一種黃芪甲苷注射液及其製備方法
2023-05-06 23:26:16
專利名稱：一種黃芪甲苷注射液及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥製劑技術領域，涉及黃芪甲苷注射製劑，更具體的說，是一種黃芪甲苷注射液及其製備方法。
背景技術：
黃芪甲苷(AstragalosideIV)是一種來源於豆科黃芪屬的多種植物如膜莢黃芪、蒙古黃芪、綿毛黃芪以及其他科屬植物如多序巖黃芪的四環三萜皂苷類的天然產物，常用補氣中藥黃芪以及含黃芪的中成藥均以黃芪甲苷作為其質量控制的指標成分。現代藥理學研究證實黃芪甲苷具有增強免疫力、抗炎、抗衰老、抗氧化、強心、改善血液流變學等多種藥理活性，為一種極具開發潛力的天然生物活性物質。
黃芪甲苷水溶性差，幾不溶於水，又非親脂性物質。該成分的這一特殊物理性質幾乎成為將其開發成藥品過程中的一個瓶頸，無論是口服還是注射給藥，製劑的研製極其遲緩，至目前僅有一項發明專利公開其注射劑製備方法(公開號CN1543976A)。該發明專利名稱為「黃芪甲苷注射劑及其製備方法」文中提到採用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇等有機溶媒增溶的方法製備注射劑，尤其強調採用丙二醇-乙醇兩者重量配比為0.5∶1-1∶0.5。
我們在實驗研究中發現，如下的問題(1)黃芪甲苷在上述公開的溶劑中溶解度是極其有限，即使在溶解作用較好的乙醇中溶解度也僅為0.25％(g/100ml)左右，而且在加一定量水稀釋時即有沉澱析出。
(2)上述發明專利中提到的注射劑，用丙二醇-乙醇為溶媒，僅提到混合溶媒之間的配比，未提到藥物和混合溶媒之間的配比。因這類注射劑臨床使用時不能直接注射，而是需要用注射用水，氯化鈉或葡萄糖輸液稀釋後給藥，如在製劑處方中對藥物與非水溶劑比例、非水溶劑在處方中的比例不加以限定和不添加適當助溶劑以提高溶液穩定性，當臨床用適當溶媒稀釋使用時，即會出現溶液渾濁無法給藥等問題，很難達到注射給藥的要求。
(3)上述發明公開的實施例1中，採用100％非水溶劑溶解黃芪甲苷得到了所述注射液。但我們在實驗研究中發現，上述注射液在加入注射用水至10ml時溶液即出現渾濁，達不到注射給藥的要求。實驗證明非水溶劑確實能提高黃芪甲苷的溶解度，但在注射劑處方中必須與黃芪甲苷、水、助溶劑以合理的配比，經適當的步驟和方法製備，才能夠獲得符合注射給藥要求的注射液。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺陷與不足，提供一種可以用任意比例的注射用水、氯化鈉或葡萄糖輸液稀釋，而保持溶液澄明度的黃芪甲苷注射液及其製備方法。
本發明的目的是通過下述技術方案來實現本發明的黃芪甲苷注射液，由黃芪甲苷、非水溶劑、助溶劑和注射用水組成，其中黃芪甲苷與非水溶劑的重量體積比(g/ml)為1∶100-1000，優選1∶200-600，非水溶劑在處方中的用量比為20~60％(v/v)，助溶劑用量為1~20％(w/v)，每支注射液中含黃芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。
本發明所述的溶解黃芪甲苷用非水溶劑是指生理可耐受的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200，400)等溶劑中的一種或幾種的混合溶劑。
所述助溶劑包括葡萄糖、山梨醇、甘露醇等，最好為葡萄糖或山梨醇。
特別需要強調的是黃芪甲苷與非水溶劑的比例，這點對於製備保持溶液澄明度，符合注射給藥要求的注射液來說是至關重要的。如黃芪甲苷所佔比例過大，則原料藥在非水溶劑中會達到飽和濃度，當製備過程中加處方量的水稀釋時溶液即會出現不同程度的渾濁現象，導致過濾困難和不必要的原料浪費以及影響注射液中藥物含量恆定等情況，增加生產難度；黃芪甲苷比例過小，則會不必要地增加非水溶媒用量，影響臨床用藥安全性。
