血漿淨化膜和血漿淨化系統的製作方法

2023-05-13 17:42:36

專利名稱：血漿淨化膜和血漿淨化系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用膜內側向外過濾淨化血漿的血漿淨化膜和製造該膜的方法，所述膜很少堵塞且具有高強度。本發明也涉及血漿淨化系統和使用所述血漿淨化膜治療疾病的方法。
背景技術：
中空纖維膜已經廣泛用於工業用途，例如微濾和超濾。關於膜使用的材料，已經使用了聚乙烯，纖維素乙酸酯，聚碸，聚偏二氟乙烯，聚碳酸酯，聚丙烯腈或類似物。對這些材料形成的傳統中空纖維膜進行研發的主要目標是提高過濾性能。因此，由於傳統中空纖維膜表現出低的斷裂強度和斷裂時的伸長，中空纖維膜由於快速溫度變化或轉換為逆洗時的壓力變化而斷裂。
為了解決該問題已經進行了各種嘗試。如日本專利申請特開昭59-228016公開的發明所建議的，通常可以考慮這樣一種方法，該方法通過增加制膜溶液中的聚合物濃度，使總的中空纖維膜的聚合物密度增加。該方法提高了膜的強度，但是減小了膜的孔徑，並且大幅地減小了膜的通透性能。總之，還沒有獲得強度和通透性能良好平衡的中空纖維膜。
為了提高膜的通透性能通常增加膜的孔徑。然而，孔徑的增加通常減小膜的分級(截斷)性能和強度。
如上所述，傳統技術還沒有獲得強度、通透性能和分級性能具有良好平衡的高性能中空纖維膜。例如，日本專利申請特開平04-260424提出了一種膜的製造方法，該膜具有高強度和優良的通透性能。然而，由於該方法獲得的膜具有大孔徑，因此通透性能和分級性能未被很好地平衡。
日本專利申請特開平02-102722公開了一種中空纖維微濾膜，其中該膜的孔徑從外表面向膜的內部連續減小，在膜的內部最小化，然後再次朝膜的內表面連續增加，並在內表面上開孔。然而，當從具有該結構的膜的中空部(內表面側)過濾液體或類似物時，由於發生快速堵塞而不能執行長時間穩定的過濾。
日本專利特開昭58-155865公開了一種在中空纖維膜的至少一側表面上具有緻密層和在中空纖維膜內側具有有孔層的中空纖維膜。日本專利申請特開昭58-155865公開了一種由乙烯醇聚合物製造的中空纖維膜，但是沒有公開包含疏水聚合物和親水聚合物的膜材料。如果親水聚合物包含在疏水聚合物中，疏水聚合物彼此間的分子鏈變弱，從而不能獲得高強度。而且，由於日本專利申請特開昭58-155865中公開的由乙烯醇聚合物製造的中空纖維膜具有這樣的結構，在該結構中緻密層形成於膜的外表面上，因此當從膜的中空部(內表面側)過濾液體或類似物時，由於發生堵塞而不能長時間穩定地進行過濾。
本發明的申請人已經提供了一種中空纖維膜，該膜包含疏水聚合物和親水聚合物並具有海綿結構，其中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小。然而，該膜僅僅能夠用於血液透析或超濾，其基本上不導致清蛋白從其中通過，不適合血漿淨化(日本專利申請特開平11-309355，日本專利3281364和日本專利3281363)。
如上所述，還未提供一種用於血漿淨化的中空纖維膜，該膜被良好地平衡，並且表現出所希望的強度、通透性能和分級性能，甚至從中空部(內表面側)的一側過濾液體時很少堵塞。


圖1是垂直於本發明的中空纖維膜的縱向方向的橫截面的電子顯微照片(放大率×1,500)。
圖2是本發明的膜的內表面的電子顯微照片(放大率×10,000)。
圖3是本發明的膜的外表面的電子顯微照片(放大率×10,000)。
圖4是本發明的血漿淨化系統的一個實施例的正視圖。

發明內容
本發明的目標是提供一種血漿淨化膜，該膜很少堵塞，具有高強度，並在使用膜內側向外過濾的血漿淨化中表現出優良的通透性能和分級性能。本發明的另一個目標是提供一種血漿淨化系統和使用該血漿淨化膜治療疾病的方法。
如上所述，還未提供一種血漿淨化膜，該膜很少堵塞，並且當從膜的中空部過濾液體或類似物時(下面可以稱為「膜內側向外過濾」)表現出優良的蛋白分離特性。這是因為不可能形成帶有大孔徑(在微濾膜範圍的孔徑)的孔，同時又保持膜的強度，所述大孔徑允許血漿蛋白從其中通過並進入具有梯度結構的膜的內表面，在該梯度結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小。
本發明人已經進行了廣泛的研究以實現上述目標，與此同時，1)為了防止堵塞而形成梯度結構，在該梯度結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，和2)增加膜的內表面的親水性，其被過濾的液體接觸，從而蛋白或類似物不會受到疏水性吸附。總之，本發明已經發現了所需的膜，該膜能夠通過使用特殊的製造方法而獲得。該發現導致了本發明的實現。
從下面詳細的說明書和附加的權利要求中，本發明的上述和其它目標、特徵和優點將變得明顯。
根據本發明，能夠提供了一種血漿淨化膜，該膜很少堵塞，具有高強度，並且在使用膜內側向外過濾的血漿淨化中表現出優良的通透特性和分級性能。
為了便於更好地理解本發明，在下面給出了本發明的基本特徵和優選實施例。
(1)一種中空纖維血漿淨化膜，包含疏水聚合物和親水聚合物並具有海綿結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，具有50kgf/cm2或以上的斷裂強度，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，總的蛋白透過率為50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透過率為90％或以下。
(2)根據上述(1)的中空纖維血漿淨化膜，所述膜具有圓形或橢圓形孔，所述孔在膜的外表面上具有1μm或以上的平均孔徑。
(3)根據(1)或(2)的中空纖維血漿淨化膜，其中膜的外表面的孔隙率為10％或以上。
(4)根據(1)至(3)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜的厚度對內徑的比率在0.15-0.4。
(5)根據(1)至(4)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜具有400μm或以下的外徑。
