治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏及其製備方法
2023-05-13 10:42:01 1
專利名稱：治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療皮膚潰瘍(褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、 糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
皮膚潰瘍，包括褥瘡潰瘍、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍，是指局部皮膚或粘壞死，崩解、脫落所形成的局限性缺損。在我國，皮膚潰瘍及褥瘡疾病為常見病、多發病。皮膚潰瘍 褥瘡病因是因神經營養紊亂及血液循環障礙，局部組織持續缺血、營養不良而發生的軟組織壞死，如不及時治療，可誘發其他器官併發症。據有關文獻報導，皮膚潰瘍·褥瘡疾病在我國醫院發病率為 3% 14%，據不完全統計每年約有數萬人之多死於皮膚潰瘍·褥瘡合併症，全球皮膚潰瘍影響著全球大約1800萬人。
目前治療皮膚潰瘍 褥瘡疾病分為對因處理、局部治療、手術治療、支持治療、藥物治療方法等。對因處理如過敏性(藥疹)的要切斷過敏源；糖尿病病足，要注意血糖的控制； 物理化學的損傷，要注意遠離致病源；職業病，儘量的消除致病的條件等。局部治療潰瘍清創換藥；清除壞死組織、瘢痕、陳舊肉芽組織、異物等。局部理療氦氖雷射、超短波、紅外線等局部照射。手術治療對於潰瘍面積較大、長期換藥未愈應考慮手術治療。支持治療 包括良好的局部制動、抬高患部、良好的護理等，注意水電解質的平衡，給予高蛋白高能量和維生素的飲食，提高病人的免疫力。藥物的治療抗過敏藥物，抗寄生蟲藥物、抗生素、以及促進潰瘍癒合的藥物等。總之，以上治療方法都存在不同程度的缺陷，使臨床應用受到很大限制。為滿足廣大患者的臨床需求，本領域技術人員多年來一直在尋求研製開發安全、高效，質量可控、使用方便的治療皮膚潰瘍的外用藥物。目前在國內鹽酸溶菌酶製劑主要以口服固體製劑(口含片、腸溶片)，口含片臨床用於急慢性咽喉炎，口腔黏膜潰瘍及咳痰困難，腸溶片臨床用於慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、 口腔潰瘍、等。迄今為止，用於治療治療皮膚潰瘍(褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)的鹽酸溶菌酶無菌外用藥物尚未有上市。中國專利文件200410020816. 7公開了一種人溶菌酶在製備治療皮膚病的藥物中的新用途，涉及在製備治療由細菌、真菌、病毒、變態反應、職業性、物理性、神經功能障礙性、免疫性引起的皮膚病變、感染、潰爛疾病的藥物中的應用。中國專利文件 200410020736. 1公開了人溶菌酶在製備治療傷口感染不愈潰爛的藥物中的新用途，在燒、 燙傷和糖尿病及愛滋病導致傷口不癒合引起的感染傷口潰爛的藥物中的新用途。按照中國藥典2010版以及歐洲藥典、美國藥典用於燒傷或嚴重創傷的軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑，應是無菌製劑。製劑所用的原料藥、輔料以及生產條件不滅菌或滅菌方法不當的話，在臨床上容易產生二次染菌，造成創傷面更難癒合，治療效果很不理想或對潰瘍面產生更大的危害。此外，專用於治療皮膚潰瘍(褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)的鹽酸溶菌酶無菌外用藥物，特別是鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑尚未見報導。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種治療皮膚潰瘍(褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏及其製備方法。術語說明本發明所述的皮膚潰瘍，是指褥瘡潰瘍、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、 糖尿病性潰瘍、術後潰瘍。