降低老年肥胖型糖尿病人血糖和血脂的組合物的製作方法

2023-05-18 17:58:41

專利名稱：降低老年肥胖型糖尿病人血糖和血脂的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療老年肥胖型、非胰島素依賴性(II型)糖尿病。更具體地說，本發明涉及通過施用複合胺基酸和三吡啶甲酸鉻來治療II型糖尿病病人。
背景技術：
糖尿病是一種慢性代謝性疾病，全球約有一億三千萬病人，中國約有五千萬病人，另外還有很多人尚未得到診斷。非胰島素依賴性糖尿病(或稱II型糖尿病)很多發生在老年、肥胖型人群。主要特徵是由於肥胖和缺少運動而導致胰島素抵抗，血糖不能有效被利用而引起高血糖，進而刺激胰島β細胞釋放更多的胰島素，來彌補單位數量胰島素降糖能力的不足，最終導致胰島β細胞功能受損，胰島素的分泌代償能力下降，血糖持續升高，進而破壞大血管和微血管而導致心血管、腦血管、眼睛、腎臟等多種臟器併發症。II型糖尿病多發生在40歲以後，發病率與年齡成正比，並多伴有肥胖、高血壓、高血脂等。多種動物實驗和臨床研究證明，糖尿病的發病機理與肥胖具有很大相關度，通常糖尿病人在減輕體重以後，血糖和血脂都能得到良好控制，而且糖尿病的發生、發展與某些營養素缺乏有關，例如人體缺乏鉻會導致葡萄糖、脂類和旦白質代謝紊亂，鉻是葡萄糖耐量因子的重要組成部份，是胰島素活性保持在最佳狀態必不可少的生物活性物質，鉻缺乏會導致胰島素生理學功能喪失和葡萄糖代謝紊亂。
此外，隨著年齡增長，人體內生長激素及其他多種激素分泌減少，活動減少導致體內脂肪堆積，血中甘油三脂及膽固醇升高，均降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，使胰島素生物利用率明顯降低，而且由於體內代謝紊亂，消化吸收功能降低，引起必需胺基酸的缺乏，導致體內多種活性肽、激素、酶和旦白質的合成障礙，進一步加重疾病。
目前用於臨床治療II型糖尿病的常用藥物主要有兩類，即雙胍類和磺醯脲類。雙胍類口服降糖藥如二甲雙胍、苯乙雙胍，主要作用是促進組織對糖的攝取和利用，減少糖元異生，從而減少肝糖輸出；磺醯脲類如甲苯磺丁脲和格列本脲，主要作用是刺激胰島β細胞分泌胰島素，增強外周組織中胰島素受體的作用，減少肝內糖元分解。雙胍類藥物已被證實會引發乳酸性酸中毒，尤其對於腎功能不全的糖尿病患者，死亡率可達50％，而磺醯脲類藥物經常導致病人發生低血糖反應。而且上述兩類藥物在服用半年～一年後產生耐藥性而不能有效控制血糖水平。因此，尋找安全可靠、有效幫助糖尿病人降低血糖和血脂的營養補充劑，以改善糖尿病人的血糖和血脂代謝，控制症狀、預防併發症是極為迫切的。
多項動物實驗和臨床試驗表明，鉻是胰島素髮揮作用所需的輔助因子，它與胰島素結合，並全面增強胰島素作用，明顯提高葡萄糖耐量，並有效降低血糖。三價鉻是人體必需的微量元素，其中三吡啶甲酸鉻是安全、易於被人體吸收的形式，美國專利4,315,927公布了當給哺乳動物施用外源合成的吡啶甲酸鉻配位複合物時，它們直接被吸收，而不與其他金屬競爭，這些複合物安全、廉價、生物可耐受、並易於製備。美國專利5,087,623公開的技術中描述了施用三吡啶甲酸鉻來治療II型糖尿病，每天用三吡啶甲酸鉻50～500μg治療II型糖尿病。上述兩項專利均僅採用單項三價鉻劑補充，並未解決引起II型糖尿病的最重要原因，即由於年齡增大後肥胖所引發的胰島素抵抗，進而再引發的高血糖伴高血脂狀況。
