一種眼用組合物及其製作方法和用途的製作方法

2023-05-16 11:17:31

專利名稱：：一種眼用組合物及其製作方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥衛生
技術領域：
，涉及一種眼用組合物、其製作方法和用途，尤其涉及一種含甘草酸類活性劑和抗生素或喹諾酮類抗菌藥及賦形劑組成眼用組合物。
背景技術：
：類固醇激素類藥物與抗生素或喹諾酮類抗菌藥聯合使用，用於治療和預防眼部炎症和眼部細菌性感染已有很多產品上市，作用機理是抗生素或喹諾酮類抗菌藥可以防治眼前房細菌感染，激素類藥物對眼部各種原因引起的炎症和變態反應疾病均有治療作用，其複方製劑在臨床上可清除引起感染的病原菌，同時減輕炎症反應。如上市的硫酸慶大黴素/氟米龍滴眼液，慶大黴素/醋酸潑尼松龍眼用混懸液及眼用凝膠，醋酸潑尼松龍/硫酸新黴素/多粘菌素眼用混懸液，妥布黴素/地塞米松滴眼液，硫酸新黴素/地塞米松磷酸鈉滴眼液等。由於眼部長期應用類固醇可能使眼內壓升高而致青光眼，也可能致後囊膜下白內障形成。眼部長期應用類固醇也可能引起角膜變薄，在角膜或鞏膜已變薄的患者應用類固醇可能引起眼球穿孔。長期應用該藥可能導致非敏感菌過度生長。長期用藥可能會出現角膜真菌感染的可能，局部應用皮質類固醇還可使傷口癒合延遲。長其應用還可能引起視神經損害、視野缺損和視力下降，因此，這類藥物的應用受到限制。甘草酸是甘草中最重要的有效成份之一，如甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸單鉀鹽、甘草酸單銨鹽、甘草酸單鈉鹽、甘草酸二鉀鹽、甘草酸二銨鹽、甘草酸二鈉鹽、甘草酸三鈉鹽等。甘草酸類活性劑具有抗炎、抗病毒、保肝解毒及抗過敏等作用。郝飛在甘草酸國外研究進展(中國藥房，2001，12(8):500501)中提到，由於甘草酸在結構上與糖皮質激素相似，在體內可延緩糖皮質激素的代謝，且對下丘腦-腎上腺素軸無明顯影響，故可作為糖皮質激素的替代藥物，目前已用於治療皮炎、藥疹、結締組織病及與自身免疫密切相關的的疾病如銀屑病等。FinneyRSH,SomersGfandWilkinsonJH.Thepharmacologicalpropertiesofglycyrrhetinicacid—Anewanti-inflammatorydrug.(JPharmPharmacol,1958,10(11):687695)文獻表明，甘草酸對中樞神經系統、自主神經系統、心臟和心血管系統均無不良反應。用兔進行試驗，正常及擦傷皮膚均未出現水腫和紅斑，說明甘草酸對兔皮膚基本無刺激，急毒試驗和亞急性毒性試驗表明，本品毒性很低。含有甘草酸二鉀的滴眼液在日本也有上市，濃度為1%，用於非感染性眼部炎症的治療。該品為單方滴眼液，僅用於非感染性眼部炎症，不能單獨用於細菌感染引起的炎症
發明內容為了避免類固醇在眼科使用所產生的副作用，本發明使用甘草酸類活性劑和抗生素或喹諾酮類抗菌藥及賦形劑組成眼用製劑。能夠達到抗炎和抗菌的作用，避免類固醇的副作用。本發明的另一個目的是提供這種組合物的製作方法和這個組合物的用途。本發明提供一種眼用組合物，其特徵是該組合物含有(a)—種或多種抗生素或喹諾酮類抗菌藥；(b)—種甘草酸類活性劑。優選的，所述的抗生素或喹諾酮類抗菌藥是選自下組中的一種或多種化合物妥布黴素、新黴素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、依諾沙星、加替沙星、莫西沙星及其上述抗菌藥的鹽。上述抗菌藥的鹽是指醫學上可接受的無毒鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽等。優選的例子有妥布拉黴素硫酸鹽、鹽酸氧氟沙星、乳酸氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星、鹽酸環丙沙星、穀氨酸諾氟沙星、葡萄糖酸依諾沙星、甲磺酸加替沙星、乳酸加替沙星、鹽酸加替沙星、鹽酸莫西沙星。優選的，所述的喹諾酮類抗菌藥選自氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、加替沙星、莫西沙星及其它們的鹽。