雷帕黴素在製備眼內植入緩釋藥物中的應用的製作方法
2023-05-25 12:04:36 2
專利名稱：雷帕黴素在製備眼內植入緩釋藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及眼科藥物製劑，尤其是一種雷帕黴素(mycin，sirolimus，RAPA)與可自行生物降解的藥物載體共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其是可供眼內植入用的長效雷帕黴素緩釋藥物，使雷帕黴素在一些慢性與免疫相關的眼病中發揮獨特的治療作用。
背景技術：
角膜移植是角膜病盲人復明的唯一手段，術後的免疫排斥反應則是造成手術失效的最主要原因，而角膜新生血管化是最主要的高危因素。目前，糖皮質激素是臨床應用的防治角膜移植等術後組織排斥的主要手段，但長期應用糖皮質激素不僅會導致多種併發症，如高血壓、糖尿病、全身免疫力下降等，眾多的有高危因素角膜移植患者在常規應用糖皮質激素後，仍發生術後免疫排斥反應。環孢素A雖然是目前臨床常用的免疫抑制劑，但不能抑制角膜新生血管生成，對高危角膜移植術後抗免疫排斥效果不理想。因此防治角膜移植術後免疫排斥反應的研究已成為目前全球眼科界和製藥界的研究熱點。
有一種雷帕黴素的化合物，其常溫下呈白色結晶或晶狀粉末，分子式C51H79NO13，不溶於水，可溶於甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、乙酯及氯仿。雷帕黴素是第三代免疫抑制劑，對骨髓無毒性，但本藥口服吸收不完全，生物利用度差，食物可影響其吸收。服藥後1.5～2小時達到血藥峰濃度，一般有效濃度為5～20ng/ml，半衰期(t1/2)為62小時。雷帕黴素化學結構式和另一種大環內酯類抗生素FK506很相似，但二者的免疫抑制作用機制卻絕然不同。FK506的免疫抑制作用在細胞周期上表現為抑制T淋巴細胞由G0到G1期的增殖的功能，因此對於已經開始增殖的淋巴細胞無抑制作用。雷帕黴素卻可以抑制T淋巴細胞由G1到S期的增殖，對未開始增殖和已經開始增殖的淋巴細胞均具有明顯的抑制作用。因此雷帕黴素的免疫抑制作用比環孢素強50倍，比FK506強30倍。雷帕黴素強大的免疫抑制作用在其他大器官移植的作用已經得到了實驗和臨床的證實，但是這麼好的藥物在眼科為什麼沒有得到更廣泛的應用呢？分析原因主要有以下幾個方面(1)雷帕黴素目前只有全身用製劑(注射液和口服液)，無眼科專用製劑。由於血眼屏障的存在，全身用藥體內的生物利用度差，眼內的藥物濃度極低，不利於眼科疾病的治療。雷帕黴素口服生物利用度僅有15％，藥物吸收入血後95％的藥物分布於紅細胞內，血漿中的含量僅佔3％，游離狀態的藥物極少。由此眼部得到的藥物量極少。再者雷帕黴素口服後吸收受體內酸鹼度影響，而且不同的食物可影響雷帕黴素藥物的吸收。(2)雷帕黴素屬於脂溶性藥物，只能溶解在油性溶劑中，如蓖麻油、豆油等，而且溶解度有限，容易產生沉澱。雷帕黴素溶液在室溫下不穩定難以開發成理想跟用製劑，因此製成的滴眼液很難達到很高的藥物濃度。(3)雷帕黴素分子量大，很難通過角膜屏障。我們實驗用的混懸液是將雷帕黴素溶解在注射用豆油中，製成1％雷帕黴素滴眼液，該混懸液滴眼後，眼內的該藥物濃度幾乎為「零」，此外滴眼液受淚液衝刷稀釋影響，容易波動。(4)雷帕黴素的治療窗口窄，目前的給藥方式很難在眼內達到治療眼科疾病所需要的治療窗口的藥物濃度。所有這些原因都使得雷帕黴素目前的給藥方式在眼內的藥物濃度很低，實驗證明免疫抑制劑在眼內的藥物濃度很低時，不能起到治療眼科與免疫有關的疾病。要想使雷帕黴素在眼科得到很好的應用，就要改變雷帕黴素的製劑形式和在眼科的給藥方式。
隨著現代製藥技術的發展，緩釋技術得到了越來廣泛的應用，緩釋技術是將藥物與控釋載體結合，使藥物以受控的形式恆速(零級或接近零級速度)從載體中緩慢釋放出來。藥物控釋系統可使藥物濃度長期保持在較為穩定的治療水平，減少了藥物的用量、用藥次數和毒副作用。現在已經知道有一種含有環孢素A的植入眼內的控釋藥膜，其中控釋藥膜採用的是非降解性藥物載體材料乙烯-醋酸乙烯酯與聚乙烯醇製成的。這種控釋藥膜可以植入眼內，在眼內達到較高穩定的藥物濃度。因此將雷帕黴素開發成可供眼內植入的新型藥物控釋裝置對雷帕黴素發揮最大的藥理作用，減少其副作用有著重要的意義。
