取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物的製作方法

2023-05-06 07:42:16

專利名稱：取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及能有效治療和/或預防糖尿病和高脂血症等代謝疾病的作為過氧化物酶體增殖劑活化受體(核內受體)(簡稱為PPAR)的激動劑、尤其作為人PPAR激動劑的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其加成鹽，它們的製造方法和含有這些化合物的醫藥組合物。
背景技術：
過氧化物酶體增殖劑活化受體(簡稱為PPAR)是與類固醇受體、類維生素A受體和甲狀腺受體等相同的屬於核內受體超家族的配體依賴型轉錄因子。目前已經在人和各種動物物種中鑑定出了組織分布不同的三種同種型(α型、β(或δ)型、γ型)(Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，4653)。其中，PPARα分布在脂肪酸代謝能力高的肝臟和腎臟中，尤其在肝臟中有高表達(Endocrinology，1995，137，354)。它能正控制或負控制與脂肪酸代謝和胞內輸送有關的基因(例如醯基CoA合成酶、脂肪酸結合蛋白質和脂蛋白脂肪酶)以及與膽固醇和中性脂質的代謝有關的載脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表達。PPARβ以神經細胞為中心在生物體內各組織中普遍表達。目前，關於PPARβ的生理學意義還不清楚。PPARγ在脂肪細胞中高表達，與脂肪細胞分化有關(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。這樣，PPAR的各種同種型在特定的器官和組織中起特異性功能。
另外，據報導，PPARα剔除的小鼠隨年齡增加呈現出高中性脂肪血症，白色脂肪細胞增加為主而變得肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，這強烈暗示PPARα的活化與血脂(膽固醇和中性脂質)的降低作用有關。
一方面，以前廣泛採用纖維樣類(フィブラ一ト)藥物和抑制素類藥物來治療高血脂症。然而，纖維樣類藥物減少膽固醇的作用弱，另一方面，抑制素類藥物減少游離脂肪酸和甘油三酯的作用弱。而且，據報導纖維樣類藥物有胃腸傷害、出疹、頭痛、肝功能受損、腎功能受損以及膽結石等各種副作用，認為其原因是纖維樣類藥物表現出廣泛的藥理作用。
另一方面，確認表現出有降低血糖、高胰島素血症改善作用的一系列噻唑烷-2，4-二酮衍生物託利特宗(トログリタゾン)、派利特宗(ピオグリタゾン)和羅西特宗(ロジグリタゾン)(II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)治療藥)的主要胞內目標蛋白質是PPARγ，這些藥物使PPARγ的轉錄活性增強(Endocrinology，1996，137，4189，Cell，1995，83，803，Cell，1995，83，813)。因此，使PPARγ的轉錄活性增強的PPARγ活化劑(激動劑)作為降低血糖藥很重要。
在考慮這些稱為PPAR的轉錄因子對於脂肪細胞的功能以及與調節糖代謝和脂質代謝機理有關的作用時，如果能創製作為PPAR、尤其是人PPAR配體的直接結合而使人PPAR活化的化合物，那麼預計通過非常特異性的機理而表現出有降低血糖作用和/或降低血中脂質(膽固醇和中性脂質兩者)作用的化合物應該具有醫藥用途。
據報導，作為PPARα的配體，除對PPARα有親和性的化合物花生四烯酸的代謝物LTB4外，還有通過細胞色素P-450氧化產生的HETE(羥基二十碳四烯酸)和HEPE(羥基二十碳五烯酸)組的類二十烷酸(エイコサノイド)，尤其是8-HETE、8-HEPE(Proc.Natl.Acad.Sci.94，312)。然而，這些內源性的不飽和脂肪酸衍生物在代謝上和化學上不穩定，不能供作藥物。
另外，對於託利特宗，偶有其對肝臟的嚴重的副作用的報導，因此正要求開發有效且安全性高的II型糖尿病治療藥。
現在，作為與本發明的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物結構相似的化合物，已知有日本專利申請公開公報昭55-22636、昭60-51189、昭61-85372、昭61-286376、平1-131169、平2-83384、平5-213913、平8-333355、平9-48771、平9-169746、歐洲專利申請出版物0441605、WO92/07839等中的噻唑烷-2，4-二酮。然而，所有這些化合物均是噻在結構上與本發明化合物不同的唑烷-2，4-二酮衍生物。
關於報告PPARα激動作用的專利有WO97/25042、WO97/36579等，然而所有這些均與本發明化合物的結構不同，而且PPARα的轉錄活化作用的強度也並不令人滿意。
高脂血症和糖尿病均是動脈硬化的危險因素，因此從預防動脈硬化疾病、尤其是冠狀動脈硬化的觀點來看，臨床上希望開發出有效且安全性高的代謝性疾病治療藥。
發明的揭示本發明者以製造出作為糖尿病治療藥和高血脂治療藥的有效、安全性高且結構上新的藥物為目的，著眼於人PPAR的與脂質代謝有關的特異性作用作了深入的研究，結果發現，以下通式(1)表示的新的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物具有優秀的PPAR轉錄激活作用，並且表現出降低血糖的作用和降低脂質的作用，從而完成了本發明。
即，本發明涉及通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽和水合物 式中A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。本發明中通式(1)表示的化合物的鹽類是常用的，可以是金屬鹽如鹼金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、鋁鹽等藥學上可接受的鹽。
另外，本發明中通式(1)表示的化合物中有時含有基於噻唑烷-2，4-二酮環部分的光學異構體，但是所有這些異構體及其混合物均包括在本發明範圍內。
另外，在通式(1)表示的化合物中，認為存在各種互變異構體，例如顯示在下式中。 式中A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。在上述通式(1)中，各種異構體和它們的混合物均包括在本發明範圍內。
在本發明的通式(1)中，「1-4個碳原子的低級烷基」例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。「1-3個碳原子的低級烷氧基」例如是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和丙氧基等1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。「滷原子」例如是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。「未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基」中可接受的取代基是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基和滷原子。
