促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統的製作方法

2023-05-06 07:02:26 1

專利名稱：促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫療器械領域，確切地說一種促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統。
背景技術：
以下從國內研究現狀和國外研究現狀兩部分來說明與本發明相關的現有技術。 國內在跨血腦屏障藥物傳遞研究中有代表性的如第四軍醫大學唐都醫院劉強等
對蛋白轉導介導的大分子蛋白通過血腦屏障作用及其在腦組織中分布進行的研究(中國
現代醫學雜誌，2003，3(5) :33-35)，第一軍醫大學陳禕招對高溫對血腦屏障內皮細胞間緊
密連接的影響及其分子機制進行的研究，河北以嶺醫藥研究院趙保勝等探討了冰片促血腦
屏障開放的生理作用，蘭州醫學院對甘露醇誘導大鼠血腦屏障開放進行的研究等。 關於超聲跨血腦屏障大分子藥物傳遞的研究國內未見報導。但臺灣Win-Li Lin
等人進行的聚焦超聲高溫腦腫瘤治療的研究證明，在合適的超聲窗口大小、優化的頻率和
功率下可使顱骨的聲衰減最小，熱堆積最小，到達應用部位的聲能最大。在0. 6-1. 2MHz的
頻率段是超聲穿過顱骨的比較理想的頻率，其聲能衰減在52-16Np/m。研究結果說明超聲可
透過顱骨用於腦部疾病的治療。 國外在這方面的研究也只是剛剛起步。有關的幾篇報導僅限於超聲對體外血腦屏 障血管內皮細胞通透性、藥物攝入量，以及協同作用的研究。比較有代表性的是2001年美 國哈佛大學醫學院的Kullervo Hynynen博士用0. 2W到11. 5W的聚焦脈衝超聲進行了打開 兔的血腦屏障的試驗研究，用造影劑和核磁成像對結果進行了觀察，在目標部位顯示出有 造影劑沉積，在低功率下無腦組織的損傷，得出了在造影劑下超聲可以打開血腦屏障的結 論。2002年美國科羅拉多衛生科學中心大學藥學院的Cho C教授利用單層小牛腦血管內 皮細胞，對超聲微熱效應增強血腦屏障的通透性以及血管內皮細胞的藥物攝入進行了體外 評估，超聲能增強血腦屏障血管內皮細胞的藥物攝入量，並能增加P糖蛋白(PSC 833)通透 血腦屏障的能力，結果顯示超聲是一個潛在可逆且無損傷的增加血腦屏障通透性的方法。 2003年美國華盛頓大學應用物理實驗室Mesiwala等人的研究表明，高強度聚焦超聲能打 開血腦屏障而不損傷腦結構，在72小時後可以自行修復。2005年，Hynynen等人用適於透 過顱骨的低頻超聲對活體兔腦進行了研究，分析了更多的生物學數據，進一步證實了低頻 超聲對打開血腦屏障的有效而可控的作用，但是該實驗是在打開的顱骨骨窗上進行的，他 的研究尚未涉及到低頻超聲穿過顱骨準確聚焦的技術，以及對超聲穿過顱骨時的熱堆積和 因而產生的對頭部皮膚及鄰近顱骨內腦組織的影響。 總之，目前國外的相關研究仍處在物理化學現象觀察，以及跨血腦屏障藥物傳遞 的機理研究的初步階段，沒有完整系統的相關研究報導，特別是對顱骨超聲傳遞過程中各 種參數和熱堆積問題，用於此項研究的超聲陣列及控制參數等問題都還未涉及。

發明內容
本發明針對現有促進藥物透過血腦屏障方法中存在的問題，提供了一種有效促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，利用本系統可以通過調節超聲的幅度大小調控血腦屏障開放的程度，通過調整超聲的相位延時實現聚焦超聲束打開特定部位的血腦屏障。
本發明的目的是通過以下技術方案實現的促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，主要是由中央計算機1和相控陣超聲發射裝置7組成，相控陣超聲發射裝置7由中央計算機1監控； 所述相控陣超聲發射裝置7由若干超聲發射單元構成，所述超聲發射單元由單片機系統2、高頻激勵單元3、功率放大器4、耦合單元5和相控陣壓電陣元6連接組成，單片機系統2控制高頻激勵單元3合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高頻方波經過功率放大器4放大功率，通過耦合單元5驅動包含壓電晶體的相控陣壓電陣元6發射超聲；
