作為脯氨醯羥化酶抑制劑的4-氨基喹唑啉-2-基-1-吡唑-4-羧酸化合物的製作方法

2023-05-18 10:35:21

專利名稱：作為脯氨醯羥化酶抑制劑的4-氨基喹唑啉-2-基-1-吡唑-4-羧酸化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些氨基喹唑啉基化合物、含有它們的藥物組合物，以及使用它們處理由脯氨醯羥化酶活性介導的疾病狀態、障礙和病症的方法。
背景技術：
細胞通過激活涉及細胞存活、氧遞送和利用、血發生、細胞代保存的基因的轉錄， 來對低氧作出響應。低氧誘導因子(HIF)是這些基因的主要轉錄調節物(Semenza et al., 1992,Mol Cell Biol. , 12(12) :5447-54(Semenza 等人，《分子與細胞生物學》1992 年，第 12 卷第 12 期，第 5447-5454 頁)；ffang et al. , 1993, J Biol Chem.，268 (29) :21513-18 (Wang 等人，《生物化學雜誌》1993年，第268卷第29期，第21513-21518頁)；Wang et al.， 1993，Proc Natl Acad Sc1.，90 :4304-08 (Wang 等人，《美國國家科學院院刊》1993 年， 第 90 卷，第 4304-4308 頁)；ffang et al.，1995，J Biol Chem.，270 (3) : 1230-37 (Wang 等人，《生物化學雜誌》1995年，第270卷第3期，第1230-1237頁))。已描述了 HIF-α的三種形式:HIF_1 a、HIF-2 α 和 HIF-3 α (Scheuermann et al. , 2007, Methods Enzymo1.， 435:3-24(Scheuermann等人，《酶學方法》2007年，第435卷，第3-24頁))。HIFa亞基與 HIF-1 β配對可形成功能性異型二聚蛋白質，該蛋白質隨後會募集其他轉錄因子如ρ300和 CBP (Semenza, 2001, Trends Mol Med.，7 (8) :345-50 (Semenza，《分子醫學發展趨勢》2001 年，第7卷第8期，第345-350頁))。
有一家族的高度保守的氧、鐵和2-氧代戊二酸依賴性脯氨醯羥化酶(PHD)通過HIF的翻譯後修飾來介導細胞對低氧的響應(Ivan et al. ,2001, Science, 292 464-68 (Ivan 等人，《科學》2001 年，第 292 卷，第 464-468 頁)Jaakkola et al. ,2001, Science, 292 :468-72 (Jaakkola 等人，《科學》第 2001 年，第 292 卷，第 468-472 頁))。在常氧條件下，PHD催化HIF當中的兩個保守脯氨酸殘基的羥基化。Von Hippel L indau(VHL) 蛋白能選擇性結合羥基化的HIF。VHL的結合使HIF成為E3遍在蛋白連接酶複合體對其進行多遍在蛋白化的靶標，並使HIF隨後被26S蛋白酶體降解(Ke et al. ,2006, Mol Pharmacol. 70(5) :1469-80 (Ke等人，《分子藥理學》2006年，第70卷第5期，第1469-1480 頁)；Semenza, Sci STKE. , 2007,407 (cm8) : 1-3 (Semenza，《信號轉導知識環境》2007 年，第 407卷第cm8期，第1-3頁))。由於PHD對氧的親和力在氧的生理範圍內，且氧是該反應的必要輔因子，因此當氧張力降低時PHD失活。這樣，HIF在常氧條件下被快速降解，而在低氧條件下或者當PHD被抑制時在細胞中積累。
已描述了四種PHD 同種型:PHD1、PHD2、PHD3 和 PHD4 (Epstein etal. ,2001, Cell,107 :43-54 (Epstein 等人，《細胞》2001 年，第 107 卷，第 43-54 頁);Kaelin，2005，Annu Rev Biochem. ,74 :115-28 (Kaelin，《生物化學年評》2005 年，第 74 卷，第 115-128 頁)；Schmid et al. ,2004, J Cell Mol Med.，8 :423-31 (Schmid 等人，《細胞與分子醫學期刊》2004 年， 第8卷，第423-431期))。不同的同種型都得到遍在表達，但卻受到差異調節，並且在細胞對低氧的響應中具有獨特的生理作用。有證據證明各種同種型對三種不同的HIF α亞型具有不同的選擇性(Epstein等人，出處同上)。就細胞定位而言，PHDl主要定位在細胞核， PHD2主要定位在細胞質，而PHD3似乎在細胞質和細胞核中都存在(Metzen E，et al. 2003, J Cell Sci·，116(7) 1319-26 (Metzen E等人，《細胞科學雜誌》2003年，第116卷第7期，第 1319-1326頁))。在常氧條件下，PHD2似乎是主要的HIFa脯氨醯羥化酶(Ivan et al.， 2002. Proc Natl Acad Sc1. USA, 99 (21) : 13459-64 (Ivan 等人，《美國國家科學院院刊》2002 年，第 99 卷第 21 期，第 13459-13464 頁)；Berra et al.，2003，EMBO J. ,22 :4082-90 (Berra 等人，《歐洲分子生物學組織雜誌》2003年，第22卷，第4082-4090頁))。這三種同種型具有高度的胺基酸同源性，並且酶的活性位點高度保守。
HIF靶基因產物參與到多種生理過程和病理生理過程，包括但不限於紅血球生成、血管發生、能量代謝的調節、血管收縮功能和細胞凋亡 /增殖。第一種被描述為HIF靶標的基因是編碼促紅細胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993年，出處同上)。已認識到，血液攜氧能力下降會在腎臟中被感受到，而腎臟和肝臟通過釋放更多的EPO作出響應，EPO是刺激紅細胞增殖和成熟的激素。EPO對非造血細胞類型具有多種其他的重要作用，已作為主要的組織保護性細胞因子脫穎而出(Arcasoy, 2008, BrJHaematol. , 141 14-31 (Arcasoy, 《英國血液學雜誌》2008年，第141卷，第14-31頁))。因此，現已知EPO涉及傷口癒合和血管發生以及組織對缺血傷害的響應。大多數參與厭氧糖酵解作用的酶是由HIF靶標基因所編碼的，因此在低氧組織中糖酵解作用增加(Shaw, 2006, Curr Opin Cell Biol. , 18 (6) 598-608 (Shaw,《細胞生物學新見》2006年，第18卷第6期，第598-608頁))。這個途徑中已知的HIF靶標基因產物包括但不限於葡萄糖轉運蛋白如GLUT-1 (Ebert et al.，1995，J Biol Chem.，270 (49) :29083-89 (Ebert等人，《生物化學雜誌》1995年，第270卷第49期，第 29083-29089頁)、參與葡萄糖向丙酮酸的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶I (Firth et al. , 1994, Proc Natl Acad Sc1. USA，91 :6496-6500 (Firth 等人，《美國國家科學院院刊》1994年，第91卷，第6496-6500頁))以及乳酸脫氫酶(Firth等人，出處同上)。HIF靶基因產物還參與細胞代謝的調節。例如，丙酮酸脫氫酶激酶-1是一種靶標HIF基因產物， 它通過籍由磷酸化作用降低丙酮酸脫氫酶的活性來調節丙酮酸向Kreb循環中的進入(Kim et al. ,2006, Cell Metab.