外國科學家Drs.Isidori，A.，(Isidori，A.，et al.Current Medical Research and Opinion(1981)475-481).證實，特殊結合的胺基酸經口腔在腸道吸引後，會誘導人體生長激素分泌增多，靜脈內注射特殊組合的胺基酸能強烈刺激腦垂體釋放生長激素。Franco Salomon et al[The New England Journal of Medicine vol.321(26)p.1797-1803 1989]進行了六個月設置對照組、雙盲臨床試驗，採用重組人類生長激素治療24個體內生長激素缺乏的患者，結果證實受試者體內的類胰島素生長因子(IGF-1)分泌增加，體重減輕，脂肪減少，機體代謝率增高，血漿膽固醇降低。J.O.L.Jorgensen et al(Lancet--Jun.3.sup.rd，1989p.1221-1225)對22個生長激素缺乏的病人進行四個月注射生長激素臨床試驗，證明受試者的肌肉厚度增加，脂肪減少，腎臟血流增加，腎小球濾過率增加。Rudman D.et al[TheNew England Journal of Medicine 322(1990)1-6]顯示12名年齡在61-81歲之間的健康男性，在經過6個月人體生長激素注射後，肌肉增加，脂肪組織減少，其效應相當於年齡減少10-20歲，Dr.Rudman指出，由於我們年齡增長引起的身體組份改變，可以通過增加生長激素水平的方法逆轉。
上述證據表明，通過刺激人體生長激素釋放能夠增加人體肌肉，減少脂肪，減少體內膽固醇，而特殊組合的胺基酸能刺激人體腦垂體釋放更多的生長激素，使人體內生長激素含量提高。人體生長激素能選擇性減少腹部、臀部、腰部、大腿部脂肪，增加肌肉，臨床試驗表明，經過六個月生長激素治療，平均增加肌肉8.8％，減少脂肪14.4％。臨床試驗表明，口服精氨酸和賴氨酸增加人體內貯存的生長激素釋放，既使低劑量精氨酸(200mg)也能提高人體生長激素釋放。人體生長激素一旦從腦垂體釋放，會刺激肝臟產生類胰島素生長因子(IGF-1)，而類胰島素生長因子(IGF-1)進入血液循環後，會粘附在細胞膜，發生類似胰島素樣作用，降低血糖，增加葡萄糖在體內代謝過程。
臨床試驗還表明，口服游離胺基酸後，體內胰島素含量明顯增高，一項動物實驗表明，在口服游離胺基酸後，血漿胰島素水平從2毫莫爾/L，升高至6毫莫爾/L，增加程度達3倍，因為胺基酸能更有效地刺激胰島β細胞釋放胰島素。
本發明所要解決的技術問題是通過提供安全、無毒付作用的組合物，在改善老年肥胖II型糖尿病人血糖代謝的同時，改善脂肪代謝，幫助患者減輕體重，提高胰島素敏感性，減少胰島素抵抗。

發明內容
本發明解決其技術問題所提供的技術方案是，通過多種形式提供多種游離胺基酸與三吡啶甲酸鉻的組合製劑，以補充糖尿病人所缺乏的三價鉻，增加人體內的葡萄糖耐量因子數量，增加葡萄糖在體內的生物利用度，同時刺激胰島β細胞釋放更多的胰島素，刺激人體生長激素釋放，增加肌肉強度，減少體內脂肪含量，改善體內血脂代謝，並間接刺激類胰島素生長因子(IGF-1)釋放，進一步改善血糖代謝。通過應用上述組合製劑，以降低胰島素抵抗，增加胰島素釋放，增加胰島素生物利用度和增加胰島素敏感性，增加脂肪代謝和轉換，降低血液中膽固醇，在降低血糖的同時降低血脂，從根本上阻止糖尿病的發展，阻止或延緩糖尿病併發症的發生。