所述中央計算機1將超聲輻射治療參數通過無線傳輸給單片機系統2，控制相控陣超聲發射裝置7產生焦點位置、功率大小、焦斑大小、輻射時間可調的超聲，通過中央計算機1實現治療過程中的信息傳輸與中央控制。 本促進藥物透過血腦屏障系統，還包括核磁共振成像輔助系統9，所述核磁共振成像輔助系統9包含MRI發射裝置、MRI接收裝置和MRI信號處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計算機l，用於前期腦部病灶的定位，以及後期治療效果的檢查。 本促進藥物透過血腦屏障系統，還包括相控陣超聲發射裝置7的驅動器8，中央計算機1通過控制相控陣超聲發射裝置7的驅動器8移動相控陣超聲發射裝置7到適當位置進行輻射。 本促進藥物透過血腦屏障系統，還包括一個循環水袋12，相控陣超聲發射裝置7與大腦間通過循環水袋12耦合，減少超聲的衰減。 本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的高頻正弦波是通過數字頻率合成器或LC自激震蕩電路產生。 本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的高頻方波是通過數字頻率合成器產生。
本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的耦合單元5為電容耦合單元或變壓器耦合單元。 本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的相控陣超聲發射裝置7外形是一個球冠，所述超聲發射單元位於該球冠球面距離均勻間隔的同心圓上，在每一圈同心圓的球冠內側均勻分布，共16圈，設最內的圓為第1圈，最外的圓為第16圈，則第N圈同心圓的球冠內側均勻分布扭N個超聲發射單元，最外一圈同心圓上取32個超聲發射單元，總共512個超聲發射單元。 本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的循環水袋12輸出端與除氣設備10、控溫設備11連接，以消除水袋內因超聲空化而產生的氣泡和控制水袋內的溫度。
本促進藥物透過血腦屏障系統中所述的發射超聲輻射參數為頻率l-2MHZ，聲強l-5W/cm2，輻射能量10-20W，脈寬100ms，時間10-30s。 本發明採用的超聲是一種適合腦部形狀的、可聚焦、512陣元相控陣超聲發射裝置產生的，超聲的頻率為l-2MHz，功率可控制在10-20W，輻射時間10-30s，通過單片機系統對壓電陣元採用不同延時時間激勵，可使部分陣元超聲波在指定治療區域的相位相同，則在 該區域獲得允許範圍內的最優功率，導致血腦屏障開放。此外，在研究中觀察未發現輻射劑 量範圍內的超聲對腦部組織的明顯損傷效應；並且通過相控陣聚焦超聲局部增強輻射這一 特點，可以控制血腦屏障的開放部位，避免以往方法中致血腦屏障廣泛性開放時對正常腦 組織的損害。 上述促進藥物透過血腦屏障系統，中央計算機通過核磁共振成像輔助系統獲得腦 部病灶空間位置和相控陣陣元發射空間位置後，中央計算機計算出各個陣元與病灶間的空 間距離；再通過中央計算機轉換成各陣元對應的相位延時參數，以使到達病灶部位的超聲 具有最優功率。使用時在計算機上調控輻射參數簡單易行。可以克服前述現有技術中所存 在的不足，比如通過相控陣超聲發射裝置能使顱骨最大限度減低對超聲衰減的影響，並且 可以實現局部區域打開血腦屏障；通過循環水袋在一定程度上解決熱堆積問題。所以通過 本裝置輻射超聲達到促進血腦屏障開放的效果的同時，不會造成全腦血腦屏障廣泛開放引 起的副作用及熱效應對正常腦細胞的損傷。輻射焦點、輻射量、輻射時間的可調性便於針對 不同疾病、適應不同患者，對於因血腦屏障引起的藥物無法濃集於病灶而阻礙治療的中樞 神經系統疾病，其優越性更顯突出。通過實驗證實本裝置中所選用的相控陣超聲輻射法確 實可以有效地促進腦部指定區域的血腦屏障出現無創、安全、可控、可逆地開放。


圖1為本發明實施例中超聲系統的基本結構圖；
圖2為本發明實施例中超聲系統的作用方式圖；
圖3為本發明實施例中相控陣超聲發射裝置外形示意圖； 圖4是65X65陣元陣列相控聚焦波束分布圖，圖a和圖b是採用兩種延時得到的 聚焦情況，兩幅圖的峰值位置明顯不同，即兩者的聚焦部位不同； 圖5是S180細胞在功率0. 7W/cm2，8min的超聲作用下，基因傳遞後的掃描電鏡分 析結果。
具體實施例方式