，3 :177-85 (Kim 等人，《細胞代謝》2006 年，第 3 卷，第 177-185 頁)；Papandreou et al. , 2006, Cell Metab. , 3 :187-197 (Papandreou 等人，《細胞代謝》 2006年，第3卷，第187-197頁))。HIF靶基因產物還涉及血管發生。例如，血管內皮生長因子(VEGF) (Liu et al. , 1995, Circ Res. ,77(3) :638-43 (Liu 等人，《循環研究》1995 年，第 77卷第3期，第638-643頁))是血管發生和血管生成的已知調節物。HIF靶標基因產物在血管緊張度的調節中也起到作用，這類產物包括血紅素加氧酶-1 (Lee et al.，1997，JBiol Chem.，272 (9) :5375-81 (Lee等人，《生物化學雜誌》1997年，第272卷第9期，5375-5381 頁))。有多種HIF調節的基因產物如血小板衍生生長因子(PDGF) (Yoshida et al. ,2006, J Neurooncol. ,76(1) : 13-21 (Yoshida等人,《神經腫瘤學雜誌》2006年,第76卷第I期,第13-21 頁))、血管內皮生長因子(Breen, 2007, J Cell Biochem. , 102(6) 1358-67 (Breen, 《細胞生物化學雜誌》2007年，第102卷第6期，第1358-1367頁))和EPO(Arcasoy,出處同上)在對創傷癒合的協同響應中也起到作用。
通過小分子對脯氨醯羥化酶(PHD)酶活性的靶向破壞在氧傳感和氧分布障礙的治療中具有潛在實用性。例子包括但不限於貧血；鐮狀細胞貧血；周圍血管性疾病；冠狀動脈疾病；心力衰竭；保護組織免於在諸如心肌局部缺血、心肌梗塞和中風的病症中發生局部缺血；保存用於移植的器官；通過調節和/或恢復血流、氧輸送和/或能量利用來治療組織局部缺血；加速創傷癒合，尤其是糖尿病和老年患者的創傷癒合；燒傷治療；感染治療；骨癒合和骨生長。此外，預期PHD的靶向破壞可用於治療諸如糖尿病、肥胖症、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病的代謝疾病以及諸如克羅恩病的相關疾病。(Recent Patents on Inf lammation&Allergy Drug Discovery, 2009, 3,1-16 (《最新炎症與過敏症藥物發現專利》，2009年第3卷，第1-16頁))。
已證實HIF是導致低氧條件下促紅細胞生成素產生量增加的主要轉錄因子(Wang 等人，1993年，出處同上)。雖然已證明用重組人促紅細胞生成素治療是治療貧血的有效方法，但小分子介導的PHD抑制預期會比用促紅細胞生成素治療有優勢。具體地講，其他 HIF基因產物的功能為造血所必需，對這些因子的調節能提高造血效率。對造血重要的 HIF靶標基因產物的例子包括轉鐵蛋白(Rolfs et al.，1997，J Biol Chem.，272 (32) 20055-62 (Rolfs等人，《生物化學雜誌》1997年，第272卷第32期，第20055-2006 2頁))、 轉鐵蛋白受體(Lok et al. , 1999, J Biol Chem.，274 (34) :24147-52 (Lok 等人，《生物化學雜誌》1999 年，第 274 卷第 34 期，第 24147-24152 頁);Tacchini et al.，1999，J Biol Chem.，274 (34) =24142-46 (Tacchini等人，《生物化學雜誌》1999年，第274卷第34期，第 24142-24146 頁))和血漿銅藍蛋白(Mukhopadhyay et al.，2000，J Biol Chem.，275 (28) 21048-54 (Mukhopadhyay等人，《生物化學雜誌》2000年，第275卷第28期，第21048-21054 頁))。鐵調素(hepcidin)表達也被 HIF 所抑制(Peyssonnaux et al. , 2007, J Clin Invest. ,117(7) : 1926-32 (Peyssonnaux等人，《臨床研究雜誌》2007年，第117卷第7期， 第1926-1932頁))，已證實PHD的小分子抑制劑能減少鐵調素產生量(Braliou et al.， 2008，J Hepatol. ,48 :801-10 (Braliou 等人，《肝臟病學雜誌》2008 年，第 48 卷，第 801-810 頁))。鐵調素是造血所必需的鐵的利用度的負調節物，因此鐵調素產生量的下降預期對貧血症的治療有益。PHD抑制當與其他貧血症治療法(包括補鐵和/或外源促紅細胞生成素) 聯合使用時也是有用的。對人群中自然發生的PHD2基因的突變的研究，為PHD抑制劑治療貧血症的用途提供了進一步的證據。最近兩份報告已證實，在PHD2基因中存在功能異常突變的患者表現出紅血球增多現象增加和血液血紅蛋白升高(Percy et al.，2007，PNAS， 103(3) :654-59 (Percy等人，《美國科學院院報》2007年，第103卷第3期，第654-659頁)； Al-Sheikh et al.，2008，Blood Cells Mol Dis.，40 :160-65 (Al-Sheikh 等人，《血細胞、分子和疾病》2008年，第40卷，第160-165頁))。另外，已在健康志願者和慢性腎病患者中評估了小分子PHD抑制劑(美國專利申請US2006/0276477，2006年12月7日)。血漿促紅細胞生成素以劑量依賴性方式增加，而慢性腎病患者中血液血紅蛋白濃度增加。
組織的代謝適應和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制劑能提高可導致出現在局部缺氧條件下有利的代謝變化的基因的表達(Semenza，2007，Biochem J. ,405 1-9 (Semenza,《生物化學雜誌》2007年，第405卷，第1_9頁))。許多編碼參與厭氧糖酵解作用的酶的基因是通過HIF調節的，通過抑制PHD可提高糖酵解作用(Shaw，出處同上)。 這個途徑中已知的HIF靶標基因包括但不限於GLUT-1 (Ebert等人，出處同上)、己糖激酶、 磷酸甘油酸激酶1、乳酸脫氫酶(Firth等人，出處同上)、丙酮酸脫氫酶激酶-1 (Kim等人， 出處同上；Papandreou等人，出處同上)。丙酮酸脫氫酶激酶_1能抑制丙酮酸進入Kreb循環。HIF介導參與線粒體中電子傳遞的細胞色素的表達的轉變(Fukuda et al.，2007，Cell， 129(1) :111-22 (Fukuda等人，《細胞》2007年，第129卷第I期，第111-122頁))。細胞色素組成的這種變化能優化低氧條件下的ATP產生效率，減少有害的氧化磷酸化副產物如過氧化氫和超氧化物的產生。在長時間暴露於低氧的情況下，HIF驅動線粒體的自噬作用，導致它們的數量下降(Zhang H et al.，2008，J Biol Chem. 283 10892-10903 (Zhang H等人， 《生物化學雜誌》2008年，第283卷，第10892-10903頁))。對長期低氧的這種適應可減少過氧化氫和超氧化物的產生，同時細胞依賴糖酵解作用產生能量。由HIF升高產生的另一適應性響應是細胞存活因子的上調。這些因子包括胰島素樣生長因子(IGF)2、IGF結合蛋白 2 和 3 (Feldser et al.，1999, Cancer Res. 59 :3915-18 (Feldser 等人，《癌症研究》1999 年，第59卷，第3915-3918頁))。HIF在低氧條件下的總積累支配著糖酵解作用的適應性上調，氧化磷酸化的下降可導致過氧化物和超氧化物產生量下降，氧化磷酸化的優化能保護細胞免受局部缺血損害。因此，PHD抑制劑預期可用於器官和組織移植物的保存(Bernhardt et al. , 2007,Methods Enzymo1. , 435 :221-45 (Bernhardt 等人，《酶學方法》2007 年，第 435 卷，第221-245頁))。雖然該有益效果可通過在收穫器官以供移植之前先施用PHD抑制劑來實現，但在收穫之後在保藏(例如停搏液)中或在移植後將抑制劑施用給器官/組織也會有治療效果。