(6)根據(1)至(5)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜包含芳族聚碸和聚乙烯吡咯烷酮，並且聚乙烯吡咯烷酮在膜的內表面上的濃度為20-45wt％。
(7)根據(6)的中空纖維血漿淨化膜，其中聚乙烯吡咯烷酮具有900,000或以上的重均分子量。
(8)根據(1)至(7)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜包括水不溶性聚乙烯吡咯烷酮。
(9)根據(1)至(8)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜用於治療與年齡有關的黃斑變性患者。
(10)根據(1)至(8)之一的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜用於治療高脂血症患者。
(11)一種製造中空纖維血漿淨化膜的方法，該膜包括疏水聚合物和親水聚合物並具有海綿結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，具有50kgf/cm2或以上的斷裂強度，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，總的蛋白透過率為50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透過率為90％或以下，該方法包括以下步驟從雙環形噴嘴排出制膜溶液和內部溶液，使排出的混合物通過氣隙，在凝固浴中凝固產生的混合物；該方法進一步的特徵在於a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶劑，和親水聚合物，親水聚合物對疏水聚合物的比率為27-60wt％；b)內部溶液包含水和至少一種溶劑，並具有40-55wt％的水含量；c)噴嘴處的制膜溶液具有50℃或以上的溫度；
d)凝固浴具有90-100℃的溫度；和e)氣隙對紡速的比率為0.01-0.1m/(m/min)。
(12)根據(11)的製造中空纖維血漿淨化膜的方法，進一步包括對膜應用輻射的步驟。
(13)根據(11)或(12)的製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中疏水聚合物是聚碸聚合物。
(14)根據(11)至(13)中任一製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中疏水聚合物的溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
(15)根據(11)至(14)中任一製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中紡速為60m/min或以上。
(16)一種血漿淨化系統，其包括血漿分離器，其包括將血液分離成血細胞成分和血漿成分的分離膜；血漿成分分離器，其包括將經分離的血漿成分分離成致病物質和致病物質已除去或減少的血漿成分的分離膜；第一混合裝置，其用於混合致病物質已除去或減少的血漿成分和補給溶液；第二混合裝置，其用於進一步混合經過第一混合裝置的血漿成分和血漿分離器分離的血細胞成分；其中包括在血漿成分分離器中的分離膜是根據(1)至(10)中任一所述的膜。
(17)根據(16)的血漿淨化系統，進一步包括加熱混合血漿成分和血細胞成分的第二混合裝置上遊的血漿的裝置。
(18)根據(16)或(17)的血漿淨化系統，包括用於加熱或冷卻血漿分離器下遊和血漿成分分離器上遊的血漿的裝置。
(19)根據(16)至(18)中任一血漿淨化系統，其中包括從血漿成分分離器排出的致病物質的排出液量等於補給溶液的量。
(20)根據(16)至(19)中任一血漿淨化系統，其這樣控制，使得從血漿分離器到血漿成分分離器的血漿供給量等於返回到第二混合裝置的血漿量。
(21)根據(16)至(20)中任一血漿淨化系統，進一步包括檢測在第二混合裝置下遊和血液出口的上遊的氣泡的裝置。
(22)一種血漿淨化方法，包括使用根據(16)至(21)中任一血漿淨化系統。
(23)一種治療疾病的方法，包括使用根據(16)至(21)中任一血漿淨化系統處理活體的血液。
(24)一種治療與年齡有關的黃斑變性患者的方法，包括使用根據(16)至(21)中任一血漿淨化系統。
(25)一種治療高脂血症患者的方法，包括使用根據(16)至(21)中任一血漿淨化系統。
下面描述了本發明的中空纖維血液淨化膜(以下可以簡稱為「膜」或「中空纖維膜」)的結構。
在本發明中，血漿淨化表示分離血漿中的成分。例如，血漿淨化表示使血漿中諸如清蛋白和γ球蛋白的有用蛋白透過，並除去不必要的蛋白和脂質。然而，由於去除的目標成分，分級分離(截斷)分子量，和類似的差別取決於疾病類型，因此本發明中的血漿淨化廣泛地包括血漿中的成分分離。
本發明的中空纖維膜具有一種結構，在該結構中所述膜由從一個表面到另一表面一體化地和連續地形成，例如從膜的內表面到外表面。膜的一個表面到另一表面的膜內部具有網眼結構，網眼(孔)大小為10μm或以下，不包括孔徑超過10μm的聚合物缺損部位(大孔或空穴)。在本發明中，該結構表示海綿結構。
膜內部網眼結構的孔具有梯形結構，在該結構中孔徑在垂直於膜縱向的橫截面中從膜的外表面向內表面(或內表面區域)連續減小。特別地，假設一些圓柱形表面與在中空纖維膜的縱向方向延伸的中心軸同心，在每個圓柱形表面的孔的平均孔徑從膜的外表面向內表面(或內表面區域)連續減小。當血漿進行膜內側向外過濾時該結構對於保證快速分級性能(極佳的蛋白質分離性能)是不可缺少的。
下面參考附圖詳細描述了本發明的膜的典型實例。
圖1是垂直於中空纖維膜的縱向方向的橫截面(部分)的電子顯微照片。圖2是顯示膜的內表面狀態的電子顯微照片。圖3是顯示膜的外表面狀態的電子顯微照片。