在本發明的組合物中刺激人體生長激素釋放和增加胰島素釋放的多種胺基酸組合物包括下列游離胺基酸(也可以用左旋形式的胺基酸替代)賴氨酸、鳥氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸。本發明的組合物中同時補充人體葡萄糖耐量因子組成物—三價鉻，以三吡啶甲酸鉻的形式與上述胺基酸組合物同時用於人體。本發明組合物每天給予患者的劑量(1)1200mg 左旋賴氨酸(2)1200mg 左旋精氨酸(3)800mg 左旋鳥氨酸(4)500mg 甘氨酸(5)250mg 左旋穀氨醯胺(6)400mg 亮氨酸(7)400mg 異亮氨酸(8)400mg 纈氨酸(9)500μg 三吡啶甲酸鉻本發明組合物每天供應的劑量可以在下列範圍(1)賴氨酸 500mg～1500mg(2)精氨酸 500mg～1500mg
(3)鳥氨酸 500mg～1500mg(4)穀氨醯胺 200mg～1000mg(5)甘氨酸 400mg～1000mg(6)亮氨酸 400mg～1000mg(7)異亮氨酸 400mg～1000mg(8)纈氨酸 400mg～1000mg(9)三吡啶甲酸鉻 50μg～1000μg上述組合物中的胺基酸成份可以通過刺激患者的腦垂體釋放生長激素，而達到通常需要注射價格昂貴的重組生長激素才能達到的效果，這種促進自身分泌生長激素的方法保持了自身生長激素反饋性釋放的循環，不僅能達到自然釋放生長激素的目的，而且方式更安全、更符合人體生理狀態、更少付作用，而且這種促進自然分泌生長激素的模式比目前其他各種可能的治療模式更加能模仿促使人體生長激素髮揮體內效應。
某些胺基酸可以被機體自身合成，但某些必需胺基酸人體自身不能合成，必須從食物中攝取，精氨酸正是這樣一種必需胺基酸，精氨酸不但能增加肌肉力量，還能促進脂肪燃燒，並通過增加胸腺重量和活性來提高人體免疫功能。
精氨酸與賴氨酸協同作用，已經被證明能促進人體生長激素釋放，賴氨酸不僅能提高精氨酸的有效作用，同時也能幫助提高自身免疫功能，促進機體康復。
鳥氨酸可以被機體合成，同樣也被證明幫助刺激生長激素釋放。
穀氨醯胺也同樣可以被機體合成，但在機體處於壓力狀態下，其合成的數量不能満足機體的需求，如果不能達到足夠的數量，機體消化道不能良好工作，營養成份不能很好地被吸收。
本發明組合物中的其他胺基酸，均與上述胺基酸有良好的協同作用，與上述胺基酸聯合使用能發揮更好的作用。
上述胺基酸的組合物中賴氨酸、穀氨醯胺、鳥氨酸和精氨酸能通過提高體內生長激素的含量而減少胰島素抵抗，動物實驗和臨床試驗證明，當體內的生長激素水平提高時，胰島素抵抗明顯降低。本發明組合物中穀氨醯胺能有效降低血糖，並通過增加胰島素生物利用度而減少胰島素抵抗，而鳥氨酸聯合穀氨醯胺能通過降低血液中膽固醇而恢復血脂代謝平衡。上述多種聯合的胺基酸通過口服途徑供應人體，能有效刺激胰島β細胞釋放胰島素，加強血糖控制。
本發明組合物中的三吡啶甲酸鉻是目前公認的最容易被人體吸收的三價鉻製劑，鉻是人體所必須的具有營養價值的微量元素，臨床研究發現，老年肥胖II型糖尿病人體內往往嚴重缺鉻，而鉻元素是人體葡萄糖耐量因子的組成物，是胰島素髮揮作用所必需的輔助因子，它與胰島素結合，能增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，調節血糖代謝和血脂代謝。美國營養學會推薦的三價鉻日補充劑量為50μg～200μg，調查證明，多數人日常從飲食中僅能補充20μg～30μg的鉻，而具有胰島素抵抗現象的老年肥胖II型糖尿病人由於胰島素代償性分泌增多，而需要比正常更多的鉻元素，這也是很多II型糖尿病人應用口服降糖藥物效果不佳的原因。
臨床試驗表明，每天補充低劑量的三價鉻，如果劑量低於200μg/天，降低血糖效果不明顯，而更多的臨床試驗表明，每天補充400μg～500μg的三吡啶甲酸鉻能有效地減少胰島素抵抗，降低糖化血紅蛋白(HBA1C)達20％～30％。