我們通過大量的處方篩選試驗，摸索出既可提高黃芪甲苷溶解性，又可以滿足注射用藥要求的合理的製劑處方和製備方法，通過使用適量的非水溶劑和助溶劑，增加黃芪甲苷的溶解度和保持溶液的穩定性，避免在臨床稀釋使用時出現溶液渾濁、無法給藥等問題的發生，儘可能降低非水溶劑的用量，提高了原藥濃度，增加了臨床使用的安全性。
本發明提供的處方和技術生產的注射劑，可以用任意比例的注射用水，氯化鈉或葡萄糖輸液稀釋，而保持溶液的澄明度，適合靜脈注射給藥。
本發明提供黃芪甲苷注射液規格為2ml、5ml、10ml，每種規格注射液黃芪甲苷含量為0.5、1或2.0mg/ml。
本發明所用的黃芪甲苷原料為本實驗室自製，經HPLC檢測，黃芪甲苷的含量在98％以上。
本發明黃芪甲苷注射液的製備方法，其特徵在於該方法按以下步驟進行1)取適量黃芪甲苷，在0~100℃最好為40~80℃溶於適量非水溶劑中；2)加入適量注射用水；3)加入適量助溶劑，溶解，補足注射用水；4)用滅菌垂熔玻璃漏鬥或其他配製注射液用過濾方法過濾，灌封、滅菌即得。
為進一步說明黃芪注射液的積極效果，本發明人對所製備的注射液分別進行了加速穩定性實驗、過敏性試驗、全身用藥刺激性試驗、溶血試驗等實驗，結果表明本發明的黃芪注射液質量穩定，安全性符合注射劑質量要求，可滿足臨床用藥需要。現分述如下一、黃芪注射液加速穩定性實驗對本發明的方法製備而得的黃芪注射液按加速穩定性試驗法(國家藥品監督局《中藥新藥研究的技術要求》)進行了穩定性研究。穩定性試驗考察的項目分別為性狀、pH值、澄明度、含量測定等項，供加速穩定性試驗的黃芪甲苷注射液樣品由天津藥物研究院提供，樣品批號分別為注射液020624；黃芪凍乾粉針020718。
材料與方法樣品批號020624、020718(天津藥物研究院提供)1)試驗條件37～40℃，相對溼度75％。
2)考察時間0月、2個月、3個月、6個月。
3)試驗開始時間020624批為2002年6月24日，020718批為2002年7月18日4)考察項目性狀、PH值、澄明度、黃芪甲苷含量測定；試驗結果如表2-1和2-2所示，黃芪甲苷注射液在本試驗條件下很穩定。
表1 樣品加速穩定性試驗報告樣品黃芪甲苷注射液(批號020624)
表2樣品加速穩定性試驗報告樣品黃芪甲苷注射液(批號0210718)
二、黃芪甲苷注射液全身用藥刺激性試驗試驗材料受試藥黃芪甲苷注射液，規格2ml/支，每支含黃芪甲苷2.0mg，由天津藥物研究院製劑室提供。批號020624，臨用時用無菌生理鹽水溶解配製成所需濃度。
動物西蘭種白兔，雄性，由天津藥物研究院動物室提供，實驗動物設施合格證021號，由天津實驗動物管理委員會頒發，符合二級標準。
試驗方法選取4隻健康的紐西蘭種白兔，體重為3~3.4kg，飼養一周後供試驗用。分別與兔子的左耳耳緣靜脈推注TD，右耳注射無菌生理鹽水作為參比對照，每次1mg/kg，藥液濃度為0.6mg/ml，連續給予3天。在末次給藥後肉眼觀察血管的外觀狀況，然後在距離注射部位1cm處向耳根部方向取一段1.5cm左右的血管，用1％的福馬林溶液固定，進行病理組織學檢查。
試驗結果給藥一側與生理鹽水一側的耳尖部病變皆一致，皮下組織內有輕度慢性炎細胞浸潤，以淋巴細胞為主。表皮完好，無損傷，無增生，皮下附屬腺無病變。
給藥側軟骨正常，軟骨外有空泡空隙，兩旁血管充血，兩隻充血較嚴重，另兩隻充血較輕。皮膚表皮完好，無缺損，皮下組織無炎症，附屬腺無病變。
給生理鹽水側，耳中部僅見軟骨外有空泡空隙，血管不充血，表皮上皮完好無損，皮下組織無炎症，附屬腺無病變。
結論本品連續給藥後，給藥側與對照側的耳尖部均有輕度的炎症，可能是注射操作不當引起，與用藥無關；給藥一側耳中部出現充血，但未見炎症。病理檢查未出現異常的變化。在本試驗中，連續應用黃芪甲苷注射液未見有血管刺激性。