根據本發明，上述通式(1)中A部分結合方式為-NHCOCH2-的化合物(1a)例如可用以下方法製得(方案1)。 方案1即，通式(1)中A部分結合方式為-NHCOCH2-的化合物(1a)如下製得。步驟1使4-甲氧基苯甲醛(2)與2-氯-2-(甲硫基)乙酸乙酯在路易斯酸存在下反應(Chem.Pharm.Bull.，1982，30，915)，得到2-甲硫基-2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3)。使(3)在催化劑存在下與噻唑烷-2，4-二酮反應(步驟2)，消去所得2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(4)的甲硫基(步驟3)，使所得2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(5)的乙酯部分水解(步驟4)，得到2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(6)。使(6)和通式(8)表示的化合物反應(步驟5)， 式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基，得到通式(7)表示的化合物 其中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基；然後，使(7)的雙鍵還原(步驟6)。
步驟1的反應可在二氯甲烷、氯仿或硝基苯等溶劑中進行。路易斯酸可以採用氯化銨、氯化錫、三氟化硼等。反應溫度在-20℃至150℃，較佳的在溶劑回流溫度下進行。
步驟2的反應可在苯、甲苯、二甲苯、乙醇或乙酸等溶劑中進行，或在無溶劑下進行。作為催化劑，可採用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸銨等乙酸鹽類。反應溫度為0℃至150℃，較佳的在溶劑回流溫度下進行。
步驟3的反應可在乙酸或鹽酸等溶劑中通過金屬鋅或鋅汞合金、鋅銅合金作用來進行。反應溫度為-10℃至100℃，較佳的可在0℃至溫度下進行。
步驟4的反應可在酸性條件下進行。作為酸性條件，可採用鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸以及這些酸的混合物，還有這些酸和環丁碸等有機溶劑的混合溶劑。反應溫度在0℃至150℃，較佳的可在溶劑回流溫度下進行。
步驟5的反應可在羧基不變下或轉變成反應性衍生物來進行。
在採用反應性衍生物的反應情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷或N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在例如作為鹼的氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶或三乙胺等有機鹼存在或不存在下進行反應。
在羧酸不變下進行反應的情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在鹼存在或不存在下，另外在添加劑存在或不存在下進行反應。
作為縮合劑，例如是二環己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作為鹼例如有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶、三乙胺等有機鹼。作為添加劑，例如有N-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪等。反應溫度是-20℃至100℃，較佳的可在0℃至50℃下進行反應。
步驟6的反應是在活性炭載鈀、活性炭載鉑、氧化鉑、氧化鋁載銠等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在1-5kgf/cm2的氫氣壓力下進行的反應。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至80℃下進行。
另外，上述通式(1)中A部分的結合方式為-NHCOCH2-的化合物例如可根據以下的方法來製備(方案2)。 方案2即，通式(1)的A部分的結合方式為-NHCOCH2-的化合物(1a)可如下製得。使[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(5)還原(步驟7)，得到[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(9)。使(9)水解(步驟8)，得到2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(10)。再使(10)與通式(8)反應(步驟9)， 式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
步驟7的反應可在活性炭載鈀、活性炭載鉑、氧化鉑、氧化鋁載銠等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在1-5kgf/cm2的氫氣壓力下進行反應。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至80℃下進行。
步驟8的水解可在酸性條件下進行。作為酸性條件，可採用鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸以及這些酸的混合物，還有這些酸和環丁碸等有機溶劑的混合溶劑。反應溫度為0℃至150℃，較佳的可在溶劑回流溫度下進行。
步驟9的反應可在羧基不變下或轉變成反應性衍生物來進行。
在採用反應性衍生物的反應情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷或N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在例如作為鹼的氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶或三乙胺等有機鹼存在或不存在下進行反應。
在羧酸不變下進行反應的情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在鹼存在或不存在下，另外在添加劑存在或不存在下進行反應。
作為縮合劑，例如是二環己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作為鹼例如有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶、三乙胺等有機鹼。作為添加劑，例如有N-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪等。反應溫度是-20℃至100℃，較佳的可在0℃至50℃下進行反應。