下面結合附圖對本發明作進一步詳細說明。 實施例l，促進藥物透過血腦屏障系統的組成及作用方式 如圖1所示，促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統主要由中央計算機1和相控 陣超聲發射裝置7組成，相控陣超聲發射裝置7是由512個超聲發射單元構成，每個超聲發 射單元由單片機系統2、高頻激勵單元3、功率放大器4、耦合單元5和相控陣壓電陣元6連 接組成。單片機系統2控制高頻激勵單元3合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高 頻方波可以通過數字頻率合成器產生，也可以通過LC自激震蕩電路產生，經過功率放大器 4把高頻正弦波或高頻方波功率放大，通過耦合單元5驅動包含壓電晶體的相控陣壓電陣 元6發射超聲，耦合單元5可以通過電容耦合實現，也可以通過變壓器耦合實現；
中央計算機1將超聲輻射治療參數通過無線傳輸給單片機，控制相控陣超聲發射 裝置7產生焦點位置、功率大小、焦斑大小、輻射時間可調的超聲，通過中央計算機1實現治 療過程中的信息傳輸與中央控制；相控陣超聲發射裝置7由中央計算機1監控；中央計算機1主要作用是效應控制及圖像識別分析、定位控制、治療參數設置。 結合圖2所示，本系統還包括相控陣超聲發射裝置7的驅動器8，中央計算機1通 過控制驅動器8移動相控陣超聲發射裝置7到適當位置進行輻射。本系統還包括核磁共振 成像輔助系統9，所述核磁共振成像輔助系統9包含MRI發射裝置、MRI接收裝置和MRI信 號處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計算機l，用 於前期腦部病灶的定位，以及後期治療效果的檢查。中央計算機1通過核磁共振成像輔助 系統9獲得腦部病灶空間位置和相控陣陣元發射空間位置後，中央計算機1計算出各個陣 元與病灶間的空間距離；再通過中央計算機1轉換成各陣元對應的相位延時參數，以使到 達病灶部位的超聲具有最優功率。本系統還包括一個循環水袋12，相控陣超聲發射裝置7 與大腦間通過循環水袋12耦合，以減少超聲的衰減，循環水袋12輸出端與除氣設備10、控 溫設備11連接，以消除水袋內因超聲空化而產生的氣泡和控制水袋內的溫度。
相控陣超聲發射裝置7的外形設計及具體工作情況如下 如圖3所示，相控陣超聲發射裝置7是個半徑為15cm的球冠，它的孔徑半徑llcm， 陣元以同心圓形式均勻的分布在球冠每一圈的內側。設a是在xy平面上偏離x正半軸的 角度，取值範圍是0到2 Ji ，b是偏移z負半軸的角度，取值範圍是0到Ji /4，球冠的球心在 (O，O， R)處，則球冠的空間坐標是
j^，sin-sinlH式i)
2 = 1^(1 —cosli) 0《a《2Ji，0《b《Ji/4 陣元設計成有16圈的同心圓形式，共有544個陣元，對於最外面的一圈陣元只取 32個，最終達到512個陣元的設計。取b的間隔為Ji /64，在第i圈上a的間隔為2 ji / (4*i)， 這樣就可以得到512個陣元的空間坐標，如圖3為換能器的外形示意圖。設I(i,j)為第(i， j)個陣元，i表示b的偏移量度，取值為1到16， j表示a的偏移量度，取值為0到4*i-l， 所以一一對應每個陣元。當確定病灶空間位置時，可以求出每個陣元與病灶之間的距
咼D(i, j) ° 取min(D) = {D(i,j)} (式2) 設離病灶距離最短的陣元發射超聲的時間為t。，則各陣元延時後發射的時間為 rain(D)-D仏力
+ /0 (式3) 假設病灶在球冠的焦距位置(O，O， 15)，通過(式1)得到各個陣元的空間坐標位 置，進而得出各個陣元與病灶的距離
D《u)=扭73602)2 +(0)2 +(0.0麵8-15)2 %2〗=如2 + (0.73602)2 + (0.018068 -15)2
D(l6,M) = * 0.556)2 +—(ZiiS T^.3訓-15)2
通過循環比較，可以得出這512個距離中最小的一個min(D) (式3)得到各陣元延時後發射的時間
(D(i,j)h再根據
雄in(D) — D{
min(D) — ￡>(,
,2)
min( ￡)) — ￡>〖
+ 4
;,64》