PHD抑制劑預期能有效保存組織，使其免受局部缺血和/或低氧影響。這包括與心絞痛、心肌缺血、中風、骨骼肌缺血等有關的局部缺血/低氧。有多種實驗證據支持這樣的想法，即PHD抑制和隨後的HIF升高是保存局部缺血組織的有用方法。最近，已證明局部缺血預適應(ischemic pre-conditioning)是一種依賴於HIF的現象(Cai et al.， 2008, Cardiovasc Res.，77 (3) :463-70 (Cai 等人，《心血管研究》2008 年，第 77 卷第 3 期，第 463-470頁))。局部缺血預適應是一種眾所周知的現象，其中短時間的低氧和/或局部缺血能保護組織免於隨後發生更長時間的局部缺血(Murry et al. , 1986, Circulation, 74 (5) 1124-36 ；Das et al.，2008，IUBMBLife，60 (4) : 199-203 (Murry 等人，《循環》1986 年，第 74 卷第5期，第1124-1136頁；Das等人，《國際生物化學與分子生物聯合會生命》2008年，第 60卷第4期,第199-203頁))。已知局部缺血預適應在人類及實驗動物中出現(Darling et al. , 2007, Basic Res Cardiol. , 102 (3) :274-8 (Darling 等人，《心臟病學基礎研究》 2007 年，第 102 卷第 3 期，第 274-278 頁)；Kojima I et al. ,2007, J Am Soc Nephrol., 18 :1218-26 (Ko jima I等人，《美國腎臟病雜誌》2007年，第18卷，第1218-1226頁))。雖然預適應的想法最為人所知的是預適應在心臟中的保護作用，但這個想法也可適用於其他組織， 包括但不限於肝臟、骨骼肌、肝臟、肺、腎臟、腸和大腦(Pasupathy et al. , 2005, Eur J Vasc Endovasc Surg. ,29 :106-15 (Pasupathy等人,《歐洲血管與血管內外科雜誌》2005年， 第 29 卷，第 106-115 頁)；Mallick et al. ,2004, Dig Dis Sc1. ,49(9) 1359-77 (Mallick 等人，《消化疾病與科學》2004年，第49卷第9期，第1359-1377頁))。在多個動物模型中已獲得了 PHD抑制和HIF升高對組織的保護作用的實驗證據，包括PHD1的種系敲除賦予了對骨骼肌的保護，使其免受局部缺血傷害(Aragones et al. ,2008, Nat Genet. ,40(2) 170-80 (Aragon6s等人，《自然遺傳學》2008年，第40卷第2期，第170-180頁));用siRNA 使PHD2沉默保護了心臟免受局部缺血傷害(Natarajan et al. ,2006, Circ Res. ,98(1) 133-40 (Natarajan等人，《循環研究》2006年，第98卷第I期，第133-140頁))；通過給予一氧化碳抑制PHD保護了心肌免受局部缺血損傷(Chin et al. , 2007, Proc NatlAcad Sc1. U.S. A. ,104(12) :5109-14 (Chin等人，《美國國家科學院院刊》2007年，第104卷第12 期,第5109-5114頁))；大腦中低氧增加了對局部缺血的耐受(Bernaudin et al. , 2002, J Cereb Blood Flow Metab. , 22 (4) :393-403 (Bernaudin 等人，《腦血流與代謝雜誌》2002 年，第22卷第4期，第393-403頁))。另外，PHD的小分子抑制劑在實驗性中風模型中能保護大腦(Siddiq et al. ,2005, J Biol Chem. , 280 (50) :41732-43 (Siddiq 等人，《生物化學雜誌》2005年，第280卷第50期，第41732-41743頁))。此外，已證實HIF上調能保護糖尿病小鼠(在這種小鼠中結局通常較差)的心臟(Natarajan et al. , 2008, J Cardiovasc Pharmacol. ,51 (2) : 178-187 (Natarajan等人，《心血管藥理雜誌》2008年,第51卷第2期, 第178-187頁))。這些組織保護作用在伯格病、雷諾病和手足發紺中也可觀察到。
對通過線粒體中Kreb循環進行的有氧代謝依賴性下降，和對通過PHD抑制來產生的厭氧糖酵解的依賴性提高，這在常氧組織中可具有有益作用。要著重指出的是，還證實 PHD抑制在常氧條件下能升高HIF。因此，PHD抑制會伴隨出現HIF引發的低氧響應而產生假低氧狀況，但組織供氧仍保持正常。由PHD抑制所產生的代謝變化預期還可為糖尿病、肥胖症和相關疾病(包括並存疾病)提供治療範例。
綜合來看，由PHD抑制所產生的一批基因表達變化可減少每單位葡萄糖所產生的能量數量，會刺激身體燃燒更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的機理在上文討論了。 其他的觀察結果將低氧響應與預期對糖尿病和肥胖症治療有益的作用關聯起來。因此， 眾所周知在高海拔地區訓練能減少體脂肪(Armellini et al. , 1997, Horm Metab Res., 29 (9) :458-61 (Armellini等人，《激素代謝研究》1997年，第29卷第9期，第458-461頁))。 已證實低氧和低氧模擬物如去鐵胺能防止脂肪細胞分化(Lin et al. , 2006, J Biol Chem., 281 (41) :30678-83 (Lin等人，《生物化學雜誌》2006年，第281卷第41期，第30678-30683 頁)；Carri6re et al. , 2004, J Biol Chem. , 279 (39) :40462-69 (CarriSre 等人，《生物化學雜誌》2004年，第279卷第39期，第40462-40469頁))。當恢復到常氧條件時，該作用是可逆的。在脂肪生成的初期各階段中抑制PHD活性，能抑制新的脂肪細胞的形成(Floyd et al. ,2007, J Cell Biochem.，101 :1545-57 (Floyd 等人，《細胞生物化學雜誌》2007 年， 第101卷，第1545-1557頁))。低氧、氯化鈷和去鐵胺升高了 HIF和抑制了 PPARy2核激素受體轉錄(Yun et al. ,2002, Dev Cell.，2 :331-41 (Yun等人，《發育細胞》2002年，第2 卷，第331-341頁))。由於PPAR Y 2是脂肪細胞分化的重要信號，PHD抑制預期可抑制脂肪細胞分化。這些作用被證實是通過HIF調節的基因DEC1/Stral3介導的(Yun等人，出處同上)。