另外，通式(1)中A部分的結合方式為-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物例如可用以下方法製得(方案3)。 方案3即，通式(1)中A部分的結合方式為-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物可如下製得。使5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(11)硝化(步驟10)，得到5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(12)。使(12)還原(步驟11)，得到5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(13)。使(13)和通式(26)表示的化合物 (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)；或通式(27)表示的化合物 (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)縮合(步驟12，13)。
步驟10的反應可在二氯甲烷或氯仿等溶劑中或沒有溶劑下和濃硝酸或發煙硝酸、濃硝酸和濃硫酸的混合物(混酸)等硝化劑發生反應。反應溫度為-20℃至120℃，較佳的可在0℃至100℃下進行。
步驟11的反應是採用活性炭載鈀、活性炭載銠或氧化鉑等金屬催化劑，在乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在1-5kgf/cm2的氫氣壓力下進行反應。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至80℃下進行。
步驟12的反應可在乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中進行。反應溫度為-20℃至150℃，較佳的可在0℃至100℃下進行。
步驟13可在羧基不變下或轉變成反應性衍生物來進行。
作為「羧基的反應性衍生物」，例如有醯基氯、醯基溴、酸酐、羰基咪唑等。在採用反應性衍生物的反應情況下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在例如作為鹼的氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶或三乙胺等有機鹼存在或不存在下進行反應。
在羧酸不變下進行反應的情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在鹼存在或不存在下，另外在添加劑存在或不存在下進行反應。
作為縮合劑，例如是二環己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作為鹼，例如有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶、三乙胺等有機鹼。作為添加劑，例如有N-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪等。反應溫度是-20℃至100℃，較佳的可在0℃至50℃下進行反應。
另外，通式(1)中A部分的結合方式為-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物例如可用以下方法製得(方案4)。 方案4即，通式(1)中A部分的結合方式為-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物可如下製得。使4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(14)和噻唑烷-2，4-二酮反應(步驟14)，得到5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮(15)。使(15)的硝基還原(步驟15)，得到5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮(16)。使(16)與通式(27)表示的化合物 (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)、或通式(26)表示的化合物進行縮合反應(步驟16，17) (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)，得到通式(17)表示的化合物 (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)或通式(18)表示的化合物 (式中B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。然後，使通式(17)和(18)的雙鍵還原(步驟18)。
步驟14的反應可在苯、甲苯、二甲苯、乙酸等溶劑中進行，或在無溶劑下進行。作為催化劑，可採用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸銨等乙酸鹽類。反應溫度為0℃至150℃，較佳的在溶劑回流溫度下進行。
步驟15的反應可採用錫或氯化錫(II)、錫汞合金等，在乙醇、甲醇等醇和鹽酸的混合溶劑中進行還原。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至50℃下進行反應。
步驟16的反應可在羧基不變下或轉變成反應性衍生物來進行。
在採用反應性衍生物的反應情況下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在例如作為鹼的氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶或三乙胺等有機鹼存在或不存在下進行反應。
在羧酸不變下進行反應的情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在鹼存在或不存在下，另外在添加劑存在或不存在下進行反應。
作為縮合劑，例如是二環己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作為鹼例如有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶、三乙胺等有機鹼。作為添加劑，例如有N-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪等。反應溫度是-20℃至100℃，較佳的可在0℃至50℃下進行反應。
步驟17的反應可在乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中進行。反應溫度為-20℃至150℃，較佳的可在0℃至100℃下進行。
步驟18的反應可在活性炭載鈀、活性炭載鉑、氧化鉑、氧化鋁載銠等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在98.1-491千帕的氫氣壓力下進行。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至80℃下進行。