據眼科醫學常識，眼內植入藥物製劑要求其具有不受淚液衝洗、稀釋影響，用藥量極少，能長時期在眼內緩慢釋放藥物的特點；特別是對由於存在血眼屏障而使局部和全身用藥後，藥物難以達到的眼球等部位仍能達到很高的用藥效果。因此，長期來眼內植入藥物製劑一直受到全世界眼科醫學界的矚目。然而由於藥物載體的問題一直沒有得到較好地解決，迄今為止，尚未出現一種具有長期穩定釋藥功能的眼內植入緩釋劑。藥物載體起著對藥物的保護和控制釋放速度，從而達到可在眼內長期釋放效果的作用。藥物載體必須對藥物具有一定的通透性，並與藥物不發生相互作用。此外，由於眼內藥物製劑是長期在眼內進行藥物釋放，因此，其必須具有與眼組織有很好的生物相容性，不對眼組織尤為角膜內皮細胞、視網膜等眼的重要組織產生炎症、刺激、致敏等作用。有一種生物惰性材料，其作為藥物載體時，雖然可以維持藥物的長期緩釋效果，且不會對機體產生致炎、刺激和致敏等生物相容性的問題，但是由於隨著時日的增加，藥劑中含藥量的不斷減少，藥物釋放速度及釋藥劑是也會不斷下降，因此藥物的釋放劑量隨時間在不斷減少，無法保證恆定的藥物劑量。由於這些材料的生物惰性，在體內還不會發生變化，因此在藥物釋放完後，還必須再從體內取出，以免作為異物留在體內會產生不良的影響。還有一種採用膠原、或脂質體為載體的環孢素釋放系統，它們的持續釋藥時間都較短，並且還存在載體對視力有一定的影響(如膠原體)，或載體價格非常昂貴(如脂質體)，以及載體會受淚液影響而使藥物喪失，從而進一步縮短藥效的缺點。現有技術的眼內釋藥體系的療效，仍是不能令人滿意的。
發明內容
本發明的目的是要克服雷帕黴素溶液在室溫下不穩定難以開發成理想眼用製劑的技術難題，克服雷帕黴素全身用藥療效差，治療窗口窄，毒副作用大。鑑於目前的眼用製劑手段不能把雷帕黴素製成理想的眼用製劑的實際問題，首次利用藥物緩釋技術將雷帕黴素與可自行生物降解的藥物共同作為製備供眼內植入長期釋藥的雷帕黴素緩釋系統，以避免目前的眼內植入釋藥製劑不能穿透眼屏障，達到有效眼內藥物濃度的難題。
本發明的任務是由以下技術方案實現的，研製的是一種雷帕黴素與可自行生物降解的藥物載體共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用。
所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於防治療角膜移植後的排斥反應和角膜新生血管增殖的藥物。
所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療慢性葡萄膜炎和眼內新生血管性疾病的藥物。
所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療春季卡他性結膜炎的藥物。
所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療stevene-Johnson綜合症病的藥物。
所述的雷帕黴素與可自行生物降解的藥物載體，二者的重量比為1∶0.25～4。
所述的可自行生物降解的藥物載體，其或為合成生物降解高分子材料，或天然生物降解高分子材料，或合成生物降解高分子材料和天然生物降解高分子材料的混合物；該載體的分子量範圍為1～15萬。
所述的藥物載體，其形態或為膜狀，或為片狀，或為粒狀，或為塊狀，或為條狀，或為棒狀；該載體或為無紡織物，或為海綿體物。
所述的海綿體物，其網狀結構孔的孔徑為20～400000納米，其密度為0.2～2g/mm3。
上述的藥物載體孔結構的大小和密度由控制溶液揮發速度的方法實現。即先通過控制溶劑與聚合物的混合比例，之後由控制溶液揮發速度，如冷凍抽乾，使溶劑揮發留下空間，就可得到不同孔徑的聚合物。或控制致孔劑量的方法，或通過控制織物密度的方法，進行控制載體孔結構的大小。