如圖1所示，該膜具有梯形結構，在該結構中平均孔徑向膜的內表面逐漸地和連續地減小，即，具有孔徑各向異性的網眼結構。膜的內表面具有緻密結構。然而，本發明的膜不具有本領域公知的明確皮層(skin layer)。圖2顯示了緻密內表面的狀態。另一方面，在圖3所述的外表面上也觀察到了圓形或橢圓形孔。
開口於膜的內表面上的孔優選為圓形、橢圓形、網眼狀或縫隙狀。開口於膜的外表面上的孔優選為圓形或橢圓形。
開口於膜的外表面上的孔的平均孔徑為1μm或以上，優選為2μm或以上，但是在30μm以下。如果孔徑小於1μm，由於膜之間的粘結可能導致成型失敗。
為了防止膜之間的粘結，外表面的孔隙率也是重要的。可以通過圖像分析乾燥膜外表面的電子顯微照片，將圖像分析結果轉化為數字值而確定本發明中使用的孔隙率。本發明中使用的孔隙率由多孔部中孔的總面積相對於照片圖像的面積的百分比定義，並由下面的等式(1)表示。具有10像素或以下尺寸的孔作為幹擾從計算中排除。
孔隙率(％)＝(多孔部中孔的總面積/照片圖像的面積)×100(1)孔隙率顯著地影響膜的粘結。如果孔隙率小，由於相鄰膜之間接觸面積增加而發生粘結。在最壞的情況下，整個束粘結成棒狀。因此，孔隙率必須為10％或以上。然而，如果孔隙率不必要地增加，在縱向方向膜的彈性降低，即彈性強度減小，因此，由於在粘結部分的膜流動和運動，在成型期間經常發生成型失敗。因此，為了不削弱彈性強度，孔隙率優選必須為60％或以下。
可以通過使用電子顯微鏡觀察和測量開口於膜表面的孔的形狀、尺寸等。
開口於內表面或外表面的孔的平均孔徑D由下面的等式(2)表示。
D＝[{(Di2)2+......+(Dn2)2}/{Di2+Dn2}]1/2(2)在等式(2)中，D表示平均孔徑，Di表示第i個孔的測量直徑，Dn表示第n個孔的測量直徑。當孔基本為圓形時，Di或Dn的測量直徑由孔的直徑表示。當孔不是圓形時，Di或Dn的測量直徑由與孔的面積相同的圓的直徑表示。
當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，本發明的膜具有50％或以上的總蛋白的透過率，優選80％或以上。如果總的蛋白透過率小於50％，則相當多的清蛋白(Alb)和γ球蛋白(IgG)(分子量大約為160,000)損失，這些蛋白對身體是十分必要的，因此很難使用該膜治療體力減弱的病人。
當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，本發明的膜具有90％或以下的免疫球蛋白(IgM)(分子量大約為950,000)透過率。因為清蛋白和γ球蛋白是身體非常需要的蛋白，取決於疾病的類型，必須除去諸如免疫球蛋白的高分子量的蛋白或脂質。如果透過率超過90％，該膜不能有效地治療諸如高脂血症這樣的疾病。
即使發明的膜具有梯度結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，並包括具有大孔徑的孔，該大孔徑允許血漿蛋白穿過膜的內表面，該膜仍具有50kgf/cm2或以上的斷裂強度，優選60kgf/cm2或以上。如果膜的斷裂強度小於50kgf/cm2，會發生明顯的滲漏或類似情況。通過用施加給一個中空纖維膜的斷裂負荷(kgf)除以施加負荷之前膜的橫截面積(cm2)，可以確定本發明中使用的斷裂強度。
本發明的中空纖維膜包括疏水聚合物和親水聚合物。
作為疏水聚合物的實例，可以是聚碸聚合物，聚乙烯聚合物，聚丙烯聚合物，聚偏二氟乙烯聚合物等。從溼式制膜的觀點來看，聚碸聚合物和聚偏二氟乙烯聚合物是優選的。其中，由於芳族聚碸具有熱穩定性、耐酸和耐鹼性，通過向制膜溶液中添加親水聚合物和使用所產生的溶液製造膜，其能夠提高血液相容性，因此最優選使用芳族聚碸。作為芳族聚碸，尤其優選使用雙酚A聚碸。
不特別地限定疏水聚合物，只要聚合物可以在水中膨脹但不溶於水。這種聚合物的實例為包含取代基的聚合物，取代基為例如磺酸基，羧基，羰基，氨基，醯氨基，氰基，羥基，甲氧基，磷酸基，重複單位數約為1-40的聚氧乙烯基，亞氨基，二醯亞胺基，亞氨醚基，吡啶基，吡咯烷酮基，咪唑基，和季銨基，或者單獨，或者兩個或多個的組合。
為了溼式制膜，可以作為親水聚合物使用的是與溶劑可混但與疏水聚合物不可混的聚合物。當構成中空纖維膜的疏水聚合物是芳族聚碸時，聚乙烯吡咯烷酮是最優選的親水聚合物。
如上所述，本發明的膜最優選包含芳族聚碸和聚乙烯吡咯烷酮。由於本發明的血漿淨化膜用於膜內側向外過濾，血漿與之接觸的膜內表面上的聚乙烯吡咯烷酮的濃度優選為20-45wt％。血漿蛋白容易受到疏水性吸附。因此，防止膜內側向外過濾期間堵塞的重要因素是血漿與之接觸的膜內表面的親水性。在包含聚乙烯吡咯烷酮(以下可以簡稱為「PVP」)的聚碸膜中，膜內表面的PVP濃度是重要的。如果膜內表面的PVP濃度太低，膜內表面表現出疏水性，從而血漿蛋白容易被吸附到膜內表面。如果膜內表面的PVP濃度太高，溶出進入血漿中的PVP量增加，可能導致不希望的結果。因此，當進行膜內側向外過濾期間PVP濃度為20-45wt％，優選25-40wt％。
作為用於本發明的聚碸聚合物，可以是包括由下面分子式(3)或(4)表示的重複單位的聚合物。在該分子式中，Ar表示二代(對位)苯基，聚合程度和分子量未作特別限定。
-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-SO2-Ar-(3)-O-Ar-SO2-Ar- (4)由於具有越高分子量的聚乙烯吡咯烷酮在膜上施加越高的親水作用，用較少量的添加物就能獲得足夠的效果。因此，本發明使用重均分子量為900,000或以上的聚乙烯吡咯烷酮。為了對膜提供親水作用，使用重均分子量小於900,000的聚乙烯吡咯烷酮則必須允許大量聚乙烯吡咯烷酮保留在膜中。這導致從膜中溶出的物質量增加。如果為了減小從膜中溶出的物質量而減少保留在膜中且重均分子量小於900,000的聚乙烯吡咯烷酮，親水作用將變得不足。如果未使用重均分子量為900,000或以上的聚乙烯吡咯烷酮，在膜的厚部區域親水性變得不足，由此通過膜內表面的血漿蛋白附著在該厚部區域。總之，不能獲得優良的分離特性。