鹽酸溶菌酶，英文名Lysozyme hydrochloride, CAS 登錄號 9066-59-5。發明詳述一種治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏，原料質量份包括以下組分A 鹽酸溶菌酶50 80份，酶活性6200 20000單位/mg ；B 司盤50 80份、泊洛沙姆30 60份、吐溫30 50份、山梨醇20 40份、磷酸二氫鈉10 20份、羥苯乙酯1 10份；C 液體石蠟220 260份、單硬脂酸甘油酯30 50份、十六醇10 30份、十八醇10 30份、白凡士林70 100份；D 無菌水449 500份。根據本發明，優選的，一種治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏，原料質量份包括以下組分A 鹽酸溶菌酶50 60份，酶活性12000 16000單位/mg ；B 司盤-4050 60份、泊洛沙姆6830 50份、吐溫-8030 40份、山梨醇20 30份、磷酸二氫鈉10 15份、羥苯乙酯1 5份；C 液體石蠟220 240份、單硬脂酸甘油酯30 40份、十六醇10 20份、十八醇10 20份、白凡士林70 80份；D 無菌水450 470份。根據本發明以上所述的技術方案，B組各組分加無菌水溶解，作為水相；C組各組分熔融，作為油相，水相和油相分別121 125°C高溫滅菌；A組分鹽酸溶菌酶加無菌水溶解，濾膜過濾除菌；滅菌後的水相、鹽酸溶菌酶和油相進行混合、剪切、攪拌，製得無菌乳膏。根據本發明，所述鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑的製備方法，包括如下步驟(1)在十萬級潔淨區內，按配比稱取B組各組分，加適量無菌水溶解，作為水相；(2)在十萬級潔淨區內，按配比稱取C組各組分，在65 70°C水浴上熔融，作為油相；(3)在十萬級潔淨區內，按配比稱取A組分鹽酸溶菌酶，加餘量的無菌水溶解，用 0. 22 μ m濾膜過濾除菌後，將所得鹽酸溶菌酶料液輸送至百級無菌車間已滅菌的罐內，常溫備用；(4)將步驟(1)製得的水相和步驟(2)製得的油相分別在121 125°C條件下滅菌30分鐘，分別輸送至百級無菌車間已滅菌的罐內存放，在65 70°C保溫備用；(5)在百級無菌條件下，將步驟(3)製得的鹽酸溶菌酶料液與步驟(4)保溫備用的水相混合，攪拌均勻，升溫至65 70°C保溫備用，得鹽酸溶菌酶水相料液；(6)在百級無菌條件下，攪拌下將步驟(4)保溫備用的油相加入到步驟(5)的鹽酸溶菌酶水相料液中，在溫度65 70°C條件下，先1000 1750r/min低速剪切8 10分鐘，然後2500 2880r/min高速剪切4 5分鐘；停止剪切，開啟攪拌，轉速為60 90r/ min,繼續攪拌5 10分鐘，然後再在攪拌轉速為30 50r/min緩慢攪拌，開始降溫，降溫至30 35°C時停止攪拌，製得鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑產品。將上述產品進行無菌包裝，檢驗，入庫。上述步驟(6)的操作是在剪切罐中進行，剪切罐為本領域常規設備。需要說明的是，在以上製備方法中，所有用於物料輸送的管道必須預先通過滅菌處理。就製備方法而言，以上是本發明的優選方法，但不限於此。本領域的技術人員根據其熟知的知識，可以適當加以調整。以上所述鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑製備方法中未特別限定的，可參照現有技術。本發明的特點1、鹽酸溶菌酶乳膏為皮膚局部外用無菌製劑，製備工藝中最關鍵的就是滅菌技術。根據本發明製劑輔料各成分的理化性質，如果採用非熱力滅菌方法，如過濾法，因油相基質黏稠，難以過濾。經綜合考慮本製劑的特點，本發明特別採用高溫溼熱滅菌工藝對製劑輔料的水相、油相進行滅菌。2、本發明製劑產品有效成分鹽酸溶菌酶高溫條件下易發生變性，不適於採用高溫滅菌法。考慮到鹽酸溶菌酶在水中溶解性較好，根據本品生產過程中，本發明先將鹽酸溶菌酶溶解後再加入到水相中，選擇過濾法滅菌，以保證本製劑既符合國家藥典要求，又能達到滅菌的目的。本發明所述的製備方法 中鹽酸溶菌酶乳膏無菌製劑質量標準如下、但不限於此。
鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑質量標準本品含鹽酸溶菌酶不得少於標示量的90%。形狀本品為乳白色乳膏劑鑑別(1)取本品適量(相當於2mg鹽酸溶菌酶)，加水5ml使溶解，加10%氫氧化鈉溶液5滴與10%硫酸銅溶液1滴，混勻後顯紫紅色。(2)取本品適量，加醋酸_醋酸鈉緩衝液(取無水醋酸鈉6. 7g，加水約900ml，振搖使溶解，用醋酸調節PH值至5. 4，加水稀釋至1000ml，搖勻。)製成每Iml中含鹽酸溶菌酶 0. 4mg的溶液，照分光光度法《中國藥典2010年版二部附錄IV A》測定，在280nm的波長處有最大吸收，吸收度應為0. 39 0. 49。檢查溶解性取本品lg，加水20ml攪拌，應能完全溶解。PH值取本品Ig溶於20ml蒸餾水中，在測定PH值，應在3. 5 6. 5間。粘度依照《中國藥典2010年版二部附錄VI G第二法》
粒度照粒度和粒度分布測定法《中國藥典2010年版附錄IX E第一法》檢查，均不得檢出大於180um的粒子。無菌照無菌檢查法《中國藥典2010年版附錄XI H》檢查，應符合規定。其他本品應符合《中國藥典2010年版附錄I F》乳膏項下的其他要求。溶菌酶含量供試品溶液的製備稱取乳膏(5% )適量(相當於鹽酸溶菌酶25mg)，置試管中，力口入氯仿5ml，破乳完全後，用PH6. 2磷酸鹽緩衝溶液萃取，置分液漏鬥中，取上層。萃取3次， 每次20ml，再用20mlPH6. 2磷酸鹽緩衝溶液衝洗試管和分液漏鬥，合併至100毫升量瓶中， 用PH6. 2磷酸鹽緩衝溶液定刻度。精密移取2mL置50ml容量瓶中，加pH6. 2磷酸鹽緩衝液至刻度，做為供試品溶液備用。標準品溶液製備精密稱取鹽酸溶菌酶標準品25毫克，置IOOml容量瓶中，加磷酸鹽緩衝溶液溶解，定容至刻度。分別精密移取lmL、2mL溶液置50ml容量瓶中，加PH6. 2磷酸鹽緩衝溶液至刻度，做為標準溶液(1)及標準溶液(2)。樣品溶液，標準溶液(1)標準溶液⑵置冰浴中保存
底物懸浮液的製備稱取鹽酸溶酶小球菌15 20mg，加磷酸鹽緩衝液 (pH6. 2)0. 5 1ml，在研缽內研磨3分鐘，再加磷酸鹽緩衝液(pH6. 2)適量，使總體積約為 50ml，使懸浮液於25士0. 1°C時，在450nm的波長處測得的吸收度為0. 70士0. 05(臨用前配製)。測定法精密量取鹽酸溶菌酶底物試液4ml，在35°C水浴中加熱5分鐘，精密移取在水浴提前加熱3分鐘的樣品溶液 οομ 1，加入底物試液中，並在35°C水浴中加熱10分鐘後，再精密量取lmol/L的鹽酸溶液0. 5mL加入底其中，搖勻。以水做為空白，在波長640nm 處，紫外可見分光光度法測量樣品溶液的吸收值Ast。標準溶液(1)、標準溶液(2)按以上方法測定吸光度As1、As2。
Jzfzr^— ^^每g 溶菌酶的單位=(Α/ _ Α/ + !)]Ws 溶菌酶標準品稱取量Wt 樣品稱取量X規格As1 標準溶液(1)吸收度As2 標準溶液(2)吸收度本發明的治療皮膚潰瘍(褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)的外用藥物的鹽酸溶菌酶乳膏無菌製劑，採用鹽酸溶菌酶為本發明藥物的有效成分，與精選藥用輔料，通過溶解、高溫滅菌、濾膜過濾除菌、低速均質、高速均質、 攪拌、降溫、無菌灌裝等工藝製成藥劑。經過皮膚外用藥物給藥，對不同時期的皮膚潰瘍 (褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍)都顯示了它具有較好的臨床作用。更為詳細的效果實驗將在實施例中予以說明。
圖1-圖8是用實施例3的鹽酸溶菌酶無菌乳膏作為供試品做的家兔皮膚刺激試驗結果圖。圖1-8均顯示錶皮完整，無充血及炎症細胞浸潤。其中，