本發明的優點在於本發明的雷帕黴素釋放系統在藥物釋放完可保持一定的強度、和形狀，而在體內的生理條件下可以自然降解、從而被吸收並通過代謝排出體外，既不會成為異物對機體產生刺激，也不會使機體產生異物反應，因此不需要行二次手術將其取出。由於本發明的雷帕黴素釋放系統所採用的可自行生物降解的藥物載體是屬於疏水性載體，其植入眼內以後，水或溶媒不能進入內部(網狀結構內)，因此被網狀結構載體包埋的雷帕黴素藥物只能慢慢隨其載體的降解而釋放。在該載體緩慢降解的過程中，緩釋系統的網狀結構載體外周圍的雷帕黴素藥物才能隨其載體的降解而緩慢持續釋放，而網狀結構中心內部的雷帕黴素藥物卻不能釋放，形成該載體網狀結構內部的雷帕黴素藥物由外向內逐漸釋放，從而達到緩釋的目的。因此，本發明的雷帕黴素釋放系統是長效的釋放系統，雷帕黴素的釋藥周期為二周到半年；具有用藥量極少，不受淚液衝冼、稀釋的影響，能長時間在眼內緩慢釋放藥物特點。該藥物釋放系統與人體溫一樣的玻璃化溫度，有這種特性的藥物植入眼後，對眼組織沒有損傷，組織相容性好。對於如眼球等藥物難以達到的部位，可達到要求的藥物濃度和很好的用藥效果。經免疫生物學研究證實本發明的雷帕黴素釋放系統在細胞周期上表現為抑制T淋巴細胞由G1至S期的增殖，對於已經開始增殖的淋巴細胞仍然有抑制作用，所以其免疫抑制作用強於現有技術的其它眼內釋藥體系，此外雷帕黴素還可以抑制新生血管的生成，這是目前常用的免疫抑制劑所不具備的。本發明的雷帕黴素釋放系統還可以通過降低血管內皮細胞生長因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)從而抑制腫瘤新生血管增殖的作用，這對於防治高危角膜移植術後免疫排斥反應和治療眼科新生血管性疾病都有著重要的意義。經動物試驗和臨床應用實驗證明本發明的雷帕黴素釋放系統可用於眼科病的預防和治療角膜移植後的排斥反應，同時也可用於治療慢性葡萄膜炎、眼部新生血管性疾病、stevene-Johnson症候群、頑固的春季卡他性結膜炎等眼科自身免疫疾病。
具體實施例方式
，本發明的實施例不局限本發明的保護範圍。
實施例1取乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA，分子量6～11萬)5份，用三氯甲烷20份溶解後加入雷帕黴素粉末20份，攪拌均勻後注入聚四氟乙烯模具，待三氯甲烷揮發、並且完全乾燥後，將此含有雷帕黴素的乳酸/乙醇酸共聚物的藥膜從聚四氟乙烯模具上取下，在室溫真空下進一步脫溶劑72小時，得厚度為1.0～1.5毫米、具有納米級孔結構的片狀的、含有雷帕黴素的乳酸/乙醇酸共聚物的藥膜，再用孔徑為1.0～1.5毫米的衝模衝成厚為1.0～1.5毫米、直徑為1.0～1.5毫米的雷帕黴素製劑。將此雷帕黴素製劑用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌、再放置1周後植入兔眼前房。
術後的裂隙燈顯微鏡下觀察前房房閃、細胞，植入藥物的大小、形態及與周圍虹膜、房角和晶體的變化。在植入術後1，3，6個月處死動物取出眼球行組織病理學檢查。裂隙燈顯微鏡和組織病理學檢查結果表明前房無炎症反應；角膜、晶狀體透明度和虹膜正常；眼壓也正常，手術前後無變化。此外，從局部組織病理學檢查結果所表明的雷帕黴素釋放系統所在部位的虹膜、睫狀體及角膜肉皮細胞無明顯炎性細胞浸潤、無組織變性及壞死表現，以及雷帕黴素釋放系統所在部位的房角與正常房角結構無明顯區別，證明雷帕黴素釋放系統的眼內生物相容性良好。
此外，在植入雷帕黴素釋放系統的12周內，房水中長期維持一定的雷帕黴素濃度不低於5ng/ml，一般維持在6～15ng/ml之間，可有效防止角膜移植排斥反應。同時在血液中檢測不到雷帕黴素的存在，說明此釋放系統可避免雷帕黴素對腎臟的毒性損害等併發症。此雷帕黴素釋放製劑在植入的12～36周後完全消失，可以不用再取出。
實施例2取聚DL-乳酸(PDLLA，分子量1～8萬)3份、二氧六環10份和雷帕黴素藥物10份，溶解並且混合均勻後注入聚四氟乙烯模具，放入凍幹機，在凍結狀態和真空下脫溶劑72小時，得厚度為1.0～1.5毫米、孔徑約為50微米的片狀藥膜，再用孔徑為1.0～1.5毫米的衝模衝成厚為1.5～2.0毫米、直徑為1.5～2.0毫米的雷帕黴素製劑。將此雷帕黴素製劑用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌、再放置1周後同實施1方法植入兔眼的前房。
