一種阿德福韋酯晶型及其製備方法

2023-05-18 14:22:16 3

專利名稱：：一種阿德福韋酯晶型及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種核苷類藥用化合物阿德福韋酯的晶型及其製備方法。(二)
背景技術：
：阿德福韋酯是一種新型的HBV-DNA聚合酶抑制劑，是新型的抗病毒藥物。阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥，在體內迅速轉化成阿德福韋，阿德福韋可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，而使病毒的複製受到抑制，發揮抗HIV、HBV及皰疹病毒的作用。同一藥物的不同晶型往往具有不同的理化性質如穩定性和溶解度等。藥物多晶型的研究對保證藥品生產儲存過程中的穩定性和臨床使用中的安全有效性有極重要的意義。藥物的晶型屬於何種晶系、何種點陣結構與藥物分子結構有關，同時亦與製備時結晶過程所用溶劑種類、溶液濃度、結晶析出時冷卻、蒸發速度、乾燥方法等均有關係。目前已有眾多關於阿德福韋酯晶型及其製備方法的文獻報導。中國專利CN1995048公開了一種阿德福韋酯CHARIOTEER晶型及其製備方法，該晶型製備工藝簡單，所用的碳酸酯類溶劑相對環保，工業化生產成本較低，其對HBV-DNA有明顯的抑制作用，具有良好的晶型穩定性以及大規模生產和製備製劑所需的性能。本發明採用與CN1995048不同的烘乾方法，得到一新晶型。通過該方法製備的新晶型阿德福韋酯殘留溶劑低、含量高，穩定性好。(三)
發明內容本發明要解決的第一個技術問題是提供一種具有良好穩定性的阿德福韋酯的晶型，該晶型中所含殘留溶劑小於5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑指導原則的濃度限度。本發明所述的阿德福韋酯晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度和晶面間距d值表示的X-射線粉術衍射有如下特徵峰tableseeoriginaldocumentpage4tableseeoriginaldocumentpage5進一步，所述阿德福韋酯晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在約3363cm—、約3284cm—、約3161cm—、約1757cm—、約1658cm—、約1600cm—、約1253cm—1處有特徵吸收峰。本發明所述的阿德福韋酯晶型具有良好的穩定性。在加速穩定性條件下(溫度40±2"，溼度75%±5%RH)放置6個月後，樣品含量在99.5%左右，轉化產物主要為阿德福韋單酯，含量在0.37%左右，阿德福韋單酯是阿德福韋酯向阿德福韋轉化的中間過渡態，也是阿德福韋的前體藥。且所述阿德福韋酯晶型所含殘留溶劑小於5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑的指導原則的濃度限度。本發明要解決的第二個技術問題是提供一種上述阿德福韋酯晶型的製備方法，該方法工藝簡單，對環境友好，更適合於工業化生產。為解決上述技術問題，本發明採用如下技術方案—種製備阿德福韋酯晶型的方法，包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶於C3C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶;(3)步驟(2)所得固體在3080°C、0lOKPa條件下真空乾燥30100小時，得阿德福韋酯結晶物。進一步，本發明所述的C3C7的碳酸酯類溶劑優選為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二異丙酯。更優選為碳酸二甲酯。進一步，所述步驟(2)具體採用如下方法進行析晶控制析晶溫度在05(TC，放置或攪拌結晶直至結晶物完全析出。優選控制析晶溫度在020°C。進一步，所述步驟(2)具體採用如下方法進行析晶在308(TC下減壓或常壓蒸乾溶劑析晶。優選在507(TC下減壓或常壓蒸乾溶劑析晶。進一步，本發明優選步驟(3)在下列條件下進行乾燥得到阿德福韋酯結晶物在5565°C、0lOKPa條件下真空乾燥4060小時。本發明製得的阿德福韋酯晶型在製備抗B型肝炎病毒藥物中具有良好的應用前旦豕。與現有技術相比，本發明所述的阿德福韋酯晶型的製備工藝簡單，主要通過控制乾燥條件，延長乾燥時間，獲得了阿德福韋酯的新晶型，這種阿德福韋酯晶型穩定性好，所含殘留溶劑小於5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑的指導原則的濃度限度。圖1為本發明的一種阿德福韋酯晶型的X-射線粉末衍射光譜圖。圖2為本發明的一種阿德福韋酯晶型的紅外吸收光譜圖。具體實施例方式以下以具體實施示例說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍不限於此實施例1阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml50°C的碳酸二甲酯中，攪拌溶清，然後將溶有阿德福韋酯的溶液於冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於6(TC、5KPa條件下真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物19.0g，採用HPLC檢測，含量為99.8%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為80卯m。Cu-Ka輻射，以2e角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.76(10.11)、約13.69(6.47)、約15.44(5.74)、約15.84(5.60)、約17.60(5.04)、約19.74(4.50)、約20.22(4.39)、約21.02(4.22)、約21.73(4.09)有明顯特徵吸收峰，詳見附圖1。紅外吸收光譜(KBr壓片)在約3363cm—^3284cm人3161cm—\1757cm—\1658cm—\1600cm—\1253cm—1處有特徵吸收峰，詳見附圖2。實施例2阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml50°C的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在5(TC下攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於6(TC、10KPa條件下真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物18.5g，採用HPLC檢測，含量為99.6%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為218ppm。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例3阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在冰水浴中((TC)冷卻，放置析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於6(TC，5Kpa條件下真空乾燥50小時，得到阿德福韋酯結晶物17g，採用HPLC檢測，含量為99.6%;採用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為600ppm(GC)。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實施例4阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸甲乙酯中，攪拌溶清，然後將溶有阿德福韋酯的溶液於冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，待不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於6(TC，2Kpa條件下真空乾燥50小時，得到阿德福韋酯結晶物18.2g，採用HPLC檢測含量99.6%;採用GC檢測，殘留碳酸甲乙酯為500卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例5阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二異丙酯中，攪拌溶清，然後置於冰水浴中((TC)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於60°C，5Kpa條件下真空乾燥60小時，得到阿德福韋酯結晶物18.6g，採用HPLC檢測，含量99.5%;殘留碳酸二異丙酯為450ppm(GC)。