膜內表面的PVP濃度由X線光電子分光鏡檢查(XPS)確定。特別地，通過在雙面帶上放置樣品，用刀具沿纖維軸向切斷該樣品，展開該切斷的樣品，使得膜的內表面為上表面，並用傳統方法測量PVP濃度，從而膜的內表面完成XPS測量。特別地，這裡使用的PVP濃度是由表面氮濃度(氮原子濃度)和表面硫濃度(硫原子濃度)確定的濃度，其使用測量設備特有的相關靈敏度係數，由C1s，O1s，N1s和S2p光譜的面積強度獲得。當聚碸聚合物具有分子式(3)所示的結構時，可以使用下面的等式(5)計算PVP濃度。
PVP濃度(wt％)＝C1M1×100/(C1M1+C2M2) (5)其中，C1氮原子濃度(％)C2硫原子濃度(％)M1PVP重複單位的分子量(111)M2聚碸聚合物重複單位的分子量(442)本發明的膜包含水不溶性PVP。如果在膜中的全部PVP都是水溶性的，從膜溶出的物質量不可取地增加。如果全部PVP都是水不溶性的，由於膜的內表面(或內表面區域)在血漿過濾期間表現出極弱的膨脹特性，因此不能獲得優良的蛋白分離性能。由於本發明的膜包括適當量的水不溶性PVP，因此其表現出優良的膜性能。
下面描述了本發明的中空纖維膜的製造方法。
通過使用一種製造中空纖維膜的方法可以製造本發明的中空纖維膜，包括以下步驟從雙環形噴嘴排出制膜溶液和內部溶液，使排出的混合物通過氣隙，在凝固浴中凝固產生的混合物；該方法進一步的特徵在於a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶劑，和親水聚合物，親水聚合物對疏水聚合物的比率為27-60wt％；b)內部溶液包括水和至少一種溶劑，並具有40-55wt％的水含量；c)噴嘴處的制膜溶液具有50℃或以上的溫度；
d)凝固浴具有90-100℃的溫度；和e)氣隙對紡速的比率為0.01-0.1m/(m/min)。
通過從雙環形噴嘴排出制膜溶液和內部溶液，使排出的混合物通過氣隙，在凝固浴中凝固產生的混合物，從而製造出本發明的中空纖維膜，其中所述制膜溶液基本由疏水聚合物、疏水聚合物的溶劑和親水聚合物組成，所述內部溶液包括特定濃度的聚合物的優良溶劑的水溶液。
關於聚合物的溶劑，可以使用N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲替甲醯胺，N，N-二甲乙醯胺等。當疏水聚合物是聚碸聚合物時，N-甲基-2-吡咯烷酮(以後可以簡稱為「NMP」)是優選的。NMP是對聚碸聚合物具有最高溶解能力的溶劑。例如，在室溫下NMP的溶解能力約為另一優良溶劑N，N-二甲乙醯胺的1.5倍。在孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的梯度結構中，為了在膜的內表面上形成允許血漿蛋白通過其中的大孔徑的孔，必須增加從內部溶液中的非溶劑引起的液-液相分離開始到相分離(凝固)完成的時間(粒子成長時間)。與使用其它溶劑的情況相比，通過使用具有極高溶解能力的NMP，聚碸聚合物允許粒子成長時間增加。由於NMP是聚碸聚合物的最好溶劑，因此制膜溶液中聚碸聚合物的分子鏈良好地纏繞，從而能夠獲得高強度的膜。因此，當使用聚碸聚合物作為疏水聚合物時，使用NMP以外的溶劑幾乎無法得到本發明的膜。
制膜溶液基本由疏水聚合物、諸如聚乙烯吡咯烷酮的特定親水聚合物和諸如N-甲基-2-吡咯烷酮的特定溶劑組成。如果其它添加劑，例如水、金屬鹽等本領域公知的傳統添加劑加入到制膜溶液中，就難以獲得本發明的膜。
本發明中使用的制膜溶液中疏水聚合物濃度沒有特別地被限定，只要能夠從制膜溶液中製造出膜並且製造的膜具有所述要求的膜性能就可以。疏水聚合物濃度為10-35wt％，優選10-30wt％。為了獲得高通透性能和高分級(截斷)分子量，聚合物濃度優選為10-25wt％。
制膜溶液中親水聚合物的量也是重要的。親水聚合物對疏水聚合物的混合比為27-60wt％，優選30-60wt％。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，如果親水聚合物對疏水聚合物的混合比小於27wt％，蛋白透過率可能減小。如果混合比超過60wt％，制膜溶液的粘性減小，從而在制膜期間可紡性趨向於變差。
當從噴嘴排出溶液時，制膜溶液的溫度是重要的，其為50℃或以上，優選60-100℃。如果溫度小於50℃，在制膜期間可紡性趨向於變差。
內部溶液用於形成中空纖維膜的中空部，並包含水和至少一種疏水聚合物的優良溶劑。水含量優選為40-55wt％。如果水含量小於40wt％，制膜期間可紡性差。如果水含量大於55wt％，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，蛋白透過率可能減小。
氣隙表示噴嘴和凝固浴之間的距離。為了獲得本發明的膜，氣隙(m)對紡速(m/min)的比率非常重要。這是因為在這樣的情況下能夠獲得本發明的膜結構，即由於制膜溶液與內部溶液中的非溶劑成分接觸而引起從制膜溶液的內表面區域到外表面區域的相分離，從制膜溶液的內表面區域到外表面區域的相分離在制膜溶液進入凝固浴之前完成。
氣隙對紡速的比率優選為0.01-0.1m/(m/min)，更優選為0.01-0.05m/(m/min)。如果氣隙對紡速的比率小於0.01m/(m/min)，就難以得到具有本發明的結構和性能的膜。如果氣隙對紡速的比率大於0.1m/(m/min)，由於施加給膜的高張力而在氣隙中發生相當多的斷裂，從而不可取地使製備變難。
這裡使用的紡速表示當製造一系列中心纖維膜期間未執行伸展操作時的纏卷速度，其中在制膜期間來自噴嘴的制膜溶液與內部溶液一起通過氣隙並且在凝固浴中凝固的膜被纏卷。通過用圓筒等封閉氣隙，並使具有恆定溫度和溼度的空氣以特定流速流過氣隙，從而可以更穩定地製造中空纖維膜。
關於凝固浴，使用聚合物不溶的液體，例如水；酒精，例如甲醇和乙醇；醚；脂肪族烴，例如n(正)-己烷和n-庚烷；等等。其中水是優選的。通過加入溶劑能夠控制凝固速度等，其中聚合物少量溶解在凝固浴中。
凝固浴的溫度優選為90-100℃。如果凝固浴的溫度小於90℃，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，蛋白透過率可能減小。如果凝固浴的溫度為100℃或以上，在制膜期間膜不可取地經常斷裂。