另外，通式(1)中A部分的結合方式是-CH2CH2CO-(1d)的化合物例如可用以下方法製得(方案5)。 方案5即，通式(1)中A部分的結合方式是-CH2CH2CO-(1d)的化合物可如下製得。用公知(日本專利公開公報平1-316363)的5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸(19)與N，O-二甲基羥基胺作用(步驟19)，得到N-甲氧基-N-甲基-5-甲醯基-2-甲氧基苯甲醯胺(20)。用乙二醇保護式(20)中的甲醯基(步驟20)，得到N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯甲醯胺(21)。使(21)與碘化甲基鎂(步驟21)，得到3′-(1，3-二氧戊環-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮(22)。使(22)在鹼存在下與碳酸二乙酯反應(步驟22)，得到3-[5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯(23)。(23)在鹼存在下與通式(28)代表的化合物反應 (式中，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)，然後進行脫碳酸反應(步驟23)，得到通式(24)代表的化合物 (式中，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。(24)在催化劑存在下與噻唑烷-2，4-二酮反應(步驟24)，得到通式(25)表示的化合物。 (式中，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。然後，使(25)的雙鍵還原(步驟25)。
步驟19的反應可在羧基不變下或轉變成反應性衍生物來進行。
在採用反應性衍生物的反應情況下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在例如作為鹼的氫化鈉等鹼金屬氫化物、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶或三乙胺等有機鹼存在或不存在下進行反應。
在羧酸不變下進行反應的情況下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在縮合劑存在下，在鹼存在或不存在下，另外在添加劑存在或不存在下進行反應。
作為縮合劑，例如是二環己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作為鹼例如有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、或吡啶、三乙胺等有機鹼。作為添加劑，例如有N-羥基苯並三唑、N-羥基琥珀醯亞胺、3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪等。反應溫度是-20℃至100℃，較佳的可在0℃至50℃下進行反應。
步驟20的反應可在苯、甲苯或二甲苯等溶劑中在酸催化劑存在下進行。作為酸催化劑，可以採用硫酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、磷醯氯、草酸等。反應溫度在0℃至150℃，較佳的在溶劑回流溫度下進行。
步驟21的反應可在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中進行。反應溫度為-100℃至室溫，較佳的在-80℃至0℃下進行。
步驟22的反應可在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中在鹼存在下進行。作為鹼例如可採用氫化鈉等鹼金屬氫化物、丁基鋰等有機金屬化合物、二異丙基胺鋰等金屬胺化合物、甲醇鈉或叔丁醇鉀等金屬醇鹽。反應溫度為-20℃至150℃，較佳的可在0℃至50℃下進行。
至於步驟23的反應，首先，烷基化反應可在乙醚、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中在鹼存在下進行。作為鹼例如是氫化鈉等鹼金屬氫化物、丁基鋰等有機金屬化合物、二異丙基胺鋰等金屬胺化合物或甲醇鈉或叔丁醇鉀等金屬醇鹽。反應溫度在-20℃至150℃，較佳的可在溶劑的回流溫度下進行。隨後的脫碳酸化反應可在酸性條件下進行。作為酸，可單獨採用鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸或它們的各種混合溶劑。反應溫度為室溫至150℃，較佳的可在溶劑的回流溫度下進行。
步驟24的反應可在苯、甲苯、二甲苯、乙醇或乙酸等溶劑中或無溶劑下進行。作為催化劑可採用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸銨等乙酸鹽。反應溫度為0℃至150℃，較佳的可在溶劑回流溫度下進行。
步驟25的反應可在碳載鈀、碳載鉑、氧化鉑、氧化鋁載銠等金屬催化劑存在下，在乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中，在98.1-491kPa的氫氣壓力下進行。反應溫度為0℃至100℃，較佳的可在室溫至80℃下進行。
本發明新化合物的給藥形式例如是以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、吸入劑、糖漿等口服給藥，或者用注射、栓劑進行腸胃外給藥。
實施發明的最佳方式下面將根據本發明的具體例子進行說明，然而本發明並不局限於這些例子。
(實施例1)2-甲硫基-2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯在氬氣氣氛下，冷卻並攪拌下，在含4-甲氧基苯甲醛(8.17克，60.0毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液中滴入無水氯化錫(IV)(7.02毫升，60.0毫摩爾)。室溫下攪拌10分鐘後，滴入2-氯-2-(甲硫基)乙酸乙酯(10.2克，60.5毫摩爾)和二氯甲烷(50毫升)以及四氯化碳(50毫升)混合而成的溶液。加熱回流16小時後，使反應混合物靜置冷卻，將反應液倒入冰水中，分離有機層，然後用二氯甲烷萃取水層。合併各有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水依次洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1 v/v)純化，得到7.51克(47％)黃色油狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)268(M+)(實施例2)2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯將2-甲硫基-2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7.50克，28.0毫摩爾)、噻唑烷-2，4-二酮(3.94克，33.6毫摩爾)、哌啶(2.80毫升，28.3毫摩爾)和乙醇(100毫升)混合，加熱回流14小時。靜置冷卻後，在冰冷攪拌下加入濃鹽酸，使反應液成酸性。