術後裂隙燈顯微鏡觀察和局部組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，植入後的14周內雷帕黴素可在房水維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，12～18周後雷帕黴素製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例3按實施例1的方法與步驟，但採用按中國發明專利ZL 99105984.0方法製備的(乙醇酸/乳酸/己內酯三元共聚物(PGLC，分子量6～12萬)10份、二氯甲烷10份和雷帕黴素藥物10份製得呈納米孔結構的塊狀物，該塊狀物的密度為0.3～0.8g/mm3，再用孔徑為1.0毫米的衝模衝成直徑為1.0毫米的藥棒。將此藥棒切割成要求厚薄的片狀製劑後再進一步在室溫真空烘箱內保持48小時以完全除盡溶劑，而後進行24小時環氧乙烷燻蒸滅菌。放置1周後再與實施例1同樣方法植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，沒有任何炎症反應，植入後的2～20周內雷帕黴素可在房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，15～20周後雷帕黴素及藥物載體製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例4、按實施例1的方法與步驟，但採用按中國發明專利ZL 99105984.0方法製備的(乙醇酸/乳酸/己內酯三元共聚物(PGLC，分子量6～12萬)5份、二氯甲烷20份和雷帕黴素藥物20份製得呈納米孔結構的塊狀物，該塊狀物的密度為0.2～1.8g/mm3，再用孔徑為1.0毫米的衝模衝成直徑為1.0毫米的藥棒。將此藥棒切割成要求厚薄的片狀製劑後再進一步在室溫真空烘箱內保持48小時以完全除盡溶劑，而後進行24小時環氧乙烷燻蒸滅菌。放置1周後再與實施例1同樣方法植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，沒有任何炎症反應，植入後的2～30周內雷帕黴素可在房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，20～30周後雷帕黴素及藥物載體製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例5、與實施例2相同方法與步驟，但採用按發明專利ZL 92113100.3方法製備的聚己內酯/聚醚嵌段共聚物(PCE，分子量4～8萬)0.5份，孔結構大小為10微米的雷帕黴素製劑2份，在用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌、再放置1周後植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部組織病理學檢查結果雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，植入後的一年內雷帕黴素可以房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，一年後雷帕黴素製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例6、與實施例2相同方法與步驟，但採用按中國發明專利申請號98102212X方法製備的聚己內酯/聚乳酸三元共聚物(PCEI，分子量5～9萬)0.8份，得到孔結構大小為10微米、密度為1.2～2.0g/mm3的雷帕黴素製劑2份，在用環氧乙烷蒸24小時滅菌消毒、再放置1周後植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，植入後的30周內雷帕黴素可在房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，40周雷帕黴素製劑完消失，可以不用再取出。
實施例7、與實施例2相同方法步驟，但採用95％(重量)聚L乳酸(PLLA，分子量6萬)0.5份與5％(重量)甲殼質0.5份，製成混合物作為載體，得到孔結構大小為10微米、密度為1.5～2.0g/mm3的雷帕黴素製劑1份，再用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌，再放置1周後植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部的組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，植入後的50周內雷帕黴素可在房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，一年後雷帕黴素製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例8、同實施例7的方法與步驟，但採用95％(重量)的聚DL-乳酸(PDLLA，分子量6萬)與5％(重量)的膠原製成混合物作為載體，得到孔結構大小為10微米、密度為0.2～0.7g/mm3的雷帕黴素製劑，再用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌消毒，再放置1周後植入兔眼的前房。