為了獲得本發明的膜，凝固後膜的厚度對內徑的比率為0.15-0.4，優選為0.2-0.3。如果膜的厚度對內徑的比率小於0.15，膜的絕對強度趨向於減小。如果比率超過0.4，可能得不到具有本發明的梯度結構的膜，在該梯度結構中孔徑從膜的外表面向內表面(或內表面區域)減小。這是因為，由於制膜溶液中溶劑的量對內部溶液中非溶劑的量的比率大，因此僅使用內部溶液中非溶劑的量，在浸入凝固浴之前不能完成從制膜溶液的內表面區域到外表面區域的相分離。
膜的外徑為400μm或以下，優選為300μm或以下。假設膜的外徑增加則模塊(module)中的膜面積(填充量)必定減小，結果單位時間的處理能力不可取地減小。另一方面，為了在增加膜的外徑時在模塊中保持膜面積(填充量)，模塊容器/腔的尺寸必須增大，因此不可取地增加了費用。假設本發明的膜用於醫療用途，為了減小病人醫療費用方面的負擔，必須避免使用昂貴和大型的模塊。因此由於上述性價比關係，膜的外徑優選為400μm或以下。
本發明的膜可以是乾燥的。當膜被乾燥時膜可以注入或不注入保溼劑，例如甘油。
由於膜中的一部分PVP可以是水不溶性的，通過對膜應用諸如電子束或γ射線的輻射，膜的溶出量可以減小。可以在組裝模塊之前或之後應用輻射。
用於本發明中的水不溶性PVP的量表示從膜中PVP的總量減去水溶性PVP的量而獲得的PVP的量。通過氮和硫的元素分析可以容易地計算膜中PVP的總量。
水溶性PVP的量可以由下面的方法確定。
在疏水聚合物為聚碸聚合物的情況下，膜完全溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，在產生的聚合物溶液中加入水以使疏水聚合物完全沉澱。通過使聚合物溶液靜置並通過液相色譜法確定上層液體中PVP的量，從而可以確定水溶性PVP的量。
下面參考附圖描述了本發明的血漿淨化系統的一個實施例。在圖4中，從血液入口(1)供給血液迴路(2)的血液在血泵(3)的壓力下供給血漿分離器(4)。通過向整個系統中導入諸如生理鹽水溶液的補給溶液，在將血液導入系統之前對系統工況進行充分調整。通過系統工況的調整可以從系統中除去氣泡。
血漿分離器具有將血液分離成血細胞成分和血漿成分的功能。關於血漿分離器，可以使用市售的過濾膜分離器和離心分離器，例如Plasmaflow(由Asahi醫療公司製造)，Plasmacure(由Kuraray公司製造)，Sulflux(由Kaneka公司製造)，和Propylex(由Ube工業公司製造)。然而，本發明並不限於此。
由血漿分離器分離的血漿經血漿供給泵(6)通過血漿迴路(5)，並導入血漿成分分離器(7)中。
血漿分離成包含致病物質的排出液和由血漿成分分離器(7)除去或減少致病物質的血漿成分。排出液由排出泵(9)通過排出管(8)從排出口(10)排出。
使致病物質已去除或減少的血漿供給第一混合裝置(14)以用於混合血漿成分和補給溶液。補給溶液通過補給溶液入口(13)導入，並由補給溶液泵(12)通過補給溶液導入管(11)供給第一混合裝置(14)。關於用於混合血漿成分和補給溶液的第一混合裝置(14)，使用管連接器等。補給溶液導入到系統和排出液從系統排出可以連續或間斷地執行。關於補給溶液，可以使用新鮮凍結血漿，清蛋白製品，生理鹽水溶液等。
供給第一混合裝置(14)的血漿成分與補給溶液混合，為了混合由血漿分離器(4)分離的血細胞成分，其使用血漿回收泵(17)供給第二混合裝置(15)。關於混合血細胞成分和血漿成分的第二混合裝置，可以使用靜脈腔(venous chamber)等。已除去或減少致病物質的血漿和血細胞成分混合在第二混合裝置中以恢復原來的血液狀態，其通過血液出口(16)回收。
通過重複上述步驟從血液中除去致病物質可以改善疾病。血液入口(1)和血液出口(16)可以直接與活體連接，由此可以連續進行長時間的治療。
優選使用加熱血漿的裝置(18)來加熱第二混合裝置(15)上遊的血漿成分。如果血漿成分的溫度太低，血漿成分可能不利於與血細胞成分均勻混合，或者血漿成分不能直接從血液出口(16)返回活體。關於加熱血漿的裝置(18)，作為舉例，可以是使用加熱器和/或溫水直接或間接加熱血漿的裝置。
由於血漿成分分離器(7)分離的致病物質的去除效率可以取決於溫度而大幅變化，因此導入血漿成分分離器中的血漿可以使用血漿成分加熱或冷卻裝置(19)來保持在所需溫度。在血漿成分加熱或冷卻裝置由於迴路配置而不能布置在血漿成分分離器上遊的情況下，可以直接加熱或冷卻血漿成分分離器。關於加熱/冷卻裝置，可以使用在冷卻期間直接或間接地使冷水、冷卻器等接觸血漿成分分離器的裝置，或者在加熱期間直接或間接地使溫水、加熱器等接觸血漿成分分離器的裝置。溫度優選為0-42℃的範圍。
在使血液從血液出口(16)直接返回活體的情況下，必須用檢測血液中氣泡的裝置(20)一直監視血液，出自而氣泡不會進入返回的血液中。關於檢測血液中氣泡的裝置，可以使用氣泡檢測器(bubbledetector)。
去除致病物質之後為了使導入系統的血液的濃度(血細胞濃度)等於返回系統的血液的濃度(血細胞濃度)，優選地，來自血漿成分分離器的排出液的量等於補給溶液的量。為了使排出液的量等於補給溶液的量，可以控制排出泵(9)和補給溶液泵(12)。然而，由於排出液的量和補給溶液的量之間的平衡可以隨著整個系統上的壓力分布的時間性變化而變化，因此優選地使用計算機控制整個系統的泵等。為了使導入系統的血液的濃度(血細胞濃度)等於返回系統的血液的濃度(血細胞濃度)，可以控制每個泵和每個混合裝置，使得從血漿分離器到血漿成分分離器的血漿供給量等於返回第二混合裝置的血漿量。
血液迴路、血漿迴路和各種導入管和導出管可以使用諸如氯乙烯管這樣的用於血液的管。閥、夾等可以與該管結合使用。