圖1是家兔頭/完整皮膚用藥側圖，病理編號Τ429-10-1，ΗΕ5Χ ；圖2是家兔頭/完整皮膚對照側圖，病理編號Τ429-10-2，ΗΕ5Χ ；圖3是家兔尾/完整皮膚用藥側圖，病理編號Τ430-10-1，ΗΕ5Χ ；圖4是家兔尾/完整皮膚對照側圖，病理編號Τ430-10-2，ΗΕ5Χ ；圖5是家兔左前/破損皮膚用藥側圖，病理編號Τ431-10-1，ΗΕ5Χ ；圖6是家兔左前/破損皮膚對照側圖，病理編號Τ431-10-2，ΗΕ5Χ ；圖7是家兔右前/破損皮膚用藥側圖，病理編號Τ432-10-1，ΗΕ5Χ ；圖8是家兔右前/破損皮膚對照側圖，病理編號Τ432-10-2，ΗΕ5Χ。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不限於此。
權利要求
1.一種治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏，其特徵在於，原料質量份包括以下組分A 鹽酸溶菌酶50 80份，酶活性6200 20000單位/mg ；B 司盤50 80份、泊洛沙姆30 60份、吐溫30 50份、山梨醇20 40份、磷酸二氫鈉10 20份、羥苯乙酯1 10份；C 液體石蠟220 260份、單硬脂酸甘油酯30 50份、十六醇10 30份、十八醇 10 30份、白凡士林70 100份；D 無菌水449 500份。
2.如權利要求1所述的治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏，其特徵在於，原料質量份包括以下組分A 鹽酸溶菌酶50 60份，酶活性12000 16000單位/mg ；B 司盤-4050 60份、泊洛沙姆6830 50份、吐溫-8030 40份、山梨醇20 30 份、磷酸二氫鈉10 15份、羥苯乙酯1 5份；C 液體石蠟220 240份、單硬脂酸甘油酯30 40份、十六醇10 20份、十八醇 10 20份、白凡士林70 80份；D 無菌水450 470份。
3.如權利要求1或2所述的治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏的製備方法，包括如下步驟(1)在十萬級潔淨區內，按配比稱取B組各組分，加適量無菌水溶解，作為水相；(2)在十萬級潔淨區內，按配比稱取C組各組分，在65 70°C水浴上熔融，作為油相；(3)在十萬級潔淨區內，按配比稱取A組分鹽酸溶菌酶，加餘量的無菌水溶解，用 0. 22 μ m濾膜過濾除菌後，將所得鹽酸溶菌酶料液輸送至百級無菌車間已滅菌的罐內，常溫備用；(4)將步驟(1)製得的水相和步驟(2)製得的油相分別在121 125°C條件下滅菌30 分鐘，分別輸送至百級無菌車間已滅菌的罐內存放，在65 70°C保溫備用；(5)在百級無菌條件下，將步驟(3)製得的鹽酸溶菌酶料液與步驟(4)保溫備用的水相混合，攪拌均勻，升溫至65 70°C保溫備用，得鹽酸溶菌酶水相料液；(6)在百級無菌條件下，攪拌下將步驟(4)保溫備用的油相加入到步驟(5)的鹽酸溶菌酶水相料液中，在溫度65 70°C條件下，先1000 1750r/min低速剪切8 10分鐘，然後高速2500 2880r/min剪切4 5分鐘；停止剪切，開啟攪拌，轉速為60 90r/min，繼續攪拌5 10分鐘，然後再在攪拌轉速為30 50r/min緩慢攪拌，開始降溫，降溫至30 35°C時停止攪拌，製得鹽酸溶菌酶無菌乳膏製劑產品。
全文摘要
一種治療皮膚潰瘍的鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏及其製備方法。所述的鹽酸溶菌酶無菌乳膏的原料成分為鹽酸溶菌酶、司盤、泊洛沙姆、吐溫、山梨醇、磷酸二氫鈉、羥苯乙酯、液體石蠟、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、白凡士林和無菌水。本發明還提供鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏的製備方法，通過溶解、高溫滅菌、濾膜過濾除菌、低速均質、高速均質、攪拌、降溫、無菌灌裝製得。該鹽酸溶菌酶外用無菌乳膏經皮膚外用給藥的形式，用來治療皮膚潰瘍，包括褥瘡、燙傷潰瘍、小腿部潰瘍、帶狀皰疹後潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍。
文檔編號A61K47/44GK102178939SQ20111011718
公開日2011年9月14日 申請日期2011年5月6日 優先權日2011年5月6日
發明者喬敏, 袁武傑 申請人:山東司邦得製藥有限公司