優選的，所述的喹諾酮類抗菌藥選自加替沙星及其鹽。優選的，所述的甘草酸類活性劑是選自甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸單鉀鹽、甘草酸單銨鹽、甘草酸單鈉鹽、甘草酸二鉀鹽、甘草酸二銨鹽、甘草酸二鈉鹽、和/或甘草酸三鈉鹽中的一種或多種。優選的，所述的甘草酸類活性劑是甘草酸二鉀鹽。優選的，所述的甘草酸類活性劑含量為0.110%。抗生素或喹諾酮類抗菌藥為眼科接收並常用的有效劑量；組合物的酸鹼度一般在眼科可接收的pH49之間。優選的，所述的甘草酸類活性劑含量為15%。優選的，所述的組合物製備治療和/或預防眼部炎症和/或眼部細菌性感染的局部眼用製劑的應用。優選的，所述的眼用組合物的製備方法，將該組合物與至少一種液體或半液體載體或輔助劑一同轉變成一種適用的眼用劑型。製做方法採用本領域的常規方法配成滴眼劑、眼膏、眼用乳膏、眼用凝膠劑、即用即型凝膠劑、眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑。本發明提供了一種含甘草酸類活性劑和抗生素或喹諾酮類抗菌藥的眼用組合物。在該發明中，"眼用組合物"指的是用於治療和/或預防眼病的一種醫用組合物，所以，本發明的眼用製劑包括以各種形式眼部局部給藥的製劑，如滴眼劑、眼膏、眼用乳膏、眼用凝膠劑、即用即型凝膠劑、眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑等。本發明所提到的甘草酸類活性劑的衍生物及其鹽是指醫學上可接受的，並具有抗炎活性的化合物。本發明所提到的甘草酸類活性劑的衍生物及其鹽濃度為O.110%，優選15%。本發明所提到的抗生素是由細菌、真菌或其他微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類物質。用於治病的抗生素除由此直接提取外，還可用人工合成及部分人工合成的方法製造而得。包括青黴素類，如青黴素鈉鹽或鉀鹽、氨苄西林鈉(氨苄青黴素鈉)、氧哌嗪青黴素(哌拉西林鈉)、羥氨苄青黴素(阿莫西林)等；頭孢菌素類，如頭孢氨苄(先鋒IV號)、頭孢唑啉鈉(先鋒V號)、頭孢拉定(先鋒VI號)、頭孢曲松鈉(菌必治)等；氨基苷類，如鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、小諾米星(小諾黴素)、阿司米星(阿司黴素)等；四環素類，如四環素、土黴素、多西環素(強力黴素)等；氯黴素類，如氯黴素、甲碸黴素、等；大環內酯類紅黴素、羅紅黴素、琥乙紅黴素、麥迪黴素、乙醯螺旋黴素、吉他黴素(柱晶白黴素)等。林可黴素類，林可黴素(潔黴素)、克林黴素(氯潔黴素)等，其他主要抗細菌的抗生素去甲萬古黴素、磷黴素、多粘菌素、巻麴黴素、利福平等；抗真菌抗生素兩性黴素B、灰黃黴素、克念菌素、制黴菌素、曲古黴素等；具有免疫抑制作用的抗生素環孢素等。更優選眼科常用的一些抗生素如氯黴素、金黴素、紅黴素、慶大黴素、妥布黴素、新黴素等。本發明所提到的喹諾酮類抗菌藥是指人工合成的一類抗菌藥物，如氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、依諾沙星、加替沙星、莫西沙星等，也包括這些化合物衍生物和鹽，鹽是指醫學上可接受的無毒鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等。本發明所提到的抗生素或喹諾酮類抗菌藥的濃度一般為單方滴眼液抗菌的有效濃度，這個濃度對本領域的技術人員來說是顯而易見的。本發明所提到甘草酸類活性劑和抗生素或喹諾酮類抗菌藥的眼用組合物的製作方法是將該組合物與至少一種液體或半液體載體或輔助劑一同轉變成一種適用的眼用劑型，製做方法採用本領域的常規方法配成滴眼劑、眼膏、眼用乳膏、眼用凝膠劑、即用即型凝膠劑、眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑。滴眼液可含有緩衝劑、等滲劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑、酸鹼度調節劑、絡合劑、吸收促進劑、增稠劑、溼潤劑等。