已證明PHD的小分子抑制劑在糖尿病和肥胖症的動物模型中具有有益作用(國際專利申請公開 W02004/052284, 2004 年 6 月 24 日；W02004/052285, 2004 年 6 月 24 日)。 在小鼠膳食誘導肥胖症、db/db小鼠模型和Zuckerfa/fa大鼠模型中證明的PHD抑制劑的作用有血液葡萄糖濃度下降、腹部脂肪墊和內臟脂肪墊中的脂肪物質下降、血紅蛋白Alc 下降、血漿甘油三酯下降、體重下降，以及確立的疾病生物標記的變化，如腎上腺髓質素和瘦蛋白水平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶標基因產物(Grosfeld et al. ,2002, J Biol Chem.，277 (45) =42953-57 (Grosfeld等人，《生物化學雜誌》2002年，第277卷第45期，第 42953-42957頁))。參與脂肪細胞中的代謝的基因產物被證明是通過PHD抑制以HIF依賴性方式調節的(國際專利申請公開W02004/052285，出處同上)。這些產物包括載脂蛋白 A-1V、醯基CoA硫酯酶、肉鹼乙醯轉移酶和胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-1。
PHD抑制劑預期在治療上可作為血管生成、血管發生和動脈生成的刺激劑使用。 這些過程在局部缺血和/或低氧條件下建立或恢復對組織的血液流動和供氧(Semenza et al. ,2007, J Cell Biochem.，102 :840-47 (Semenza 等人，《細胞生物化學雜誌》2007 年，第 102 卷，第 840-847 頁)；Semenza, 2007, Exp Physiol. , 92 (6) :988-91 (Semenza,《實驗生理學》2007年，第92卷第6期，第988-991頁))。在實驗動物模型中和在人類中已證實身體鍛鍊能增加HIF-1和血管內皮生長因子(Gustafsson et al. 2001, Front Biosc1. ,6 D75-89 (Gustafsson等人，《生物科學前沿》2001年，第6卷，第D75-89頁))，從而增加骨骼肌中的血管數量。VEGF是眾所周知的HIF靶標基因產物，是血管發生的主要驅動物(Liu 等人，出處同上)。雖然各種形式的VEGF受體激活物的施用是血管發生的強效刺激物，但從這種潛在的治療形式產生的血管卻是滲漏的。這被認為限制了 VEGF用於治療氧遞送方面的疾病的潛在效用。單單一種血管生成因子表達的增加對於功能性血管形成可能並不足夠(Semenza，2007年，出處同上)。PHD抑制比其他此類血管生成療法具有潛在的優勢， 因為它能以HIF依賴性方式刺激多種血管生成生長因子的控制表達，包括但不限於生長因子(PLGF)、促血管生成素-1 (ANGPTl)、促血管生成素_2 (ANGPT2)、血小板衍生生長因子 β (PDGFB) (CarmeIiet, 2004, J Intern Med.，255 :538-61 (Carmeliet，《內科學雜誌》2004 年，第 255 卷，第 538-561 頁)；Kelly et al. ,2003, Circ Res.，93 :1074-81 (Kelly 等人， 《循環研究》2003年，第93卷，第1074-10781頁))和基質細胞衍生因子I (SDF-1) (Ceradini et al. ,2004, Nat Med. , 10(8) :858-64 (Ceradini 等人，《自然醫學》2004 年，第 10 卷第 8 期，第858-864頁))。相比於單獨給予VEGF所產生的血管，在血管發生過程中促血管生成素 _1 的表達會產生抗滲漏血管(Thurston et al. , 1999, Science, 286 :2511-14 (Thurston 等人，《科學》1999年，第286卷，第2511-2514頁)；Thurston et al. ,2000,Nat Med. ,6 (4) 460-3 (Thurston等人,《 自然醫學》2000年,第6卷第4期,第460-463頁)；Elson et al.， 2001，Genes Dev.，15(19) :2520-32 (Elson 等人，《基因和發育》2001 年，第 15 卷第 19 期， 第2520-2532頁))。已證實基質細胞衍生因子I (SDF-1)對於內皮祖細胞募集到組織損傷部位的過程是重要的。SDF-1表達增加了循環的CXCR4陽性祖細胞向局部缺血組織的黏附、 遷移和歸巢。此外，對局部缺血組織中SDF-1的抑制或者對循環的細胞上CXCR4的封鎖會防止祖細胞向損失部位的募集(Ceradini等人，2004年，出處同上；Ceradini et al. , 2005, Trends Cardiovasc Med. , 15 (2) :57-63 (Ceradini 等人，《心血管醫學趨勢》2005 年,第 15 卷第2期，第57-63頁))。重要的是，在老齡小鼠中內皮祖細胞向損失部位的募集減少，而通過在損失部位增加HIF進行幹預可以對此進行校正(Chang et al. , 2007, Circulation, 116(24) :2818-29 (Chang 等人，《循環》2007 年，第 116 卷第 24 期，第 2818-2829 頁))。PHD 抑制所提供的優勢不僅在於增加多種血管發生因子的表達，而且對這些因子在整個血管發生過程中的表達和內皮祖細胞向局部缺血組織的募集進行協調。
以下觀察結果提供了 PHD抑制劑作為促血管發生療法的效用的證據。已證明在成體動物的非局部缺血組織中腺病毒介導的HIF過量表達能誘導血管發生(Kelly et al.， 2003，Circ Res. ,93(11) 1074-81 (Kelly 等人，《循環研究》2003 年，第 93 卷第 11 期，第 1074-1081頁))，這提供了證據證明能升高HIF的療法(如PHD抑制)會誘導血管發生。 胎盤生長因子(PLGF)也是HIF靶標基因，已證實它在局部缺血組織中的血管發生中起到關鍵作用(Carmeliet, 2004, J Intern Med. ,255(5) :538-61 (Carmeliet，《國際醫學雜誌》 2004 年，第 255 卷第 5 期，第 538-561 頁)；Luttun et al.，2002，Ann NY Acad Sc1.，979 80-93 (Luttun等人，《紐約科學院年志》2002年，第979卷，第80-93頁))。在骨骼肌中 (Pajusola et al.，2005，FASEB J. , 19(10) :1365-7 (Pajusola 等人，《美國實驗生物學聯合會會刊》2005 年，第 19 卷第 10 期，第 1365-1367 頁)；Vincent et al. , 2000, Circulation, 102 :2255-61 (Vincent等人，《循環》2000年，第102卷，第2255-2261頁))和在心肌中(Shyu et al.，2002, Cardiovasc Res.，54 :576-83 (Shyu 等人，《心血管研究》2002 年，第 54 卷第 576-583頁))，通過HIF過量表達，已證明了能升高HIF的療法的強效促血管發生作用。內皮祖細胞被HIF靶標基因SDF-1募集到局部缺血心肌，這也已得到證明(Abbott et al.， 2004，Circulation, 110(21) :3300-05 (Abbott 等人，《循環》2004 年，第 110 卷第 21 期，第 3300-3305頁))。這些發現支持了這樣的一般見解，即PHD抑制劑在組織局部缺血特別是肌肉局部缺血的情況中將能有效地刺激血管發生。預期由PHD抑制劑所產生的治療性血管發生將可用於恢復向組織的血液流動，因此可用於治療包括但不限於以下疾病心絞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、跛行、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及炎性腸疾病。
