多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途的製作方法

2023-05-14 05:25:41 1

專利名稱：：多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥生物
技術領域：
，涉及一種已上市藥物的新的藥物作用，即該己上市藥物可作為認知功能障礙的有效藥物，具體是一種多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途。
背景技術：
：(1)認知功能和認知障礙認知功能是指人類在覺醒狀態下各種有意識的複雜高級中樞活動，包括從簡單的對自己和環境的確定、感知、理解、到記憶、計算、判斷和執行命令，完成複雜任務等。認知功能障礙則是指認知功能受到不同程度的損害，重者如各種類型痴呆，輕者如輕度認知功能障礙。由於後者具有早期幹預價值，已成為近年來國際國內研究的熱點。(2)認知障礙的神經生物學機制在所有的神經遞質中，乙醯膽鹼和認知功能的關係最為密切。乙醯膽鹼由乙醯輔酶A和膽鹼在膽鹼乙醯轉移酶的作用下生成。神經細胞合成並釋放的乙醯膽鹼通過M-受體(M-AchR，毒蕈鹼受體)和N-受體(N-AchR，菸鹼受體)發揮調節作用，M-AchR是G-蛋白耦聯受體，N-AchR是配體門控離子通道受體。腦內的膽鹼能神經元被分為兩類，即局部環路神經元和投射神經元，自Meynert基底核發出的膽鹼能纖維投射至皮層的額葉、頂葉、顳葉和視皮層，此通路與學習記憶功能密切相關。阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)患者在早期便有Meynert基底區膽鹼能神經元減少，導致皮層膽鹼乙醯轉移酶活性和乙醯膽鹼含量顯著降低，是AD患者記憶障礙的重要機制之一；精神分裂症者認知障礙的程度與皮層膽鹼乙醯轉移酶活性呈負相關；給AD和精神分裂症患者使用膽鹼酯酶抑制劑或M受體激動劑可改善其記憶缺損。因此提高乙醯膽鹼在腦內的含量就成為目前認知功能障礙領域治療的熱點(3)認知功能障礙的藥物治療現狀由於認知功能障礙與乙醯膽鹼能神經元變性、乙醯膽鹼水平降低有密切關係，因此目前對認知功能障礙的治療主要圍繞補充和提高中樞神經系統乙醯膽鹼的含量，主要要三種途徑1.膽鹼能受體激動劑如選擇性作用於M1受體的新藥ENS163、LY246078、DUP996,目前尚處於臨床試用階段；2.乙醯膽鹼前體藥物曾嘗試用卵磷脂和膽鹼等Ach前提藥物替代治療，增加Ach的合成和釋放，但未能提高中樞Ach能作用；3.乙醯膽鹼酯酶抑制劑目前廣泛應用於臨床改善智能的的多種藥物，均為膽鹼酯酶抑制劑，通過抑制Ach的降解並提高活性發揮作用。包括(1)毒扁豆鹼是最早使用的非選擇性可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，但不良反應較多，未獲FDA批准，目前臨床已淘汰；(2)他可林是FDA批准的第一個非選擇性可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，認知功能和生活能力改善較明顯，但副作用大，表現為無症狀性血清轉氨酶增高和膽鹼能症狀，目前臨床已很少應用；(3)多奈哌齊是FDA批准的第二個非選擇性可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，它可有效選擇性抑制中樞神經系統中Ach的降解，增加神經細胞突觸間隙Ach的濃度，提高記憶腦區的神經傳導功能。外周抗膽鹼酯酶作用弱，較長血漿半衰期，每R—次，耐受性及依從性好。目前廣泛用於臨床治療。除上述藥物外，目前臨床常用於治療認知功能障礙的藥物還包括抗氧化劑、銀杏葉提取物、中藥複方製劑等，目前為止，這些藥物均缺乏可靠的治療依據和臨床效果。山於人類生存環境等諸多因素，人群中尤其是老年人中存在認知功能障礙的疾病的比例逐年增多，老年痴呆症就是其中的一種。人的認知功能障礙嚴重影響人們生活質量，給社會和家庭帶來負擔和困難。關於認知功能障礙的藥物長期以來沒有很有效的藥物，本發明對於認知功能障礙的藥物研究對於人類的精神和身心健康具有積極的意義。本發明的研究是在醫藥生物
技術領域：