緩衝劑可以是任意化合物，只要它們能夠把滴眼液調節到生理可接收的PH值；但是，優選在其劑量對活體不具有副作用的化合物。緩衝劑的例子有溴酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液和胺基酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液等。等滲劑包括需要給滴眼液達到生理等滲壓的糖類、鹽類等。糖類如山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，多元醇類如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及鹽類如氯化鈉、氯化鉀等。防腐劑的例子包括季銨鹽如苯扎氯銨、苯扎溴銨、對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯，山梨酸及其鹽、三氯叔丁醇、醋酸洗必泰等。增稠劑的如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚維酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其鹽等。溼潤劑可以使用糖類和多元醇類。糖類如甘露醇、硫酸軟骨素(及其鹽)、玻璃酸(及其鹽)等。多元醇如甘油、聚乙二醇或丙二醇等。表面活性劑可用非離子、陽離子、陰離子和兩性表面活性劑等。如吐溫類、司盤類、賣澤類、泰洛沙泊等。抗氧化劑如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。絡合劑如依地酸二鈉。酸鹼度調節劑的如鹽酸、檸檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸、硼砂等。眼膏基質可以是液體石蠟、羊毛脂、白凡士林、黃凡士林等組成。眼用凝膠劑可利用卡波姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚維酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其鹽等形成凝膠。本發明的眼用組合物甘草酸類活性劑含量為0.0510%，優選15%。抗生素或喹諾酮類抗菌藥為眼科接收並常用的有效劑量；組合物的酸鹼度一般在眼科可接收的pH49之間。本發明的組合物用於製備治療和/或預防眼部炎症和眼部細菌性感染的眼用製劑。包括用於治療和/或預防細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術後感染等外眼感染的眼用製劑。本發明的有益效果是，本發明的藥物組合物在能夠達到抗炎和抗菌的作用的同時，還能減少副作用。具體實施例方式提供以下實施例以進一步說明本發明的眼用組合物。但本發明並不局限於此。實施例ltableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7HCl或NaOH溶液7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.47.07.4調pH二7.07.4純化水加至100ml加至訓ml加至100ml加至100ml加至100ml加至訓ml製備方法取水適量；加入氯化鈉、依地酸二鈉、苯扎氯銨、聚山梨酯80、甘草酸二鉀、加替沙星溶解，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例2tableseeoriginaldocumentpage7製備方法取玻璃酸鈉溶於部分水中，加熱溶解；另取水適量，加入甘油、依地酸二鈉、苯扎氯銨、甘草酸二鉀、加替沙星溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，流通蒸氣滅菌30分鐘，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例3tableseeoriginaldocumentpage7HC1或NaOH溶液調pH二7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.4調pH二7.07.4純化水加至100ml加至100ml加至100ml加至100ml加至100ml加至訓ml製備方法取玻璃酸鈉溶於部分水中，加熱溶解；另取水適量，加入氯化鈉、依地酸二鈉、苯扎氯銨、聚山梨酯80、甘草酸二鉀、莫西沙星溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例4tableseeoriginaldocumentpage8製備方法取玻璃酸鈉溶於部分水中，加熱溶解；另取水適量，加入氯化鈉、依地酸二鈉、苯扎氯銨、聚山梨酯80、甘草酸二鉀、鹽酸左氧氟沙星溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例5tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9製備方法取玻璃酸鈉溶於部分水中；另取水適量，加入氯化鈉、依地酸二鈉、苯扎氯銨、聚山梨酯80、甘草酸二鉀、氧氟沙星溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4,流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例6tableseeoriginaldocumentpage9製備方法取玻璃酸鈉溶於部分水中；另取水適量，加入氯化鈉、依地酸二鈉、苯扎氯銨、聚山梨酯80、甘草酸二鉀、妥布黴素溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至塑料滴眼液瓶中。實施例7tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10製備方法取卡波姆940和玻璃酸鈉溶於部分水中；另取水適量，加入甘油、依地酸二鈉、苯扎氯銨、甘草酸二鉀、加替沙星溶解；將上述兩種溶液混合，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，流通蒸氣滅菌30分鐘，分裝至鋁管中，得眼用凝膠。實施例8tableseeoriginaldocumentpage10製備方法取水適量；加入氯化鈉、甘草酸二鉀、加替沙星溶解，補水至總量，鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH至7.07.4，115'C蒸氣滅菌30分鐘，分裝至一次性塑料滴眼液瓶中。實施例9:動物實驗:1.試驗材料tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage112.對家兔眼損傷的保護作用(1)、造模取紐西蘭家兔72隻，雌雄不限，健康無眼病。耳緣靜脈推注戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉。用直徑9mm圓形濾紙，滲透lmol/L氫氧化鈉，貼敷於兔眼角膜中央區，30sec後取下濾紙，用生理鹽水衝洗兔眼2min。(2)、試驗分組造模24h後，以裂隙燈進行螢光素染色檢査，觀察每一動物的眼角膜、虹膜和結膜的刺激反應情況並記分。根據反應分值將72隻家兔隨機分為4組，即FD01FD014組，每組3隻。(3)、給藥方法紐西蘭家兔，以固定器固定，拉開兔左側眼瞼，然後將滴眼液滴入左眼結膜囊內，連續給藥2滴，給完藥後將家兔的眼瞼被動閉合約IO秒以免藥物流出。右眼同法給予相同藥物。每日1次，每次2滴，連續5天。(4)、觀察指標與結果判斷造模後24h及末次給藥後對家兔眼睛進行大體觀察，並對眼部以裂隙燈進行螢光素染色檢査，並按眼刺激試驗評分標準評分，並將每一動物的眼角膜、虹膜和結膜的反應分值相加得總積分，將每組的總積分除以動物數，得平均分值。判斷受試物眼改善程度。A.大體觀察造模後24h，所有動物眼睛睜開困難、畏光、淚液及眼分泌物明顯增多。末次給藥後，除模型對照組外，其餘各組動物眼睛炎症反應均呈不同程度的改善，眼分泌物明顯減少。B.