+ In 通過核磁共振成像輔助系統9完成病灶空間位置的確定，各個陣元的空間位置關 系在上面已經得出，在中央計算機1中通過上面的算法得到各個陣元延時時間的計算，再 通過無線通訊把控制參數發送給各個陣元的單片機系統2，完成512個陣元各自的延時。如 圖4所示，採用不同延時得到的聚焦波束分布的峰值位置明顯不同，即兩者的聚焦部位不 同。可見，只要我們對各陣元精確計算的不同時間延時，就可以在所要求空間位置處產生一 定功率的聚焦聲束。超聲輻射參數為頻率l-2MHZ，聲強l-5W/ci^，輻射能量20-200W，脈寬 100ms，時間10-30s。 實施例2，促進藥物透過血腦屏障系統的使用方法 首先讓病人平躺在一張可水平移動的床上，頭部帶上帽子形狀的水袋，然後再將 病人送入儀器治療區。 當病人平躺好後，啟動核磁共振成像輔助監測系統9中的核磁共振發射裝置，在 核磁共振接收裝置接收到腦部功能圖像，經核磁共振信號處理及成像單元把腦部功能信息 傳給中央計算機。 醫生在計算機上檢查到病灶部位，通過滑鼠點擊確定病灶空間位置。
驅動器8用來移動相控陣超聲發射裝置7到理想的治療部位發射超聲；再通過中 央計算機1計算出當前超聲探頭上的陣元相對於病灶的空間距離，及每個陣元對應的延時 時間，計算方法上面已經說過。 醫生根據病情在計算機上設置治療參數，有功率大小、輻射區域大小、輻射照射時 間。 治療參數設定完後，按啟動超聲按鍵，則計算機通過無線傳輸給各個陣元的單片 機2相關的控制參數，並對指定點進行超聲治療。 治療完後，再次啟動核磁共振成像輔助系統9，檢查治療效果。
整過過程除氣設備10和溫控設備11 一直工作，保證大腦良好環境。
實施例3，促進藥物透過血腦屏障系統的治療效果
效果展示分體外實驗和體內實驗兩部分。 體外血腦屏障模型的建立是用大白兔腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞共同培養 實現的。研究證明在特定的超聲參數下，超聲波能明顯的增加細胞膜的通透性，使大分子基 因藥物能進入細胞內表達，其轉染率為40%，細胞內的基因表達強度和特定控制參數量緊 密相關，得出了在精確的效應尺度控制系統下可安全地用於基因傳遞的結論，從圖5可看 出，通過掃描電鏡，S180細胞膜上由超聲作用造成的可修復性的微孔，即超聲因為其機械性能使細胞膜上微孔打開；同時通過觀察，當作用時間在5分鐘內時可發現明顯的微孔癒合 痕跡，即在適當強度的超聲輻射下，細胞膜微孔是可逆的；但輻射超過8分鐘的作用時間， 則細胞開始大量死亡，即超聲輻射的參數對細胞膜的通透性尤為重要。 體內實驗用大白兔頭顱照射，通過靜脈注射伊文氏藍溶液，結合螢光報告基因，確
定藥物在腦組織的作用部位和跨血腦屏障的效率，通過與未用超聲的對照組的比較，確定
超聲作用下大分子藥物跨血腦屏障的效應強度。用掃描電子顯微鏡和流式細胞儀檢測腦組
織的損傷和凋亡，分析腦組織的受損情況。其中，伊文氏藍失蹤實驗中的伊文氏藍是一種粉
末狀染料，入血後迅速幾乎百分之百地與白蛋白結合。白蛋白分子量為67kDa，正常情況下
幾乎不能透過血腦屏障。當血腦屏障通透性增高時，伊文氏藍結合的白蛋白則可通過血腦
屏障進入腦組織。激發光波長550nm時，螢光顯微鏡下可見紅色螢光。 採用伊文思藍透過法檢測血腦屏障的通透性的變化時發現，低頻超聲輻照後，大
白兔腦部組織部位伊文氏藍含量較對照組增加。 此外，通過透射電鏡觀察發現，超聲輻照後，隨時間的推移，伊文氏藍含量會有一 個峰值，但後面慢慢減退。通過透射電子顯微鏡觀察血腦屏障的顯微結構的變化我們發現， 超聲輻照後，隨時間的推移，實驗組中的血管內皮細胞的緊密連接程度不同，會在一個時間 段內開放程度最大，但又慢慢減少，對照組中未見血管內皮細胞間的開放。這些結果說明適 當輻射參數的超聲可以引起大白兔的血腦屏障可逆性開放。 實驗表明，正常情況下，伊文氏藍作為示蹤劑與血清白蛋白結合後，因白蛋白分子 量較大，不能透過血腦屏障；超聲輻射後，螢光顯微鏡下觀察可見，30s左右時，有明顯的血 腦屏障通透性增加。同時測定輻射照組大白兔腦皮層海馬、下丘腦和小腦中的伊文氏藍含 量，與正常對照組比較有明顯的增加，且照後12小時後伊文氏含量偏低，且與正常組比較 差異不顯著，說明超聲輻射可引起大鼠血腦屏障通透性可逆性改變。而且用掃描電子顯微 鏡和流式細胞儀檢測腦組織的損傷和凋亡情況發現，在我們設定的輻射參數範圍內腦組織 未出現明顯受損情況。 本發明的超聲系統可以具有多種變形，並不僅限於上述主要技術途徑，如相控陣 超聲發射裝置的外形可為平板或其他形狀、超聲輻射方式可以是線性掃描或其他掃描方 式，輻射相關的參數也可以在一定範圍內調節；另外，也可以利用其它的方法產生超聲。總 之，凡根據本發明精神實質所作的任何簡單修改及等效結構變換，均應涵蓋在本發明的保 護範圍之內。
權利要求