術後的裂隙燈顯微鏡觀察和局部的組織病理學檢查結果表明雷帕黴素釋放系統有良好的眼內生物相容性，植入後的20周內雷帕黴素可以房水中維持一定濃度，而在血液中檢測不到有雷帕黴素存在，20周後雷帕黴素製劑完全消失，可以不用再取出。
實施例9、同實施例3的方法與步驟，將雷帕黴素藥片裁成厚為2毫米、寬為5毫米、長為30毫米、密度為0.2～0.6g/mm3的雷帕黴素製劑。將此雷帕黴素製劑用環氧乙烷燻蒸24小時滅菌、再放置1周後植入保兔的前房內。
術後的肉眼觀察和局部組織病理學檢查結果表明無炎症反應、水腫、新生血管、萎縮或壞死的現象，且血壓正常，手術前後無變化。證明雷帕黴素釋放系統的體內生物相容性良好。血液檢測結果表明，在血液中無雷帕黴素存在，可此可以避免雷帕黴素對腎臟的毒性損害及引起高血壓等併發症。此雷帕黴素釋放製劑在植入的10周後完全消失，可以不用再取出。
實施例10、角膜縫線法製作紐西蘭大白兔高危角膜移植動物模型進行角膜移植，術後裂隙燈顯微鏡觀察製片存活情況，原位雜交法對角膜植片組織的細胞因子進行檢測，高效液相色譜分析法對放水中雷帕黴素藥物濃度進行檢測。高危角膜移植紐西蘭大白兔10隻，術中前房內植入按實施例3製備的含0.5mg雷帕黴素緩釋棒1粒，術後3個月未發生免疫排斥反應。角膜移植片保持透明，角膜皮晶狀體無炎症反應。植片中IL-2R、MCP-1、TNF-α和VEGF不表達。觀察期內，雷帕黴素房水濃度維持在7～20ng/ml。
實施例10對照例1高危角膜移植紐西蘭大白兔10隻，術後採用1％雷帕黴素滴眼液滴眼，每日4次。全部大鼠術後5周左右發生排斥反應。植片中IL-2R、MCP-1、TNF-α和VEGF少量表達。觀察期內，房水中檢測不到雷帕黴素藥物濃度。
實施例10對照例2高危角膜移植紐西蘭大白兔10隻，術後不採取任何治療措施，結果全部兔術後2周左右發生排斥反應。植片中IL-2R、MCP-1、TNF-α和VEGF大量表達。觀察期內，房水中檢測不到雷帕黴素藥物濃度。
實施例11、紐西蘭大白兔30隻，應用10mg分枝結核桿菌H37Ra(MTb H37Ra)抗原行足底皮下注射免疫致敏，術後1周玻璃體腔內注入25μg MTb H37Ra抗原，完成初次免疫；為模擬復發性葡萄膜炎，眼內初次免疫兩周後加強免疫。分別在初次免疫和加強免疫後不同時間點對各組前房閃輝、房水細胞、前玻璃體細胞和玻璃體混濁度以及前房滲出進行分級，觀察至加強免疫後10周；應用視網膜電圖檢查評價視網膜功能；組織病理學檢查炎症對組織的破壞程度及有無肝腎損傷。應用免疫螢光偏振法檢測玻璃體腔液藥物濃度。
實驗分組 隨機分為四組A組10隻兔，術後一周玻璃體腔內植入按實施例3製成的雷帕黴素緩釋片2mg，B組10隻兔，不作任何治療；C組10隻兔，玻璃體腔內植入空白載體2mg；D組10隻兔，口服雷帕黴素1mg/kg/d。
實驗結果裂隙燈顯微鏡檢查顯示B、C、D組炎症分級高於A組，差異有顯著性意義(P＜0.05)；ERG檢查顯示B、C、D三組b波波幅明顯降低，與A組比較差異有顯著性意義(P＜0.05)；組織病理學檢查顯示A組較其他三組炎症反應輕，且藥物無肝腎毒性。對玻璃體腔液的檢測顯示A組術後3個月內均有雷帕黴素藥物釋放，藥物濃度可以維持在5～15ng/ml之間。
實施例12、縫線法誘導紐西蘭大白兔角膜新生血管化，術中縫線對應的結膜下植入片狀雷帕黴素1mg，術後觀察30天，結果僅有少量的新生血管張入角膜，角膜新生血管化面積明顯低於空白對照組(未經任何治療的組)。免疫組化法檢查可見角膜基質中少量的VEGF(血管內皮細胞生長因子)。
實施例12對照例1縫線法誘導紐西蘭大白兔角膜新生血管化，術中縫線對應的結膜下植入片狀空白藥物載體PGLC 1mg，結果僅有大量的新生血管張入角膜，角膜新生血管化面積與空白對照組(未經任何治療的組)無明顯的區別。免疫組化法檢查可見角膜基質中大量的VEGF(血管內皮細胞生長因子)。