三、黃芪甲苷的過敏性試驗試驗材料黃芪甲苷注射液，規格2ml/支，每支含黃芪甲苷2.0mg，由天津藥物研究院製劑室提供。批號020624，臨用時用無菌生理鹽水溶解配製成0.6mg/ml的濃度。
陽性藥卵白蛋白(Albimin egg)，Sigma公司產品，華美生物工程公司分裝，批號BP0034。用無菌生理鹽水配製成4％的濃度。
動物豚鼠，由本院動物室提供，實驗動物設施合格證「津實動設施準第021號」，由天津實驗動物管理委員會頒發，符合二級標準。
試驗方法選取體重250~350g的豚鼠20隻，隨機分成兩組，每組10隻。每隻豚鼠隔日肌肉注射藥液0.5ml，共注射3次，其中5隻在第1次注射藥物後14天再從股靜脈注射原藥液1ml，進行抗原攻擊，另外5隻在第1次注射藥物後21天再從頸靜脈注射藥液1ml，進行抗原攻擊。在抗原攻擊後，如有過敏反應，則在注藥後幾分鐘內發生，根據豚鼠表現進行平分，平分標準見下表。如果高於2分為有過敏反應，2分以下表明該藥無致敏作用。
試驗設兩組，一組為黃芪甲苷注射液組，給予黃芪甲苷注射液，一組為陽性對照組，給予卵白蛋白。
試驗結果抗原攻擊後的動物表現評分見下表
結論本試驗中，黃芪注射液沒有引起動物的過敏反應。
四、黃芪甲苷溶血試驗2％細胞混懸液的製備取兔血20ml，用玻璃棒攪動血液，除去纖維蛋白原，使成脫纖血液，加5~10ml的生理鹽水，搖勻，2000~2500rpm離心5分鐘，除去上清液，沉澱的紅細胞再用5~10ml生理鹽水如法洗滌3~4次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的懸液，供試驗用。取黃芪甲苷注射液用生理鹽水配製成0.15mg/ml的溶液備用。
試驗方法取試管7隻，按表3配比量依次加入2％紅細胞懸液和生理鹽水，混勻後，於37恆溫箱放置半小時，然後分別加入不同量的藥液(第六管為對照管)，搖勻後，置37恆溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時後，每隔1小時觀察一次，共觀察2小時，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉澱，表示有紅細胞凝聚作用。
表3黃芪甲苷注射液溶血反應試驗
試驗結果顯示1~5號試管未出現溶血反應或凝集反應，說明黃芪甲苷注射液在本試驗條件下不產生溶血反應和凝集反應。
具體實施例方式下面的實施例可以幫助本領域的技術人員更全面的理解本發明。但不以任何方式限制本發明。
實施例1處方黃芪甲苷 1.0g乙醇 200ml丙二醇150ml山梨醇35g水補足至1000ml製法取黃芪甲苷，在60℃下溶於處方量丙二醇中，加入處方量乙醇，攪勻，攪拌下加入部分水，再加入山梨醇溶解後，補水至1000ml，用滅菌垂熔玻璃漏鬥過濾，灌封，即得2ml規格黃芪注射液500支。以本製備方法製備而得的樣品，經加速穩定性試驗(附錄1)證明在試驗條件下有很好的穩定性，各項指標均符合注射劑標準(中國藥典2000年版附IU)。
本注射液3支(1.0mg×2ml)加入到250、500ml規格的5％葡萄糖輸液和氯化鈉輸液中未出現渾濁等異常現象，動物溶血試驗(附4)、熱源檢查(按中國藥典2000版一部附錄XII I A進行)、刺激性試驗(附2)以及過敏性試驗(附3)表明完全符合規定標準。
實施例2處方黃芪甲苷1.0g乙醇400ml甘油10ml葡萄糖 100g水 補足至1000ml製備方法取處方量的黃芪甲苷，室溫下溶於處方量的乙醇和甘油中，攪拌溶解後，加入部分注射用水，攪勻後，加入葡萄糖，攪拌溶解，再補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得5ml規格黃芪甲苷注射液200支。
實施例3處方黃芪甲苷2.0g乙醇300ml丙二醇 100ml葡萄糖 50g水 補足至1000ml