促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於該系統主要是由中央計算機(1)和相控陣超聲發射裝置(7)組成，相控陣超聲發射裝置(7)由中央計算機(1)監控；所述相控陣超聲發射裝置(7)由若干超聲發射單元構成，所述超聲發射單元由單片機系統(2)、高頻激勵單元(3)、功率放大器(4)、耦合單元(5)和相控陣壓電陣元(6)連接組成，單片機系統(2)控制高頻激勵單元(3)合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高頻方波經過功率放大器(4)放大功率，通過耦合單元(5)驅動包含壓電晶體的相控陣壓電陣元(6)發射超聲；所述中央計算機(1)將超聲輻射治療參數通過無線傳輸給單片機系統(2)，控制相控陣超聲發射裝置(7)產生焦點位置、功率大小、焦斑大小、輻射時間可調的超聲，通過中央計算機(1)實現治療過程中的信息傳輸與中央控制。
2. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述系統還包括核磁共振成像輔助系統(9)，所述核磁共振成像輔助系統(9)包含MRI發射裝置、MRI接收裝置和MRI信號處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計算機(l)，用於前期腦部病灶的定位，以及後期治療效果的檢查。
3. 根據權利要求1或2所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述系統還包括相控陣超聲發射裝置(7)的驅動器(8)，中央計算機(1)通過控制相控陣超聲發射裝置(7)的驅動器(8)移動相控陣超聲發射裝置(7)到適當位置進行輻射。
4. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述系統還包括一個循環水袋(12)，相控陣超聲發射裝置(7)與大腦間通過循環水袋(12)耦合，以減少超聲的衰減。
5. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述的高頻正弦波是通過數字頻率合成器或LC自激震蕩電路產生。
6. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述的高頻方波是通過數字頻率合成器產生。
7. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述的耦合單元(5)為電容耦合單元或變壓器耦合單元。
8. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述的相控陣超聲發射裝置(7)外形是一個球冠，所述超聲發射單元位於該球冠球面距離均勻間隔的同心圓上，在每一圈同心圓的球冠內側均勻分布，共16圈，設最內的圓為第1圈，最外的圓為第16圈，則第N圈同心圓的球冠內側均勻分布扭N個超聲發射單元，最外一圈同心圓上取32個超聲發射單元，總共512個超聲發射單元。
9. 根據權利要求4所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述循環水袋(12)輸出端與除氣設備(10)、控溫設備(11)連接，以消除水袋內因超聲空化而產生的氣泡和控制水袋內的溫度。
10. 根據權利要求1所述促進藥物透過血腦屏障的適型超聲系統，其特徵在於所述的發射超聲輻射參數為頻率l-2MHZ，聲強l-5W/ci^，輻射能量20-200W，脈寬100ms，時間10-30s。
全文摘要
本發明公開一種促進血腦屏障開放以促進藥物透過血腦屏障的系統，通過計算機控制系統調節各個壓電晶體驅動信號的相位和幅度，使腦部病灶處產生特定功率的超聲輻射，從而有效地導致腦部病灶部位血腦屏障開放，以利於促進大分子藥物透過血腦屏障，在病灶部位達到有效藥物濃度；通過研究發現當停止超聲輻射，血腦屏障十幾個小時後可恢復正常功能。本發明使得血腦屏障對於藥物的通透性具有無創、可控、安全、無細胞毒性、定位和靶向性好，能有效保證血腦屏障正常時的功能不受幹擾，保護大腦環境，本發明為中樞神經系統疾病的藥物和基因治療開創一條新途徑。
文檔編號A61B5/055GK101698121SQ20091021850
公開日2010年4月28日 申請日期2009年10月23日 優先權日2009年10月23日
發明者丁釗, 周秦武, 張大龍, 蔣鵬程, 陳竣虹 申請人:西安交通大學