進行更加深入理論研究的基礎上，進一步從理論結合實際的針對性的探討，旨在提供一種用已有藥物治療認知功能障礙的且益於人類的精神健康的藥物新用途。經本發明項目組在網際網路搜索和對國內外專利文獻和公開發表的期刊論文檢索，尚未見到採用多烯磷脂醯膽鹼用於認知功能障礙的治療藥物報導，也未發現與本發明相關的同樣報導或文獻。
發明內容本發明的目的是關於常用保肝藥物-多烯磷脂醯膽鹼，提供一種新的藥物用途，即多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物新用途，或者說提供了多烯磷脂醯膽鹼一種新的治療適應症。下面對本發明進行說明多烯磷脂醯膽鹼是一種臨床上常用的保肝用藥，價格適中，毒副作用小，本發明將這種上市成藥用於治療認知功能障礙，臨床實驗觀察多烯磷脂醯膽鹼對輕度認知功能障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的認知功能的影響，繼而應用大鼠心理應激後認知障礙模型檢驗多烯磷脂醯膽鹼對大鼠記憶功能的影響。無論從臨床應用還是動物實驗均證明多烯磷脂醯膽鹼對於治療認知功能障礙有良好的效果。本發明使用多烯磷脂醯膽鹼具有改善認知功能障礙的作用。本發明的應用證明多烯磷脂醯膽鹼對於圍繞補充和提高中樞神經系統乙醯膽鹼的含量，針對四個靶點l.膽鹼:補充合成原料；2.DHA:營養修復神經細胞和突觸小泡；3.AA:抗血小板聚集降低血液粘稠度。經本發明關於多烯磷脂醯膽鹼對於治療認知功能障礙的機理研究多烯磷脂醯膽鹼治療認知障礙的機制多烯磷脂醯膽鹼(PolyenePhosphatidylcholine)是卵磷脂的甘油三酯骨架上不飽和脂肪酸健含有花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂醯膽鹼。多烯磷脂醯膽鹼與普通卵磷脂相比，其突出特點(l)磷脂醯膽鹼含量高，(2)含有花生四烯酸(AA)和(3)二十二碳六烯酸(DHA)。故在生理活性功能及其開發應用也有所不同。因此，多烯磷脂醯膽鹼除具有卵脂一般生理活性外，特別在脂質代謝方面具有重要生理活性作用。而且，近年正在研究將其作為膽鹼和花生四烯酸及DHA等多不飽和酸供應源。DHA具有提高學習記憶、健腦，降低血中脂質和血壓，及膽固醇、抑制動脈硬化和血栓發生、抗脂肪肝、強化神經傳遞系統活性、抗腫瘤等功能。除此之外，由於多烯磷脂醯膽鹼引入了更具脂溶性的"多烯"基團，從而更加有利於透過血腦屏障，可以完整的被神經元所攝取。而神經元分解多烯磷脂醯膽鹼的產物膽鹼可以進一步在神經元內合成乙醯膽鹼，從而彌補突觸間隙耗竭掉的膽鹼。因此我們可以發現，多烯磷脂醯膽鹼在代謝過程中可以生成膽鹼(可補充乙醯膽鹼合成原料)，DHA(營養修復神經細胞和突觸小泡)以及花生四烯酸(抗血小板聚集降粘)。因此，本發明得出多烯磷脂醯膽鹼可以治療認知功能障礙。應用這種藥物，可以補充和提高中樞神經系統乙醯膽鹼的含量，主要改善體現在服用多烯磷脂醯膽鹼患者的隨SE(即刻記憶、注意力和計算力、短時記憶及總分)評分均較入組前明顯改善；在應激後認知障礙大鼠模型中，多烯磷脂醯膽鹼組在應激後1，3，7，14天工作記憶錯誤次數較對照組明顯下降，在應激後7和14天參考記憶錯誤次數較對照組明顯下降。本發明提供了上市藥多烯磷脂醯膽鹼的一種新的藥物用途，即可用於治療認知功能障礙的藥物作用，並從機理上進行了分析和說明。多烯磷脂醯膽鹼作為治療認知功能障礙的藥物作用使用方便、價格適中，更重要的是在認知功能障礙治療藥物中提供了一種有效、毒副作用極少、安全可靠的用藥。它可作為新一代認知功能障礙的一線用藥。解決了認知功能障礙治療藥物存在的問題。對於保障和促進人類的健康有積極的作用。圖1是多烯磷脂醯膽鹼的分子結構模擬圖。具體實施方式-下面結合附圖對本發明進行詳細說明實施例1:(l)多烯磷脂醯膽鹼改善認知功能障礙的臨床觀察本發明課題組幾年來致力於輕度認知功能障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)以及痴呆診治的基礎及臨床研究。在對MCI的早期幹預研究中經實驗觀察以及統計歸納發現目前廣泛應用於保肝治療的多烯磷脂醯膽鹼具有改善認知功能的作用。具體研究結果如下。收集第四軍醫大學西京醫院2007年3月至2008年7月門診收治的MCI患者，入組幹預前研究對象的認知功能評定24分《簡易智力狀態量表(MMSE)《26分，成人韋氏記憶測驗記憶商(MQ)為55-79分，入組對象大多具有高血脂、高血壓、動脈硬化等腦血管疾病危險因素，長期服用他汀類、降壓藥物等。