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實施例6阿德福韋酯晶型的製備6將20g阿德福韋酯粗品與200ml5(TC預熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。將溶有阿德福韋酯的溶劑於冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，待不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於3(TC、5Kpa真空乾燥100小時，得到阿德福韋酯結晶物19.lg，採用HPLC檢測，含量在99.5%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為4005卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例7阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。然後置於冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置於真空烘箱中，於8(TC、5Kpa真空乾燥30小時，得到阿德福韋酯結晶物19.Og，採用HPLC檢測，含量為99.0%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為20卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例8阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在80°C減壓蒸乾溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置於真空乾燥箱中，於60°C、5Kpa真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物19.9g，採用HPLC檢測，含量為99.6%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為68ppm。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例9阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在80°C常壓蒸乾溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置於真空乾燥箱中，於60°C、5Kpa真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物20.0g，採用HPLC檢測，含量為99.2%;採用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為280卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例10阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在60°C常壓蒸乾溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置於真空乾燥箱中，於6(TC、10Kpa真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物19.8g，採用HPLC檢測，含量為99.7%;採用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為560卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實施例11阿德福韋酯晶型的製備將20g阿德福韋酯粗品溶於200ml5(TC預熱的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在30°C常壓蒸乾溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置於真空乾燥箱中，於60°C、5Kpa真空乾燥40小時，得到阿德福韋酯結晶物19.9g，採用HPLC檢測，含量為99.1%;採用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為800卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實施例12阿德福韋酯晶型的穩定性研究採用本發明所提供方法製備阿德福韋酯晶型，進行穩定性研究。在加速穩定性條件下(溫度40±2"，溼度75%±5%RH)放置6個月，分別於第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月進行液相檢測。試驗結果顯示在加速穩定性試驗條件下放置6個月後，樣品含量在99.5%，結果表明該晶型穩定性好。穩定性數據見下表1:表1穩定性試驗條件溫度40±2°C，溼度75%±5%RH下放置6個月tableseeoriginaldocumentpage8權利要求一種阿德福韋酯晶型，其特徵在於所述的阿德福韋酯晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射有如下特徵峰峰號20(度)晶面間距d值1約8.76約10.112約13.69約6.473約15.44約5.744約15.84約5.605約17.60約5.046約19.74約4.507約20.22約4.398約21.02約4.229約21.73約4.092.如權利要求l所述的阿德福韋酯晶型，其特徵在於所述阿德福韋酯晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在約3363cm—\約3284cm—\約3161cm—\約1757cm—\約1658cm—\約1600cm—\約1253cm—1處有特徵吸收峰。3.—種製備如權利要求1所述的阿德福韋酯晶型的方法，其特徵在於所述方法包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶於C3C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶;(3)步驟(2)所得固體在3080°C、010KPa條件下真空乾燥30100小時，得阿德福韋酯結晶物。4.如權利要求3所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中析晶溫度控制在05(TC，放置或攪拌結晶直至結晶物完全析出。5.如權利要求4所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中析晶溫度控制在02(TC，放置或攪拌結晶直至結晶物完全析出。6.如權利要求3所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)在308(TC下減壓或常壓蒸乾溶劑析晶。7.如權利要求6所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)在507(TC下減壓或常壓蒸乾溶劑析晶。8.如權利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述的C3C7的碳酸酯類溶劑為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二異丙酯。9.如權利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述步驟(3)在下列條件下進行乾燥得到阿德福韋酯結晶物在5565°C、010KPa條件下真空乾燥4060小時。10.如權利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的製備方法，其特徵在於所述的C3C7的碳酸酯類溶劑為碳酸二甲酯。全文摘要本發明公開了一種阿德福韋酯晶型及其製備方法，所述的阿德福韋酯晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和品面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.76(10.11)、約13.69(6.47)、約15.44(5.74)、約15.84(5.60)、約17.60(5.04)、約19.74(4.50)、約20.22(4.39)、約21.02(4.22)、約21.73(4.09)有明顯特徵吸收峰。本發明所述的阿德福韋酯的製備工藝簡單，製得了新的具有良好穩定性的阿德福韋酯晶型，同時使得該晶型中所含殘留溶劑小於5000ppm，完全符合ICH對藥品殘留溶劑指導原則的濃度限度。文檔編號C07F9/6561GK101781333SQ20101010887公開日2010年7月21日申請日期2010年2月10日優先權日2010年2月10日發明者李東興,李豐庭,李友鋒,王乃星,範一,蒲通,陳恬申請人:浙江車頭製藥有限公司