裂隙燈檢查造模後24h，行裂隙燈檢查，發現所有動物雙眼結膜、虹膜充血、水腫、分泌物增多，個別虹膜細節不清；角膜混濁、潰瘍，反應積分均在13分以上，屬於強度刺激性反應，給藥後5d，除模型對照組外，其餘各組動物雙眼炎性反應均呈不同程度的改善，角膜潰瘍創面明顯減小，結膜、虹膜充血、水腫減輕，分泌物減少。反應積分均低於9，屬於輕度刺激性反應。實驗數據見表l。表1家兔用藥0天和用藥5天炎症反應眼刺激積分記錄表tableseeoriginaldocumentpage123.試驗結論隨濃度升高，抗炎作用也更強。實施例10:體外抑菌作用1.試驗方法(1)、樣品稀釋採用兩倍稀釋法用MH肉湯培養基將茵梔黃口服液對倍稀釋，依次設原液、1:2、1:4、1:8、1:16、1:32和1:64，同時設陽性生長對照管，放滅菌華試管中lm1/管。(2)、加入菌液於每一排加入相對應的製備好的菌液O.lml，將各管搖勻。(3)、培養將試驗樣本、陽性對照、陰性對照一起放入37'C培養箱中培養48h，取出後將金黃色葡萄球菌和肺炎球菌的培養液點種血瓊脂平板，其他點種營養瓊脂平板，37'C24h培養後以無菌生長的最高稀釋度為該樣品的MIC。陽性對照應生長良好，陰性對照應無菌生長。2.試驗結果所試抗菌藥單方滴眼液FD07樣品對肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分別為1:32、1:64、1:32和1:64，所試FD06樣品對肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌的MIC分別為1:32、1:34、1:32和1:64。3.試驗結論5%甘草酸二鉀不幹擾抗菌藥對肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌的抑菌作用。權利要求1.一種眼用組合物，其特徵是該組合物含有(a)一種或多種抗生素或喹諾酮類抗菌藥；(b)一種甘草酸類活性劑。2.如權利要求l所述的眼用組合物，其特徵是，所述的抗生素或喹諾酮類抗菌藥是選自下組中的一種或多種化合物妥布黴素、新黴素、氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、依諾沙星、加替沙星、莫西沙星及其上述抗菌藥的鹽。3.如權利要求l所述的眼用組合物，其特徵是，所述的喹諾酮類抗菌藥選自氧氟沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、加替沙星、莫西沙星及其鹽。4.如權利要求1所述的眼用組合物，其特徵是，所述的喹諾酮類抗菌藥選自加替沙星及其鹽。5.如權利要求1或3所述的眼用組合物，其特徵是，所述的甘草酸類活性劑是選自甘草浸膏、甘草酸、甘草次酸、甘草酸單鉀鹽、甘草酸單銨鹽、甘草酸單鈉鹽、甘草酸二鉀鹽、甘草酸二銨鹽、甘草酸二鈉鹽、和/或甘草酸三鈉鹽中的一種或多種。6.如權利要求1至4任一項所述的眼用組合物，其特徵是，所述的甘草酸類活性劑是甘草酸二鉀鹽。7.如權利要求l所述的眼用組合物，其特徵是，所述的甘草酸類活性劑含量為0.0510%。8.如權利要求l所述的眼用組合物，其特徵是，所述的甘草酸類活性劑含量為15%。9.如權利要求1所述的眼用組合物的應用，其特徵是，所述的組合物製備治療和/或預防眼部炎症和/或眼部細菌性感染的局部眼用製劑的應用。10.如權利要求1所述的眼用組合物的製備方法，其特徵是將該組合物與至少一種液體或半液體載體或輔助劑一同轉變成一種適用的眼用劑型。全文摘要本發明公開了一種具有抗菌抗炎活性的眼用組合物及其製作方法和用途，該組合物特徵是含有(a)一種或多種抗生素或喹諾酮類抗菌藥；(b)一種甘草酸類活性劑。製作方法的特徵為該組合物與至少一種液體或半液體載體或輔助劑一同轉變成一種適用的眼用劑型的方法。該組合物的用途是用於製備治療和預防眼部炎症和眼部細菌性感染的眼用製劑。本發明的藥物組合物在能夠達到抗炎和抗菌的作用的同時，還能減少副作用。文檔編號A61P31/04GK101130083SQ20071001519公開日2008年2月27日申請日期2007年8月7日優先權日2007年8月7日發明者凌沛學,青張,李永春,潘繼飛,白若琬,賀豔麗,雪錢申請人:山東博士倫福瑞達製藥有限公司