老年肥胖型II型糖尿病人由於體內代謝紊亂，營養吸收不均衡，往往同時缺乏各種必需胺基酸或非必需胺基酸，而在鉻元素協調胰島素調節體內糖代謝和脂肪代謝同時，需消耗很多必需胺基酸或非必需胺基酸，因此在有效補充三價鉻時，補充部分積極參與胰島素代謝的胺基酸，有助於雙方發揮更大協同作用。
本發明的組合物中在給予多種胺基酸組合同時補充三吡啶甲酸鉻，比兩種組份單獨給予能提供更大的協同作用，而且兩種組合物可以相互補充各自之不足，協同調節體內血糖代謝和血脂代謝，促進胰島素分泌，減少胰島素抵抗，增加胰島素作用。
具體實施例方式本發明實施方案之一是幫助老年肥胖的II型糖尿病患者降低血糖和血脂的方法，該方法包括給患者以各種單獨成份製劑聯合使用，或作為組合物製備單一製劑供患者使用賴氨酸500mg～1500mg，精氨酸500mg～1500mg，鳥氨酸500mg～1500mg，穀氨醯胺200mg～1000mg，甘氨酸400mg～1000mg，亮氨酸400mg～1000mg，異亮氨酸400mg～1000mg，三吡啶甲酸鉻50μg～1000μg。
本發明實施方案之二是給患者下列製劑聯合應用精氨酸500mg～1500mg，三吡啶甲酸鉻200μg～1000μg。
本發明實施方案之三是給患者下列製劑聯合應用，或作為組合物製備單一製劑供患者使用左旋賴氨酸1500mg，左旋鳥氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋穀氨醯胺250mg，亮氨酸400mg，異亮氨酸400mg，纈氨酸400mg，三吡啶甲酸鉻400μg。
本發明實施方案之四是給患者下列製劑聯合使用，或作為組合物製備單一製劑供患者使用左旋精氨酸1200mg，三吡啶甲酸鉻500μg。
本發明實施方案之五是給患者下列製劑聯合使用，或作為組合物製備單一製劑供患者使用賴氨酸1000mg，精氨酸1000mg，左旋穀氨醯胺250mg，三吡啶甲酸鉻500μg。
在上述實施方案的另一個方面，上述游離胺基酸存在於藥用載體中，而三吡啶甲酸鉻也存在於藥用載體中。
本發明也提供了含上述實施方案中多個游離胺基酸作為一個組合物，製備單一製劑，而三吡啶甲酸鉻作為另一製劑，讓患者聯合使用。
組合物的製備方法本發明中上述各類游離胺基酸，可以從多家生物製藥公司購買，也可以採用旦白水解的方法，從酪旦白、大豆旦白等優質旦白中通過旦白酶水解旦白來製備，製備方法是已知的方法。
三吡啶甲酸鉻的合成方法，在美國專利(US5,087,623)中公開，三吡啶甲酸鉻可以在多家製藥公司購買商品化產品。
對於口服給藥形式，上述實施方案中各類游離胺基酸和三吡啶甲酸酪可以以片劑、水性或油性混懸液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑提供。用於口服的組合物可以按照製備藥用組合物領域已知的任何方式製備，並且這些組合物可以含有一種或多種以下試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。甜味劑和矯味劑可增加製劑的可口性。