製備方法取處方量的黃芪甲苷，40℃下溶於處方量的乙醇和丙二醇的混合溶液中，攪拌下加入部分水，再加入葡萄糖，溶解後補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得2ml規格黃芪甲苷注射液500支。
實施例4處方黃芪甲苷0.5g乙醇250ml山梨醇 80g水 補足至1000ml製備方法取處方量的黃芪甲苷，30℃下溶於處方量的乙醇溶液中，攪拌溶解後加入部分水，再加入山梨醇，溶解後補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得10ml規格黃芪甲苷注射液100支。
實施例5處方黃芪甲苷1.0g丙二醇 400ml葡萄糖 25g水 補足至1000ml製備方法取處方量的黃芪甲苷，50℃下溶於處方量的丙二醇溶液中，攪拌下加入部分水，再加入葡萄糖，，補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得5ml規格黃芪甲苷注射液200支。
實施例6處方黃芪甲苷 1.0g乙醇 200ml聚乙二醇200 300ml甘露醇20g水補足至1000ml製備方法取處方量的黃芪甲苷，40℃下溶於處方量的乙醇和聚乙二醇200的混合溶液中，攪拌下加入部分水，再加入甘露醇，溶解後補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得10ml規格黃芪甲苷注射液100支。
實施例7處方黃芪甲苷 2.0g乙醇 300ml丙二醇200ml
甘露醇50g水補足至1000ml製備方法取處方量的黃芪甲苷，70℃下溶於處方量的乙醇和丙二醇的混合溶液中，攪拌下加入部分水，再加入甘露醇，溶解後補註射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌，即得2ml規格黃芪甲苷注射液500支。
本發明還涉及到保護黃芪甲苷注射液在心腦血管病、腎病以及糖尿病併發症的治療方面的醫療用途，下面通過典型的實施例加以描述實施例81.實驗目的採用結紮大鼠冠脈左前降支心肌梗死致心衰模型，評價黃芪甲甙靜脈給藥對心衰的效果，為治療心衰新藥開發及臨床應用提供實驗依據。
2.實驗材料2.1受試藥物與試劑受試藥品黃芪甲苷注射液，批號041230，天津藥物研究院藥物創新研究中心提供。
喹那普利白色粉末，上海醫藥工業研究院提供。
2.2實驗儀器VIVID-3Pro彩色都卜勒超聲儀GE公司(以色列)產品。
RM6300多道生理記錄儀日本光電工業株式會社產品。
BP310S電子天平德國Sartorius產品。
2.3實驗動物istar大鼠248±24天津藥物研究院實驗動物中心提供。
3.實驗方法Wistar大鼠，乙醚全身麻醉，仰臥位固定於手術臺上。前外側胸壁去毛，以彩色都卜勒超聲儀進行心臟各項指標測定。常規碘酒酒精消毒，切開皮膚、肌層，肌層行荷包縫合，切斷第4肋骨，將心臟以環形鉤拉出胸外，距冠脈起點1-2mm處將冠脈前降支以6/0無損傷縫合絲線結紮，假手組不進行結紮，抽出胸腔內空氣，將荷包縫合紮緊，縫合皮膚，肌注青黴素。回籠飼養備用。
冠脈結紮2W後，再次以彩色都卜勒超聲儀測定心臟各項指標，以左室縮短分數(FS％)為標準確定模型，隨機分組並開始給與藥物。假手術組、模型組給與溶媒，黃芪甲甙給與0.3、1.0、3.0mg·kg-1，喹那普利給與1.0mg·kg-1，給藥體積均為3.0ml·kg-1。尾靜脈給藥，每日一次，連續2周。
末次給藥後15min，12％水合氯醛360mg·kg-1，ip。仰臥位固定與手術臺上。以彩色都卜勒超聲儀測定心功能後，將連在換能器上的充滿肝素生理鹽水的BF3心導管術端經右側頸總動脈插入，記錄SBP、DBP、MABP，繼續將導管前移經主動脈瓣進入左心室，測定LVSP、LVEDP，及+dp/dt、-dp/dt。四肢皮下插針狀電極記錄ECG-II。