PHD和HIF在組織修復和再生(包括傷口和潰瘍的癒合)中起到核心作用。最近的研究已證明，在老齡小鼠中的傷口部位所有三種PHD表達增加，導致HIF積累下降(Chang 等人，出處同上)。因此，通過施用去鐵胺升高老齡小鼠中的HIF，結果使傷口癒合程度提升恢復到了年輕小鼠中觀察到的水平。類似地，與非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模型中 HIF 升高受到了抑制(Mace et al. , 2007, Wound Repair Regen. , 15 (5) :636-45 (Mace 等人，《創傷修復與再生》2007年，第15卷第5期，第636-645頁))。氯化鈷(一種低氧模擬物)的局部施用或者缺乏氧依賴性降解結構域的鼠HIF(從而提供組成型活性形式的HIF)的過表達，導致了傷口部位HIF增加，HIF靶基因如VEGF、Nos2和Hmoxl的表達增加，以及傷口癒合加速。PHD抑制的有益作用並不限於皮膚，最近已證明PHD的小分子抑制劑在結腸炎的小鼠模型中提供好處(Robinson et al. ,2008, Gastroenterology, 134(I) 145-55 (Robinson等人，《腸胃病學》2008年，第134卷第I期，第145-155頁))。
PHD抑制導致HIF積累， 這預期通過以下至少四種機制起作用以有助於傷口的加速且更完全的癒合1)保護受低氧和/或局部缺血危害的組織，2)刺激血管發生以建立或恢復向傷口部位的適當血液流動，3)募集內皮祖細胞到傷口部位，4)刺激能特異性刺激癒合和再生的生長因子的釋放。
重組人血小板衍生生長因子(TOGF)以貝卡普勒明(Regranex )的名稱市售，已被美國食品與藥物管理局批准用於「治療延伸到皮下組織或更下層並具有充足血液供應的下肢糖尿病性神經性潰瘍」。已證實貝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的創傷癒合(Steed，2006，Plast Reconstr Surg.，117 (7Suppl) : 143S-149S (Steed，《整形與改造外科學》2006 年，第117卷副刊第7期,第1433_1493頁)；Nagai et al. , 2002, Expert Opin Biol Ther., 2(2) :211-8 (Nagai等人，《生物療法專家評論》2002年，第2卷第2期，第211-218頁))。 由於 PDGF 是 HIF 基因革巴標(Schultz et al. , 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol.， 290(6) H2528-34(Schultz等人，《美國生理學雜誌心臟與循環生理學》2006年，第290卷第 6 期，第 H2528-2534 頁)；Yoshida et al. ,2006, J Neurooncol. ,76(1) 13-21 (Yoshida 等人，《神經腫瘤學雜誌》2006年，第76卷第I期，第13-21頁))，預期PHD抑制可增加內源 TOGF的表達，並且所產生的有益作用與單獨用貝卡普勒明所產生的有益作用相似或更好。 在動物中進行的研究已證實，局部應用I3DGF可導致傷口 DNA、蛋白質和羥脯氨酸含量增加； 導致形成更厚的肉芽和表皮組織；和導致傷口部位的細胞再增殖增加。TOGF可對新結締組織形成的增強施加局部作用。由於HIF介導的額外的組織保護作用和促血管發生作用，預期PHD抑制的有效性大於貝卡普勒明所產生的有效性。
預期PHD抑制的有益作用不僅延伸到皮膚和結腸中的加速傷口癒合，而且延伸到包括但不限於胃腸潰瘍、皮膚移植物置換、燒傷、慢性傷口和凍傷在內的其他組織損害的愈口 ο
在體內低氧小生境中發現存在幹細胞和祖細胞，低氧調節著它們的分化和細胞命運(Simon et al. ,2008, Nat Rev Mol Cell Biol.，9 :285-96 (Simon 等人，《自然綜述分子細胞生物學》2008年，第9卷第285-296頁))。因此，PHD抑制劑可用於維持幹細胞和祖細胞處於多能狀態和用於驅動分化成為所需的細胞類型。幹細胞可用於培養和擴增幹細胞群體，並可在將激素和其他因子施用給細胞以影響分化和細胞命運的時候保持細胞處於多能狀態。
PHD抑制劑在幹細胞和祖細胞治療領域的又一個用途，涉及到將PHD抑制劑用於調理這些細胞以使其能經受住向體內的植入過程和產生對身體的適當響應，從而使幹細胞和祖細胞植入可行(Hu et al. , 2008, J Thorac Cardiovasc Surg., 135(4) :799_808(Hu 等人，《美國心胸外科雜誌》2008年，第135卷第4期，第799-808頁))。更具體地講，PHD抑制劑可促進幹細胞的整合，並且一旦幹細胞整合時吸引適當的血液供應以維持幹細胞。該血管形成也會起到將這些細胞釋放的激素和其他因子攜帶到身體其他部位的作用。
PHD抑制劑還可用於治療感染(Peyssonnaux et al. , 2005, J Invest Dermatol., 115(7) :1806-15 (Peyssonnaux等人，《研究性皮膚病學雜誌》2005年，第115卷第7期， 第 1806-1815 頁)；Peyssonnaux et al. ,2008JInvest Dermatol. ,2008Aug ；128(8) 1964-8 (Peyssonnaux等人，《研究性皮膚病學雜誌》2008年，2008年8月，第128卷第8期，第 1964-1968頁))。已證明HIF升高能增加吞噬細胞中和角質化細胞中對感染的先天免疫應答。其中HIF升高的吞噬細胞顯示出殺細菌活性提高、氧化氮產生量增加和cathelicidin 這種抗細菌肽的表達增加。這些作用也可用於治療燒傷感染。
HIF也已被證實參與骨生長和癒合(Pfander D et al. , 2003J Cell Sc1.， 116 (Pt9) 1819-26 (Pfander D等人，《細胞科學期刊》2003年，第116卷第Pt9期，第 1819-1826 頁)；ffang et al. , 2007J Clin Invest. , 17(6) :1616-26 (W ang 等人，《臨床研究雜誌》2007年，第17卷第6期，第1616-1626頁))，因此可用於癒合或防止骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可在低氧環境下合成骺軟骨細胞的胞外基質。HIF還在驅動VEGF的釋放和骨癒合過程中的血管發生中起到作用。血管向生長中或癒合中的骨頭內的生長可能是該過程中的限速步驟。
某些具有脯氨醯羥化酶抑制性活的小分子在文獻中已有描述。這些小分子包括但不限於某些咪唑並[I, 2~a]卩比唳衍生物(ffarshakoon et al. , 2006, Bioorg Med Chem Lett. ,16(21) :5598-601 (Warshakoon等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》2006年，第16 卷第 21 期，第 5598-5601 頁))、取代的卩比唳衍生物(ffarshakoon et al. , 2006, Bioorg Med Chem Lett. ,16(21) :5616-20 (Warshakoon等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》2006年， 第 16 卷第 21 期,第 5616-5620 頁))、某些批唑並批唳(ffarshakoon et al.，2006, Bioorg Med Chem Lett. , 16 (21) :5687-90 (Warshakoon等人,《生物有機化學與醫藥化學通訊》2006 年，第16卷第21期，第5687-5690頁))、某些二環雜芳族N取代甘氨酸衍生物(國際專利申請公開W02007/103905，2007年9月13日)、基於喹啉的化合物(國際專利申請公開 W02007/070359,2007年6月21日)、某些嘧啶三酮N取代甘氨酸衍生物(國際專利申請公開TO2007/150011，2007年12月27日)和取代的芳基或雜芳基醯胺化合物(美國專利申請公開No. US2007/0299086,2007年12月27日)和取代的4-羥基嘧啶-5-甲醯胺(國際專利申請公開W02009/117269，2009年9月24日)。