加入冰水，攪拌30分鐘。過濾出析出的結晶，用乙醇和水洗滌後乾燥，獲得6.18克(60％)黃色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)367(M+)(實施例3)2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯將2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(6.18克，16.8毫摩爾)和乙酸(100毫升)混合，在攪拌下加入鋅粉(46.0克，706毫摩爾)，室溫下攪拌24小時。濾去鋅，用乙酸洗滌，濃縮濾液。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用水、飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物從甲醇中重結晶，得到2.71克(50％)黃色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)321(M+)(實施例4)2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸將2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(1.29克，4.01毫摩爾)、濃鹽酸(20毫升)和乙酸(20毫升)混合，加熱回流2.5小時。靜置冷卻後，加入冰水，濾出析出的結晶，水洗後乾燥，獲得1.13克(96％)黃色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)293(M+)(實施例5)N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(440毫克，1.50毫摩爾)、4-(三氟甲基)苯胺(242升，1.50毫摩爾)、三乙胺(210升，1.51毫摩爾)和無水的N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)混合，在氬氣氣氛下和冰冷攪拌下加入氰基磷酸二乙酯(228升，1.50毫摩爾)。室溫下攪拌1小時後放置3天。將反應液倒入冰水中，濾出析出的結晶。結晶用乙酸乙酯洗淨後乾燥，獲得472毫克(72％)黃色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)436(M+)(實施例6)
N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺將N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺(300毫克，0.687毫摩爾)、10％活性炭載鈀(300毫克)和四氫呋喃以及乙醇的混合溶劑(2∶1 v/v，40毫升)混合，在室溫、初始氣壓392千帕下進行加氫。反應結束後過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)純化，獲得172毫克(57％)無色粉末狀標題化合物。
熔點194.5-196.5℃；質量分析值(EI+)(m/z)438(M+)元素分析值(％)C20H17F3N2O4S計算值(％)C，54.79；H，3.91；N，6.39.
實測值(％)C，54.62；H，3.81；N，6.24.
(實施例7)5-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮4-甲氧基苯甲醛(20.4克，150毫摩爾)、噻唑烷-2，4-二酮(21.1克，180毫摩爾)、哌啶(12.8克，150毫摩爾)和乙醇(150毫升)混合，加熱回流18小時。靜置冷卻後，濾出析出的結晶。用乙醇洗滌後乾燥，獲得11.2克(32％)黃色結晶標題化合物。另外，濾液用濃鹽酸調至酸性，濾取析出的結晶，用乙醇和水洗滌後乾燥。另外獲得18.1克(51％，合計83％)黃色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)235(M+)(實施例8)5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮(6.00克，25.5毫摩爾)、10％活性炭載鈀(6.00克)和四氫呋喃與乙醇的混合溶劑(2∶1 v/v，300毫升)混合，在室溫下294千帕的初始氫氣壓力下進行加氫。反應結束後，過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用矽膠色譜(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)純化，獲得5.84克(97％)無色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)237(M+)(實施例9)5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮在濃硝酸(100毫升)中，在鹽-冰冷卻攪拌下，逐量加入5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(3.56克，15.0毫摩爾)。再攪拌3小時後，將反應液倒入冰水中，濾取析出的結晶，用水洗滌後乾燥，獲得3.04克(72％)黃色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)282(M+)(實施例10)5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(3.00克，10.6毫摩爾)、10％活性炭載鈀(2.00克)和乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑(1∶1 v/v，200毫升)混合，在室溫下294千帕的初始氫氣壓力下進行加氫。反應結束後，過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用矽膠色譜(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1 v/v)純化，獲得2.55克(95％)淺褐色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)252(M+)(實施例11)5-[[4-甲氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]-脲基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(378毫克，1.50毫摩爾)和無水的四氫呋喃(5毫升)混合，在氬氣氣氛、室溫攪拌下加入異氰酸4-三氟甲酯(0.236毫升，1.65毫摩爾)，室溫下攪拌6小時。靜置過夜後濃縮反應液，殘留物在二氯甲烷中重結晶，獲得375毫克(57％)無色粉末狀標題化合物。
熔點202.0-204.0℃；質量分析值(EI+)(m/z)439(M+)元素分析值(％)C19H16F3N3O4S計算值(％)C，51.93；H，3.67；N，9.56.