本發明中的致病物質取決於疾病的類型而不同。因此，本發明可以非限定地應用於下述疾病。在疾病是與年齡有關的黃斑變性的情況下，必須從血液(血漿)中除去諸如纖維蛋白原(Fbg)和免疫球蛋白(IgM)的致病物質。類似地，在疾病是多發性骨髓癌的情況下，必須除去作為致病物質的M蛋白。在疾病是原發性巨球蛋白血症的情況下，必須除去γ-球蛋白(IgG)。在疾病是重症肌無力症的情況下，必須除去抗乙醯基受體抗體。在疾病是惡性類風溼性關節炎的情況下，必須除去類風溼因子和免疫複合物。在疾病是高脂血症的情況下，必須除去LDL膽固醇。在疾病是重度血液型不相容妊娠的情況下，必須除去Rh血液型不相容致敏性抗體。在疾病是格-巴二氏綜合症的情況下，必須除去脫髓鞘因子和抗體。在疾病是天皰瘡的情況下，必須除去抗表皮細胞膜抗體和IgG。在疾病是大皰性類天皰瘡的情況下，必須除去抗基底膜抗體和IgG。在疾病是閉塞性動脈硬化的情況下，必須除去LDL膽固醇。在疾病是腎小球灶性硬化症的情況下，必須除去LDL膽固醇、IgG和C3。在疾病是同種腎移植的情況下，必須除去抗ABO抗體和淋巴細胞抗體。本發明也可以用於病毒性疾病。
在該情況下，本發明致病物質是病毒。例如，可以是諸如B型肝炎、HIV和病毒性白血球過多症的疾病。然而，本發明並不限於這些病毒性疾病。
實現本發明的最佳方式以下的實施例描述了本發明。然而，本發明並不限於以下實施例。
測量方法如下所述。
用作測量樣品的中心纖維膜在乾燥狀態下使用。
(透水量的測量)
使純水(25℃)從有效長度為180mm的纖維束(膜的數量經調整以使內表面面積為110±10cm2的小型模塊)的內表面滲透到外表面，該纖維束的兩端都用粘合劑固定，透過的純水量以單位mL/(m2·hr·mmHg)表示。
有效膜面積換算為內表面面積。
(斷裂強度的測量)使用Shimadzu公司製造的AGS-5D型自動繪圖儀，在樣品長度為20mm和拉伸速度為300mm/min的情況下測量膜強度。
(牛血漿評價)牛血漿(37℃)以0.5mL/min供給有效長度為180mm、兩端都使用粘合劑固定的纖維束(小型模塊)的中心部(內表面側)的一端，並以0.1mL/min從中空部的另一端排出。執行該單程操作的交叉流過濾180min。通過調整膜的數量而調整纖維束的膜面積，使得以0.5mL/min供給的牛血漿量對應的線速度為1cm/min。均勻地攪拌由180min的過濾獲得的全部濾液。通過確定溶液中和過濾前血漿中每種蛋白的濃度而評價膜性能。透過率的值由下述等式(6)表示。
透過率(％)＝(濾液中的濃度)/(原溶液中的濃度)×100 (6)(蛋白總量的測量)混合5mL的總蛋白顏色試劑(由Wako Pure化學工業公司製造)和0.1mL的溶液(血漿(原溶液)或來自膜的濾液)並使該混合物靜置30min之後，使用分光光度計在540nm的波長測量血漿(原溶液)中或來自膜的濾液中的蛋白總量(濃度)。
(免疫球蛋白(IgM)濃度的測量)使用Behring Nephelometer Analyzer BM(由Dade Behring公司製造)測量血漿(原溶液)中或來自膜的濾液中的免疫球蛋白(IgM)濃度。
實施例1
(制膜和殘留溶劑的除去)20.0wt％的聚碸(由美國Amoco Engineering Polymers製造的「P-1700」)和6.0wt％聚乙烯吡咯烷酮(由德國的BASF製造的「K90」，重均分子量為1,200,000)溶解在74.0wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮中以獲得均勻溶液。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮對聚碸的混合比為30.0wt％。制膜溶液保持在60℃，並與由46wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和54wt％的水的混合溶液組成的內部溶液一起從紡口(雙環形噴嘴，0.1mm-0.2mm-0.3mm，噴嘴溫度為60℃，噴嘴處的制膜溶液的溫度為60℃)排出。使排出的混合物通過長度為0.96m的氣隙並浸入包含於95±1℃的水的凝固浴中。
使用圓柱形管密封從紡口到凝固浴的部分，使得外部空氣不能進入其中。紡速固定在80m/min。氣隙對紡速的比率為0.012m/(m/min)。
切斷纏卷的纖維束並用80℃的熱水在束的切斷面上清洗2小時以從膜上除去殘留溶劑。使用87℃的熱風使膜乾燥7小時以獲得含水量小於1％的乾燥膜。通過對乾燥膜應用2.5Mrad的γ射線使膜的一部分PVP不溶解化。
(膜結構和膜性能的評價)使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。圖1-3展示出了該實施例中得到的膜的電子顯微照片。表1展示出了膜結構和膜性能等。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜表現出50kgf/cm2或以上的高斷裂強度，並具有50％或以上的總蛋白透過率。在牛血漿的膜內側向外過濾期間，該膜長時間保持穩定的過濾量而不發生快速堵塞。
實施例2
除了使用由54wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和46wt％的水的混合溶液組成的內部溶液之外執行與實施例1相同的操作(含水量為46wt％)。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表1展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜表現出50kgf/cm2或以上的高斷裂強度，並具有50％或以上的總蛋白透過率。在牛血漿的膜內側向外過濾期間，該膜長時間保持穩定的過濾量而不發生快速堵塞。
實施例3
除了使用由58wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和42wt％的水的混合溶液組成的內部溶液之外執行與實施例1相同的操作(含水量為42wt％)。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表1展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜表現出50kgf/cm2或以上的高斷裂強度，並具有50％或以上的總蛋白透過率。在牛血漿的膜內側向外過濾期間，該膜長時間保持穩定的過濾量而不發生快速堵塞。
實施例4