但是，仍需要具有期望的藥物特性的強效脯氨醯羥化酶調節劑。在本發明中，已發現某些氨基喹唑啉基衍生物具有脯氨醯羥化酶調節活性。發明內容
本發明涉及一種化合物，其為有用的PHD抑制劑。本發明的化合物具有通式(I)及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽
權利要求
1. 一種式(I)的化合物及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1為獨立地選自下列的成員溴代基、氯代基、 氟代基、甲基、異丙基、環己基、環己氧基、苯基、2-甲基苯基、苄基、苯氧基、4-氯苯氧基、2， 6-二甲基-苯氧基、哌啶基和(2，6-二甲基苄基)氨基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中η為I。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中η為2。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中η為3。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中Ra為H且Rb為2，6-二甲基苄基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中Re為選自下列的成員苯基、環己基、4-氯苯基和2，6_ 二甲基-苯基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中Rd為選自下列的成員-Η、氯代基和-CH3。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中R2為-H且R3為選自下列的成員H、氰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、環丙基、環丙基甲基、四氫吡喃基、環己基甲基、苯基、2-氯苯基、2， 6- 二甲基苄基和-SO2CH3。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中R2選自甲基、乙基、丙基和丁基。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中R3選自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、2_甲氧基_1_甲基_乙基和二乙基氣基_乙基。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中R2和R3與它們所連接的氮合在一起以形成吡咯烷、哌啶、4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷、硫代嗎啉、4-羥基哌啶、嗎啉、4-乙醯氨基哌啶、 4-氰基哌唳、4-氟哌唳、氮雜環庚燒、或4-異丙基哌唳。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中η為2，! 1為獨立地選自下列的成員滷代基、 環己基和2，6- 二甲基-苯氧基，並且R2和R3為CV4烷基，或R2和R3與它們所連接的氮合在一起以形成嗎啉。
14.一種化合物，選自1-[4-氨基-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-甲基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4- 二甲基氨基-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-1-氟-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1- [6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-1-氟-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-苯基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4- (2-氯-苯基氨基)-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-丙基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；(外消旋)-1-[6-(2，6_ 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2_ 二乙基氨基-乙基氨基)-6-(2，6_ 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4- 二丁基氨基-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4- 二丙基氨基-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((環己基甲基)氨基)-6-(2，6-二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-環丙基氨基)-6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-環丙烷甲基氨基)-6-(2，6_ 二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-((四氫-2H-吡喃_4_基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-(4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-硫代嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2，6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4- (4-羥基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙醯氨基哌啶-1-基)-6- (2,6-二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉_2_基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-甲基氨基-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6-環己基-4- (2，6- 