實施例12對照例2縫線法誘導紐西蘭大白兔角膜新生血管化，不採用任何治療，結果僅有大量的新生血管張入角膜。免疫組化法檢查可見角膜基質中大量的VEGF(血管內皮細胞生長因子)。
實施例13、春季卡他性結膜炎和Steven-Johnson綜合症是與免疫有關的疾病，目前的研究表明，這兩種疾病都是過敏原引起機體的淋巴細胞增殖，引起的I型超敏反應。因此體外培養人淋巴細胞，採用藥物幹涉的方法對體外淋巴細胞的增殖進行研究，對這兩種疾病的治療有著重要的意義。
體外培養人淋巴細胞，在培養液中加入按實施例3製成的雷帕黴素緩釋系統1mg，觀察雷帕黴素對體外培養淋巴細胞增殖的影響和雷帕黴素體外釋放的穩定性。結果顯示雷帕黴素緩釋系統可以在體外持續釋放，濃度維持在3-20ng/ml，可以很好的抑制體外培養的淋巴細胞的增殖。
實施例13對照例1體外培養人淋巴細胞，在培養液中加入釋藥載體(不含雷帕黴素)1mg，結果顯示釋藥載體不能抑制體外培養的淋巴細胞的增殖。
本領域的普通技術人員都會理解，在本發明的保護範圍內，對於上述實施例進行修改，添加和替換都是可能的，其都沒有超出本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物載體共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於防治療角膜移植後的排斥反應和角膜新生血管增殖的藥物。
3.根據權利要求1所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療慢性葡萄膜炎和眼內新生血管性疾病的藥物。
4.根據權利要求1所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療白塞氏病的藥物。
5.根據權利要求1所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療春季卡他性結膜炎的藥物。
6.根據權利要求1所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的眼內植入緩釋藥物，其是用於治療stevene-Johnson綜合症病的藥物。
7.根據權利要求1-6的任一項所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物載體，二者的重量比為1∶0.25-4。
8.根據權利要求7所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的可自行生物降解的藥物載體，其或為合成生物降解高分子材料，或天然生物降解高分子材料，或合成生物降解高分子材料和天然生物降解高分子材料的混合物；該載體的分子量範圍為2-9萬。
9.根據權利要求7所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的藥物載體，其形態或為膜狀，或為片狀，或為粒狀，或為塊狀，或為條狀，或為棒狀；該載體或為無紡織物，或為海綿體物。
10.根據權利要求9所述雷帕黴素(RAPA)與可自行生物降解的藥物共同在製備眼內植入緩釋藥物中的應用，其特徵在於所述的海綿體物，其網狀結構孔的孔徑為20-400000納米，其密度為0.2～2g/mm3。
全文摘要
本發明是雷帕黴素(rapamycin，RAPA)與可自行生物降解的藥物共同作為在製備眼內植入緩釋藥物中的應用。該藥物在藥物釋放完可保持一定的強度、和形狀，而在體內的生理條件下可以自然降解、從而被吸收並通過代謝排出體外，既不會成為異物對機體產生刺激，也不會使機體產生異物反應，因此不需要行二次手術將其取出。該眼內植入緩釋藥物的釋藥周期為二周到半年，具有用藥量極少，不受淚液衝冼、稀釋的影響，能長時間在眼內緩慢釋放藥物特點；可用於眼科病的預防和治療角膜移植後的排斥反應，同時也可用於治療慢性葡萄膜炎、眼部新生血管增殖性疾病、stevene－Johnson症候群、頑固的春季卡他性結膜炎等眼科自身免疫疾病。
文檔編號A61P27/02GK1634046SQ20041008625
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月29日 優先權日2004年10月29日
發明者史偉雲, 謝立信, 王身國, 高華, 張華 申請人:山東省眼科研究所