除了將制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的量分別變為10.0wt％和70wt％之外執行與實施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮對聚碸的比率為50.0wt％。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表1展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜表現出50kgf/cm2或以上的高斷裂強度，並具有50％或以上的總蛋白透過率。在牛血漿的膜內側向外過濾期間，該膜長時間保持穩定的過濾量而不發生快速堵塞。
實施例5
除了使用具有8.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和70wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮的制膜溶液之外執行與實施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮對聚碸的比率為40.0wt％。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表1展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜表現出50kgf/cm2或以上的高斷裂強度，並具有50％或以上的總蛋白透過率。在牛血漿的膜內側向外過濾期間，該膜長時間保持穩定的過濾量而不發生快速堵塞。
對比實施例1
除了使用由43wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和57wt％的水的混合溶液組成的內部溶液之外執行與實施例1相同的操作(含水量為57wt％)。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表2展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜具有小於50％的總蛋白透過率。
對比實施例2
除了使用由62wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和38wt％的水的混合溶液組成的內部溶液之外執行與實施例1相同的操作(含水量為38wt％)。然而，由於頻繁斷裂而不能進行紡膜。
對比實施例3
除了將制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的量分別變為5.0wt％和75.0wt％之外執行與實施例1相同的操作。制膜溶液中聚乙烯吡咯烷酮對聚碸的比率為25.0wt％。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表2展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜具有小於50％的總蛋白透過率。
對比實施例4
混合實施例1中使用的20wt％的聚碸、13wt％的聚乙烯吡咯烷酮和67wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮。然而，不能獲得均勻的溶液。
對比實施例5
除了將制膜溶液和噴嘴溫度變為45℃之外執行與實施例2相同的操作(噴嘴處的制膜溶液的溫度為45℃)。然而，由於頻繁斷裂而不能進行紡膜。
對比實施例6
除了將溶劑從N-甲基-2-吡咯烷酮變為N，N-二甲乙醯胺之外執行與實施例1相同的操作。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表2展示出了膜結構和膜性能。當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，該膜具有小於50％的，總蛋白透過率。
對比實施例7
除了使用95wt％的N，N-二甲乙醯胺和5wt％的水的混合溶液作為內部溶液之外執行與對比實施例6相同的操作。使用電子顯微鏡觀察得到的膜，發現膜具有孔徑從膜的外表面向內表面連續減小的海綿結構。表2展示出了膜結構和膜性能。由於對牛血漿進行膜內側向外過濾之後35min時產生的壓力(堵塞)快速增加，因此評價中斷。
對比實施例8
除了使用由日本專利申請特開昭58-155865的實施例1中公開的方法獲得的、內徑200μm、厚度46μm的中空纖維膜之外，以與實施例1中公開的相同方式進行牛血漿評價。由於對牛血漿進行膜內側向外過濾之後120min時產生的壓力(堵塞)快速增加，因此評價中斷。
表1

表2

實施例6
實施例1的11,400膜形成束並在兩端固定到圓柱形外殼，該外殼使用聚氨酯樹脂形成有效膜面積為2m2的模塊。所述模塊用作為血漿成分分離器。使用作為血漿分離器的Plasmaflow(由Asahhi醫療公司製造，膜面積為0.8m2)形成與圖4中所示的系統類似的系統，使用該系統處理人體血液3小時。
處理條件如下血漿分離器的血液供給量70mL/min，從血漿分離器到血漿成分分離器的血漿成分供給量20mL/min，排液量5mL/min，補給溶液供給量5mL/min，加熱血漿的裝置(18)的溫度37℃，加熱或冷卻血漿的裝置(19)的溫度25℃，補給溶液清蛋白製品。
作為目標血液使用與年齡有關的黃斑變性患者的血液，系統直接連接人體。
在10天的時間內進行4次上述治療。結果，第二次治療後停止隨時間變化的視覺靈敏度降低，第四次治療後視力得到改善。治療前血液中纖維蛋白原和免疫球蛋白的值分別是320mg/dL和120mg/dL。治療後這些值明顯地分別減小到140mg/dL和40mg/dL。
實施例7
使用實施例6中相同的方法處理高脂血症患者的血液200min。處理條件如下。血漿分離器的血液供給量100mL/min，從血漿分離器到血漿成分分離器的血漿成分供給量40mL/min，排液量5mL/min，補給溶液供給量5mL/min，加熱血漿的裝置(18)的溫度37℃，加熱或冷卻血漿的裝置(19)的溫度20℃，補給溶液清蛋白製品。在一個星期的時間內進行2次上述治療。結果，治療前為560mg/dL的血液中總膽固醇值在治療後減小到190mg/dL。