二甲基-苄基氨基)-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-氨基-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((2-氯苯基)氨基)-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氰基哌啶-1-基)-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4- (4-氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-硫代嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰氨基-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮雜環庚烷-1-基)-6-環己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-((環己基甲基 )氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-卩比唑-4-羧酸；1-(6-環己基-4-(甲基磺醯氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ((2-氯苯基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮雜環庚烷-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((環己基甲基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰氨基-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-硫代嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙醯氨基哌啶-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-嗎啉代-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氰基哌啶-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4- ( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-((環己基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4- (4-氰基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮雜環庚烷-1-基)-6- (4-氯苯氧基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-硫代嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙醯氨基哌啶-1-基)-6- (4-氯苯氧基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯氧基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯氧基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((環己基甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-異丙基哌啶-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮雜環庚烷-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；.1-(4- ( 二乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-嗎啉代-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-硫代嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氟哌啶-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二丁基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二丙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(7-溴-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環己基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((環丙基甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-7-氟-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4- ( 二甲基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-(環己氧基)-4- ( 二乙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(環己氧基)-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(環己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-(環丙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氟-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二甲基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二乙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(環丙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- ((2，6- 二甲基苄基)氨基)-7-氟-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-(二乙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；I1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-嗎啉代-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-(吡咯烷-1-基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氟-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-異丙基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-異丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氟-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-嗎啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-7-氯-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4- ( 二甲基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-(環己氧基)-4- ( 