在片劑製備過程中，可以採用藥用賦形劑，這些賦形劑包括惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米粉或藻酸；粘合劑如澱粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣或可以通過已知技術包衣以便延遲在胃腸道崩解和吸收，並因此在較長時間內提供緩釋作用，例如，可以單獨施用時間延遲物質如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與醋合用。口服製劑可以是明膠硬膠囊，其中活性組份與惰性固定稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，也可以是明膠軟膠囊，其中活性組份與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑可以含有本發明的游離胺基酸組合或三吡啶甲酸鉻和適於製備水性混懸劑的賦形劑，這些賦形劑包括助懸劑、分散劑、溼潤劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、甜味劑如甜味菊等。
油性混懸劑可以通過將活性組份懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物油如液體石蠟中配製。此油性混懸劑可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇等。可以加入如上所述的甜味劑以及矯味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸防腐。
本發明的可分散散劑和顆粒，其適於通過加入水製備水性混懸劑，含有活性組份以及分散劑或溼潤劑、助懸劑及一種或多種防腐劑，還可以存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配製糖漿或酏劑。這些製劑還可以含有潤藥、防腐劑、矯味劑或著色劑。
可以與藥用載體物質混合來製備單劑量形式的多種胺基酸組合/三吡啶甲酸鉻，其劑量可以依被治療的對象和特定的給藥形式變化。
本發明的組合物是作為一種營養補充劑的形式通過補充人體必需的營養成分來輔助人體分泌更多的生長激素、類胰島素生長因子，並通過補充人體葡萄糖代謝所必需的微量元素來協同胰島素在調節血糖代謝中作用，這無疑是十分安全和更接近人體生理模式，病人更容易接受的方式，這種方式的本質是順應性調節而不是強制性阻斷生理循環，因此這種方式所發揮的作用需要一定時間才能達到良好效果，至少應服用三個月以上，如果同時伴有飲食調節和運動，則能協同而取得更大效果。目前的研究表明，患者持續服用會帶來最大效果，本發明理想的服用方式是以片劑或膠囊劑，通過口服經胃腸道吸收，最好是在空腹時服用，能被更大吸收。
本發明的組合物適用於各類非胰島素依賴性糖尿病(即II型糖尿病)患者用來輔助控制血糖和血脂，並幫助減輕體重，減少脂肪堆積，防止併發症；適用於糖耐量不良，餐後血糖升高的糖尿病易發人群預防糖尿病；同時可應用於X-代謝綜合症人群用來減輕體重，減少糖尿病和心血管疾病的發生發展；以及適合於老年肥胖型病人防止發生糖尿病。本發明組合物最適合的應用適應症是老年肥胖型II型糖尿病人。
本發明的有益效果是通過補充人體必需營養成分，刺激人體內生長激素釋放，增加人體新陳代謝和減少體內脂肪堆積，減輕體重。同時促進胰島素髮揮更有效的作用，減少胰島素抵抗，增加胰島素敏感性和生物利用度，有效調節血糖和血脂代謝，服用安全，無任何毒付作用，是II型糖尿病預防和治療的良好營養補充劑下面結合實例對本發明作進一步說明實施例本發明組合物製備的複合膠囊用於臨床試驗。對20名II型糖尿病人進行隨機雙盲臨床實驗，二分之一的患者每天口服本發明組合物的複合膠囊，每天劑量中含1000mg精氨酸，1000mg賴氨酸，250mg左旋穀氨醯胺，500μg三吡啶甲酸鉻(每天服用5顆複合膠囊，每顆膠囊內含精氨酸200mg，賴氨酸200mg，穀氨醯胺50mg，三吡啶甲酸鉻100μg)。另外二分之一服用安慰劑，按上述劑量服用6個月，本實驗開始及結束時分別測定糖化血紅蛋白(HBA1C)和稱量體重，在本實驗結束後，服用本發明組合物的病人，糖化血紅蛋白平均降低15％，體重減輕8％，相反，每日服用安慰劑的病人，上述參數的改變沒有統計學意義。