產業上利用的可能性根據本發明，獲得一種優良的血漿淨化膜和一種優良的血液淨化系統，該膜很少堵塞，並在使用膜內側向外過濾的血漿淨化期間具有高強度。因此，本發明能夠用於藥物用途、醫療用途和一般工業用途。
權利要求
1.一種中空纖維血漿淨化膜，包含疏水聚合物和親水聚合物並具有海綿結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，具有50kgf/cm2或以上的斷裂強度，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，總的蛋白透過率為50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透過率為90％或以下。
2.根據權利要求1所述的中空纖維血漿淨化膜，所述膜的外表面上具有圓形或橢圓形孔，所述孔具有1μm或以上的平均孔徑。
3.根據權利要求1或2所述的中空纖維血漿淨化膜，其中膜的外表面的孔隙率為10％或以上。
4.根據權利要求1-3中任一所述的空纖維血漿淨化膜，其中所述膜的厚度對內徑的比率在0.15-0.4。
5.根據權利要求1-4中任一所述的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜具有400μm或以下的外徑。
6.根據權利要求1-5中任一所述的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜包括芳族聚碸和聚乙烯吡咯烷酮，並且聚乙烯吡咯烷酮在膜的內表面上的濃度為20-45wt％。
7.根據權利要求6所述的中空纖維血漿淨化膜，其中聚乙烯吡咯烷酮具有900,000或以上的重均分子量。
8.根據權利要求1-7中任一所述的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜包含水不溶性聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據權利要求1-8中任一所述的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜用於治療與年齡有關的黃斑變性患者。
10.根據權利要求1-8中任一所述的中空纖維血漿淨化膜，其中所述膜用於治療高脂血症患者。
11.一種製造中空纖維血漿淨化膜的方法，該膜包含疏水聚合物和親水聚合物並具有海綿結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，具有50kgf/cm2或以上的斷裂強度，當對牛血漿進行膜內側向外過濾時，總的蛋白透過率為50％或以上，免疫球蛋白(IgM)透過率為90％或以下，該方法包括以下步驟從雙環形噴嘴排出制膜溶液和內部溶液，使排出的混合物通過氣隙，在凝固浴中凝固；該方法進一步的特徵在於a)制膜溶液包含疏水聚合物，疏水聚合物的溶劑，和親水聚合物，親水聚合物對疏水聚合物的比率為27-60wt％；b)內部溶液包含水和至少一種溶劑，並具有40-55wt％的水含量；c)噴嘴處的制膜溶液具有50℃或以上的溫度；d)凝固浴具有90-100℃的溫度；和e)氣隙對紡速的比率為0.01-0.1m/(m/min)。
12.根據權利要求11所述的製造中空纖維血漿淨化膜的方法，進一步包括對膜應用輻射的步驟。
13.根據權利要求11或12所述的製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中疏水聚合物是聚碸聚合物。
14.根據權利要求11-13中任一製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中疏水聚合物的溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
15.根據權利要求11-14中任一製造中空纖維血漿淨化膜的方法，其中紡速為60m/min或以上。
16.一種血漿淨化系統，其包括血漿分離器，其包括將血液分離成血細胞成分和血漿成分的分離膜；血漿成分分離器，其包括將分離的血漿成分分離成致病物質和致病物質已除去或減少的血漿成分的分離膜；第一混合裝置，其用於混合致病物質已除去或減少的血漿成分和補給溶液；第二混合裝置，其用於進一步混合經過第一混合裝置的血漿成分和血漿分離器分離的血細胞成分；其中包括在血漿成分分離器中的分離膜是根據權利要求1-10中任一所述的膜。
17.根據權利要求16所述的血漿淨化系統，進一步包括加熱混合血漿成分和血細胞成分的第二混合裝置上遊的血漿的裝置。
18.根據權利要求16或17所述的血漿淨化系統，包括加熱或冷卻血漿分離器下遊和血漿成分分離器上遊的血漿的裝置。
19.根據權利要求16-18中任一血漿淨化系統，其中包括從血漿成分分離器排出的致病物質的排出液量等於補給溶液的量。
20.根據權利要求16-19中任一血漿淨化系統，其這樣控制，使得從血漿分離器到血漿成分分離器的血漿供給量等於返回到第二混合裝置的血漿量。
21.根據權利要求16-20中任一血漿淨化系統，進一步包括檢測第二混合裝置下遊和血液出口上遊的血液中的氣泡的裝置。
22.一種血漿淨化方法，包括使用根據權利要求16-21中任一血漿淨化系統。
23.一種治療疾病的方法，包括使用根據權利要求16-21中任一血漿淨化系統處理活體的血液。
24.一種治療與年齡有關的黃斑變性患者的方法，包括使用根據權利要求16-21中任一血漿淨化系統。
25.一種治療高脂血症患者的方法，包括使用根據權利要求16-21中任一血漿淨化系統。
全文摘要
本發明涉及血漿淨化膜和治療疾病的血漿淨化系統。本發明的血漿淨化膜是中空纖維血漿淨化膜，該膜由疏水和親水聚合物製造並具有海綿結構，在該結構中孔徑從膜的外表面向內表面連續減小，其特徵在於膜的斷裂強度為50kgf/cm
文檔編號B01D69/00GK1684727SQ03823478
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月12日 優先權日2002年9月12日
發明者大石輝彥 申請人:旭化成醫療有限公司