實測值(％)C，51.80；H，3.60；N，9.58.
(實施例12)5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮將4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(4.00克，22.2毫摩爾)、噻唑烷-2，4-二酮(3.10克，26.5毫摩爾)、乙酸銨(3.40克，44.1毫摩爾)、乙酸(8毫升)和苯(120毫升)混合，加熱回流8小時同時除去反應伴隨產生的水。靜置冷卻後，濾出析出的結晶，用苯和20％的丙酮水溶液洗滌，乾燥，獲得5.50克(88％)黃色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)280(M+)(實施例13)5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮(841毫克，3.00毫摩爾)、乙醇(20毫升)和濃鹽酸(10毫升)混合，室溫攪拌下逐量加入氯化錫二水合物(2.26克，9.01毫摩爾)。室溫下攪拌8小時後，將反應液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到641毫克(85％)桔黃色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)250(M+)(實施例14)N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺將5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮(561毫克，2.24毫摩爾)、4-(三氟甲基)苯乙酸(460毫克，2.25毫摩爾)和N，N-二甲基甲醯胺(6毫升)混合，在氬氣氣氛下冰冷攪拌下加入三乙胺(250毫克，2.46毫摩爾)和氰基磷酸二乙酯(0.37毫升，2.44毫摩爾)。再冰冷攪拌20分鐘後，在室溫下攪拌6小時。將反應液倒入冰水中，濾取析出的結晶。用水洗滌結晶，乾燥，得到873毫克(89％)黃色粉末狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)436(M+)(實施例15)N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺將N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(610毫克，1.40毫摩爾)、10％活性炭載鈀(600毫克)和乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑(1∶1 v/v，150毫升)混合，在室溫、初始氣壓343千帕下進行加氫。反應結束後過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用乙醚重結晶，獲得598毫克(98％)無色細粉狀標題化合物。
熔點147.0-149.0℃；質量分析值(EI+)(m/z)438(M+)元素分析值(％)C20H17F3N2O4S計算值(％)C，54.79；H，3.91；N，6.39.
實測值(％)C，54.71；H，3.88；N，6.33.
(實施例16)N-甲氧基-N-甲基-5-甲醯基-2-甲氧基苯甲醯胺將公知的[日本專利公開公報平1-316363]中的5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸(6.70克，37.2毫摩爾)、三乙胺(13.0毫升，93.3毫摩爾)和二氯甲烷(200毫升)混合，冰冷攪拌下加入氯甲酸乙酯(3.90毫升，40.8毫摩爾)攪拌20分鐘。然後，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.35克，44.6毫摩爾)，在室溫下攪拌6小時後靜置過夜。反應液依次用1摩爾/升鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌後，分離有機層，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3 v/v)純化，獲得6.56克(79％)無色結晶狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)223(M+)(實施例17)N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯甲醯胺將N-甲氧基-N-甲基-5-甲醯基-2-甲氧基苯甲醯胺(6.56克，29.4毫摩爾)、乙二醇(8.20毫升，147毫摩爾)、對甲苯磺酸一水合物(110毫克，0.578毫摩爾)和甲苯(100毫升)混合，回流4小時的同時用脫水裝置除去產生的水。靜置冷卻後，加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2 v/v)純化，獲得6.60克(84％)無色油狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)267(M+)(實施例18)5′-(1，3-二氧戊環-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮將N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯甲醯胺(6.60克，24.7毫摩爾)和無水的四氫呋喃(200毫升)混合，在氬氣氣氛下，用乾冰-丙酮浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加入3.0摩爾/升甲基碘化鎂的乙醚溶液(24.7毫升，74.1毫摩爾)。滴加終了後在冰冷卻下攪拌1.5小時。冰冷卻攪拌下滴加入飽和氯化銨水溶液(200毫升)。分離有機層後，用乙酸乙酯萃取水層。合併各有機層，依次用水、飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1 v/v)純化，獲得4.31克(79％)無色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)267(M+)(實施例19)3-[5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯在無水乙醚(15毫升)中，在冰冷卻攪拌下，加入氫化鈉(940毫克，23.5毫摩爾)，然後加入碳酸二乙酯(1.66克，14.1毫摩爾)，在室溫下攪拌30分鐘。