權利要求
1.一種通過補充人體必需的營養成分降低人體血糖和血脂的方法，該方法包括給需要的個體每天以游離胺基酸形式施用賴氨酸500～1500mg，精氨酸500～1500mg，鳥氨酸500～1500mg，穀氨醯胺200～1000mg，甘氨酸400～1000mg，亮氨酸400～1000mg，異亮氨酸400～1000mg，纈氨酸400～1000mg，同時每天聯合以合成的三吡啶甲酸鉻的形式施用50μg～1000μg的三價鉻，其中被共同選擇的多種游離胺基酸和三吡啶甲酸鉻的量能提供比加合作用起更大的作用。
2.按照權利要求1的方法，包括每天以游離胺基酸形式施用左旋賴氨酸1200mg，左旋精氨酸1200mg，左旋鳥氨酸800mg，甘氨酸500mg，左旋穀氨醯胺250mg，亮氨酸400mg，異亮氨酸400mg，纈氨酸400mg，以合成的三吡啶甲酸鉻形式施用三價鉻500μg。
3.按照權利要求1的方法，包括每天以游離胺基酸的形式施用精氨酸500mg～1500mg，最好的劑量範圍為800～1000mg，以合成的三吡啶甲酸鉻形式施用三價鉻200μg～1000μg，最好的劑量範圍為300～500μg。
4.按照權利要求1的方法，包括每天以游離胺基酸形式施用左旋賴氨酸1500mg，左旋鳥氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋穀氨醯胺250mg，亮氨酸400mg，異亮氨酸400mg，纈氨酸400mg，以合成的三甲酸吡啶鉻形式施用三價鉻400μg。
5.按照權利要求1的方法，包括每天以游離胺基酸的形式施用左旋精氨酸1200mg，以合成的三甲酸吡啶鉻形式施用三價鉻500μg。
6.按照權利要求1的方法，包括每天以游離胺基酸形式施用賴氨酸1000mg，精氨酸1000mg，左旋穀氨醯胺250mg，以合成的三吡啶甲酸鉻形式施用三價鉻500μg。
7.按照權利要求1的方法，上述游離胺基酸可以存在於藥用載體中，而三吡啶甲酸鉻也可以存在於藥用載體中，以口服給藥方式施用。
8.按照權利要求1的方法，上述的游離胺基酸組份和三吡啶甲酸鉻組份可以與藥用載體物質混合來製備單劑量形式的組合物。
9.按照權利要求1的方法，上述游離胺基酸和三吡啶甲酸鉻的組合物，按照上述施用劑量範圍聯合施用，不僅能促進人體生長激素釋放，強化肌肉，減少脂肪，改善脂肪代謝，還能強化葡萄糖耐量因子，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，從而有效降低血糖，改善血糖代謝。
全文摘要
一種通過補充人體必需的營養成分降低人體血糖和血脂的方法，該方法通過同時聯合給人體以游離胺基酸的形式補充多種胺基酸、以三吡啶甲酸鉻的形式補充三價鉻，來刺激人體生長激素釋放，強壯肌肉，減少脂肪，改善血脂代謝，同時強化葡萄糖耐量因子作用，減少胰島素抵抗，降低血糖，改善血糖代謝，適用於老年肥胖人群預防和治療II型糖尿病及代謝綜合症。
文檔編號A61K31/185GK1557301SQ20041001586
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月15日 優先權日2004年1月15日
發明者高春平 申請人:高春平