為預防潛在的肝功能異常等不良反應，部分患者入組後開始服用多烯磷脂醯膽鹼(456mg，口服，每閂3次)。治療16周後分析發現服用多烯磷脂醯膽鹼患者的^1SE(即刻記憶、注意力和計算力、短時記憶及總分)評分均較入組前明顯改善(見表l)。表1多烯磷脂醯膽鹼治療前後MMSE各亞項比較多烯磷脂醯膽鹼組(『13)MMSE亞項治療前治療後定向力9.78±0.549.75±0.48即刻記憶1.98±0.652.24±0.57*注總力和計算力2.32±0.732.70±0.69*短時記憶1.79±0.872.41±0.39*語言能力8.47±1.618.51±1.74總分24.34±3.8825.61±3.53*注*治療後與治疔前比較，p<0.05實施例2多烯磷脂醯膽鹼改善應激後認知障礙的動物實驗在臨床觀察的基礎上，轉入動物實驗，驗證多烯磷脂醯膽鹼是否同樣具有協同改善應激後認知障礙的作用。預實驗採用八臂放射狀迷宮訓練大鼠(連續8周)至學習記憶形成，再以CommunicationBox心理應激模型通過旁觀其它大鼠遭受電擊的過程，通過視覺、聽覺等途徑產生心理應激。大鼠進行連續14d、30min/d的心理應激，實驗開始經口灌胃分別給予生理鹽水，多烯磷脂醯膽鹼U42.5mg/kg/d)。觀察第l，3，7,14天的工作記憶錯誤及參考記憶錯誤。進入一個已吃過食物的臂為工作記憶錯誤，進入無食物臂為參考記憶錯誤。結果發現與對照組相比，多烯磷脂醯膽鹼組在應激後l，3,7，14天工作記憶錯誤次數較對照組明顯下降；與對照組比較，多烯磷脂醯膽鹼組在應激後7和14天參考記憶錯誤次數較對照組明顯下降，明顯少於多烯磷脂醯膽鹼組(見表2，3)。初歩的動物實驗進一歩說明多烯磷脂醯膽鹼具有改善應激後認知功能的作用。表2各組大鼠應激後工作記憶錯誤次數比較tableseeoriginaldocumentpage8注H^J對照組比較p〈0.05本發明目前對認知功能障礙的治療主要圍繞補充和提高中樞祌經系統乙醯膽鹼的含量，主要要三種途徑l.膽鹼能受體激動劑如選擇性作用於Ml受體的新藥ENS163、LY246078、DUP996，目前尚處於臨床試用階段；2.乙醯膽鹼前體藥物曾嘗試用卵磷脂和膽鹼等Ach前提藥物替代治療，增加Ach的合成和釋放，但未能提高中樞Ach能作用；3.乙醯膽鹼酯酶抑制劑目前廣泛應用於臨床改善智能的的多種藥物，均為膽鹼酯酶抑制劑，通過抑制Ach的降解並提高活性發揮作用。參見圖l，由於多烯磷脂醯膽鹼引入了更具脂溶性的"多烯"基團，從而更加有利於透過血腦屏障，可以完整的被神經元所攝取。而神經元分解多烯磷脂醯膽鹼的產物膽鹼可以進一步在神經元內合成乙醯膽鹼，從而彌補突觸間隙耗竭掉的神經遞質乙醯膽鹼。同時本發明的臨床實驗和動物實驗結論也均證明多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙，其參考記憶錯誤次數明顯下降。因此多烯磷脂醯膽鹼也可成為改善智能的藥物。權利要求1.多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途。2.根據權利要求1所述多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途，其特徵在於多烯磷脂醯膽鹼具有改善認知功能的作用。全文摘要本發明提供了一種多烯磷脂醯膽鹼治療認知功能障礙的藥物用途，採用臨床上常用的保肝用藥多烯磷脂醯膽鹼作為治療認知功能障礙的新藥物，經臨床應用以及動物實驗均證明多烯磷脂醯膽鹼對於改善認知功能障礙和記憶功能均有影響，治療認知功能障礙效果良好。由於多烯磷脂醯膽鹼引入了更具脂溶性的「多烯」基團，從而更加有利於透過血腦屏障，可以完整的被神經元所攝取。而神經元分解多烯磷脂醯膽鹼的產物膽鹼可以進一步在神經元內合成乙醯膽鹼，從而彌補突觸間隙耗竭掉的膽鹼。多烯磷脂醯膽鹼在代謝過程中可以生成膽鹼，DHA以及花生四烯酸。是一種價格適中，毒副作用小，安全可靠，治療認知功能障礙的用藥，也可成為改善智能的藥物。文檔編號A61K31/661GK101366720SQ20081023173公開日2009年2月18日申請日期2008年10月14日優先權日2008年10月14日發明者馮國棟,力李,鄧豔春,磊馬申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學