然後，將5′-(1，3-二氧戊環-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮(2.08克，9.36毫摩爾)和無水四氫呋喃(20毫升)和乙醇(0.05毫升)混合，緩慢滴入。滴加結束後，回流7小時。靜置冷卻後，在冰冷攪拌下，將反應液緩慢倒入2摩爾/升鹽酸(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)的溶液中。分離有機層後，水層用乙酸乙酯萃取。合併各有機層，依次用水和飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1 v/v)純化，獲得1.44克(52％)黃色油狀標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)267(M+)(實施例20)3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)丙-1-酮在無水四氫呋喃(7毫升)中加入氫化鈉(190毫克，4.75毫摩爾)，然後在氬氣氣氛和冰冷卻攪拌下，緩慢滴加入3-[5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯(1.40克，4.76毫摩爾)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)中的溶液。室溫下攪拌30分鐘後，滴加入溶解有4-(三氟甲基)苄基溴(1.30克，4.44毫摩爾)的無水四氫呋喃(3毫升)溶液。滴加結束後回流18小時。靜置冷卻後，濃縮反應液。在殘留物中加入濃鹽酸(3毫升)和乙酸(10毫升)，回流5小時。靜置冷卻後，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1 v/v)純化，得到911毫克(61％)無色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)336(M+)(實施例21)5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]-4-甲氧基苯基]亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮將3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(900毫克，2.68毫摩爾)、1，3-噻唑烷-2，4-二酮(377毫克，3.21毫摩爾)，哌啶(265升，2.68毫摩爾)和乙醇(10毫升)混合，回流13小時。靜置冷卻後，在冰冷卻攪拌下用濃鹽酸調至酸性，濾出析出的結晶。用乙醇和水洗滌後乾燥，獲得906毫克(78％)黃色結晶標題化合物。
質量分析值(EI+)(m/z)435(M+)(實施例22)5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]-4-甲氧基苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮將5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]-4-甲氧基苯基]亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500毫克，1.15毫摩爾)、10％活性炭載鈀(500毫克)和四氫呋喃(50毫升)混合，在初始氣壓392千帕下進行加氫8小時。反應結束後過濾除去催化劑，濃縮濾液。殘留物用矽膠色譜(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)純化，獲得444毫克(88％)無色粉末狀標題化合物。
熔點103.0-104.5℃；質量分析值(EI+)(m/z)437(M+)元素分析值(％)C21H18F3NO4S計算值(％)C，57.66；H，4.15；N，3.20.
實測值(％)C，57.84；H，4.10；N，3.25.
(實施例23)N-[4-(苯氧基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺操作與實施例6相同，獲得無色粉末狀標題化合物。
熔點82.0-84.0℃；質量分析值(EI+)(m/z)462(M+)元素分析值(％)C25H22N2O5S·1H2O計算值(％)C，62.49；H，5.03；N，5.83.
實測值(％)C，62.21；H，4.94；N，6.07.
(實施例24-26)操作與實施例11相同，獲得表1的化合物。
表1 實施例 A B 熔點(℃)化學式 元素分析(％)24 NHCONH 4-Me 171.5-172.5C19H19N3O4S 計算值C59.21，H4.97，N10.90實測值C59.41，H4.95，N10.8425 NHCONH 4-Cl 236.0-238.0C18H16ClN3O4S 計算值C53.27，H3.97，N10.35實測值C53.66，H3.83，N10.1126 NHCONH 4-OC2H5195.0-197.0C20H21N3O5S 計算值C57.82，H5.09，N10.11實測值C57.57，H5.04，N10.05(實施例27)N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-(4-氯苯基)乙醯胺將5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2-，4-二酮(250毫克，0.991毫摩爾)和無水二氯甲烷(10毫升)混合，在冰冷卻攪拌下加入4-氯苯基乙酸(178毫克，1.04毫摩爾)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(228毫克，1.19毫摩爾)，冰冷卻下攪拌20分鐘。將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，然後濃縮。殘留物用甲醇和異丙醚的混合溶劑重結晶，獲得327毫克(82％)無色粉末狀標題化合物。
熔點182.0-183.0℃；質量分析值(EI+)(m/z)404(M+)元素分析值(％)C19H17ClN2O4S計算值(％)C，56.36；H，4.23；N，6.92.
實測值(％)C，56.27；H，4.16；N，6.88.