二乙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(環己氧基)-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(環己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-(環丙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氯-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-苄基-4- ( 二甲基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二乙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(環丙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- ((2，6- 二甲基苄基)氨基)-7-氯-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二乙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7_氯喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-嗎啉代-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-(吡咯烷-1-基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氯-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-異丙基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-異丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-異丙基喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氯-6-異丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-嗎啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(環己氧基)-4_嗎啉代喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(環己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-異丙基-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-4-(卩比咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-(環丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑_4_羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-嗎啉代-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二乙基氨基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(吡咯烷-1-基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-6-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-嗎啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(環丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基 )-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(2，6_ 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-嗎啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑_4_羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4- 二甲基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4- 二乙基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2，6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-環丙基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2，6-二甲基苯氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；和它們的可藥用鹽。
15.一種藥物組合物，包含可藥用賦形劑；以及有效量的具有PHD抑制劑活性的式(I)的化合物及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽
16.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求14的至少一種化學實體。
17.一種治療貧血、低氧、局部缺血、周圍血管疾病、心肌梗塞、中風、糖尿病、肥胖症、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、創傷、感染、燒傷和骨折的方法，包括將治療有效量的具有PHD抑制劑活性的式(I)的化合物及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽施用給對其有需要的患者的步驟
18.一種治療低氧障礙的方法，包括將治療有效量的具有PHD抑制劑活性的式(I)的化合物及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽施用給對其有需要的患者的步驟
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述低氧障礙選自貧血、局部缺血、中風、心肌梗塞和冠狀動脈疾病。
20.一種治療糖尿病的方法，包括將治療有效量的權利要求1的化合物施用給對其有需要的患者。
21.一種治療創傷的方法，包括將治療有效量的權利要求1的化合物施用給對其有需要的患者。
22.—種治療代謝障礙的方法，包括將治療有效量的權利要求1的化合物施用給對其有需要的患者。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述代謝障礙是肥胖症或糖尿病。
全文摘要
本發明描述了式(I)的氨基喹唑啉基化合物，其可用作脯氨醯羥化酶抑制劑。此類化合物可用於治療由脯氨醯羥化酶活性介導的疾病狀態、障礙和病症的藥物組合物和方法中。因此，可施用所述化合物來治療例如貧血、血管障礙、代謝障礙和創傷癒合。
文檔編號A61P3/10GK103068821SQ201180039665
公開日2013年4月24日 申請日期2011年8月12日 優先權日2010年8月13日
發明者M.H.拉比諾維茨, M.D.羅森, K.T.塔蘭蒂諾, H.文卡特桑 申請人:詹森藥業有限公司