(實施例28-36)與實施例27相同，獲得表2的化合物。
表2 實施例 A B 熔點(℃) 化學式 元素分析(％)28 CH2CONH 4-Me 183.0- C20H20N2O4S 計算值C62.48，H5.24，N7.29185.0實測值C62.32，H5.16，N7.2129 CH2CONH 4-OMe124.0- C20H20N2O5S 計算值C59.32，H5.10，N6.92125.0 ·1/4H2O 實測值C59.43，H4.90，N6.8930 CH2CONH 4-Ph(4-OMe) 205.0- C26H24N2O5S 計算值C64.92，H5.13，N5.82207.0 ·1/4H2O 實測值C65.15，H5.06，N5.7631 CH2CONH 4-Ph(4-Me) 189.0- C26H24N2O4S 計算值C67.15，H5.31，N6.02191.0 ·1/4H2O 實測值C67.36，H5.27，N6.0832 CH2CONH 4-Ph(4-Cl) 193.0- C25H21ClN2O4S計算值C61.85，H4.46，N5.77195.0 ·1/4H2O 實測值C61.91，H4.41，N5.7233 CH2CONH 4-OPh(4-Cl) 無定形 C25H21ClN2O5S計算值C60.42，H4.26，N5.64實測值C60.12，H4.28，N5.4734 CH2CONH 4-OCH2Ph(4-OMe) 140.0- C27H26N2O5S 計算值C64.02，H5.17，N5.53141.0 實測值C64.03，H5.25，N5.3835 CH2CONH 4-OCH2Ph(4-Me) 158.0- C27H26N2O5S 計算值C66.10，H5.34，N5.71160.0 實測值C66.42，H5.29，N5.6336 CH2CONH 4-OPh(4-Me) 166.0- C26H24N2O5S 計算值C65.53，H5.08，N5.88188.0 實測值C65.14，H5.19，N5.75生物活性
(試驗例1)對於過氧化物酶體增殖劑激活受體的轉錄激活試驗在含10％除去了游離脂肪酸的胎牛血清的Ham′s F-12培養基中培養CHO細胞，在無血清狀態下利用胺類脂轉染劑(lipofectamine)將受體質粒及其報導質粒(STRATAGENE公司)和作為內部標準的β-半乳糖苷酶質粒(Promega公司)共轉染到該CHO細胞中，其中所述受體質粒表達酵母轉錄因子DNA結合結構域和人PPARα和γ的配體結合結構域(Biochemistry，1993，32，5598)的融合蛋白。隨後，將測試化合物和對照化合物(PPARγ的對照藥物為託利特宗和派利特宗，PPARα的對照藥物為(8S)-HETE)溶解在DMSO中，用含10％除去游離脂肪酸的胎牛血清的Ham′s F-12培養基調至DMSO的最終濃度為0.01％，進行培養。培養24小時後，測定CAT活性和β-半乳糖苷酶活性。
結果顯示在表3中。這些結果表明，本發明的化合物對於人過氧化物酶體增殖劑活化受體α和γ有強效的轉錄激活作用。
表3
實施例 轉錄激活作用PPARα PPARγEC50(微摩爾/升) EC50(微摩爾/升)6 0.60 3.30110.55 0.43150.86 1.10220.80 0.40託利特宗 - 1.15派利特宗 - 0.72(8S)-HETE1.30 -產業上利用的可能性根據上述結果，本發明的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物是具有優秀的人PPAR轉錄激活作用的新化合物。
從本發明的這些化合物對人PPAR有激動活性的事實來看，可以說它們是可作為上述糖尿病治療藥和/或高血脂治療藥的有效化合物。
權利要求
1.通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物， 式中，A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
2.根據權利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中A的結合方式為-CH2CONH-。
3.根據權利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中A的結合方式為-NHCONH-。
4.根據權利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中A的結合方式為-NHCOCH2-。
5.根據權利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中A的結合方式為-CH2CH2CO-。
6.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中該化合物是N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺。
7.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中該化合物是5-[[4-甲氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]脲基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
8.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中該化合物是N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺。
9.根據權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其水合物，其中該化合物是5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]-4-甲氧基苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
10.一種降低血糖的藥物，它含有至少一種以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其藥學上可接受的鹽及其水合物作為有效成分， 式中，A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
11.一種減少脂質的藥物，它含有至少一種以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其藥學上可接受的鹽及其水合物作為有效成分， 式中，A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
12.一種人過氧化物酶體增殖劑活化受體的激動劑，它含有至少一種以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其藥學上可接受的鹽及其水合物作為有效成分， 式中，A的結合方式表示為-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4個碳原子的低級烷基、1-3個碳原子的低級烷氧基、滷原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
全文摘要
本發明提供了作為配體與人過氧化物酶體增殖劑活化受體結合來激活受體並發揮降低血糖和脂質作用的新的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物及其製備方法。具體地說,提供了用通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽及其水合物[式中,A的結合方式表示為－CH
文檔編號A61P3/06GK1382129SQ00814708
公開日2002年11月27日 申請日期2000年8月18日 優先權日1999年8月23日
發明者宮地弘幸, 野村昌弘, 棚瀨隆宏, 村上浩二, 角田雅樹 申請人:杏林製藥株式會社