取肺、心臟稱重，並解剖心臟各部位，稱量左右心房、心室，及梗死斑塊重量。測定右側脛骨長度。
4.實驗結果4.1對左室縮短分數(FS％)的影響假手術組大鼠造型前、造型後FS％較為穩定。模型組造型後FS％明顯下降，較造型前下降55％，給藥(溶媒)後有進一步下降趨勢，與假手術組比較均明顯下降，差異有顯著性意義。黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d均可使FS％明顯提高，較模型對照組比較最高可提高69％；給藥15d後，黃芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1仍可使FS％明顯提高，較模型對照組比較最高可提高59％。結果見表1。
表1.黃芪甲甙對FS％的影響(％)
注***P＜0.001vs造型前；##P＜0.01，###P＜0.001vs給藥前；+++P＜0.001vs假手術；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.2對左室射血分數(EF％)的影響假手術組大鼠造型前、造型後EF％較為穩定。模型組造型後EF％明顯下降，與造型前比較差異有顯著性意義，給藥後有進一步下降趨勢，與假手術組比較均明顯下降，差異有顯著性意義。黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d均可使EF％明顯提高，與模型對照組比較最高可提高46.1％；給藥15d後，黃芪甲甙仍可使EF％明顯提高，與模型對照組比較最高可提高50.1％。結果見表2。
表2.黃芪甲甙對EF％的影響(％)
注***P＜0.001vs造型前；##P＜0.01，###P＜0.001vs給藥前；+++P＜0.001vs假手術；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.3對舒張期左室腔內徑(LVIDd)的影響假手術組大鼠造型前、造型後LVIDd較為穩定。模型組造型後LVIDd明顯增加，與造型前比較差異有顯著性意義，給藥(溶媒)後有增厚趨勢，與假手術組比較均明顯增加，差異有顯著性意義。黃芪甲甙1.0mg·kg-1給藥8d可使LVIDd明顯降低，與模型對照組比較可降低15.1％；給藥15d後，黃芪甲甙0.3，1.0mg·kg-1可使LVIDd明顯降低，與模型對照組比較最高可降低16.8％。結果見表3。
表3.黃芪甲甙對LVIDd的影響(mm)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vs造型前；+P＜0.05，+++P＜0.001vs假手術；$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001vs模型。
4.4對收縮期左室腔內徑(LVIDs)的影響假手術組大鼠造型前、造型後LVIDs較為穩定。模型組造型後LVIDs明顯增加，與造型前比較差異有顯著性意義，給藥後有增厚趨勢，與假手術組比較均明顯增加，差異有顯著性意義。黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d可使LVIDs明顯降低，與模型對照組比較最高可降低35.7％；給藥15d後，黃芪甲甙可使LVIDs均明顯降低，與模型對照組比較最高可降低30.0％。結果見表4。
表4.黃芪甲甙對LVIDs的影響(mm)
注***P＜0.001vs造型前；#P＜0.05vs給藥前；+++P＜0.001vs假手術；$P＜0.05，$$P＜0.01，$P＜0.05，$$P＜0.1，$$$P＜0.001vs模型。
4.5對舒張期左室後壁厚度(LVPWd)的影響假手術組大鼠造型前、造型後LVPWd較為穩定。模型組LVPWd造型後輕度增加，給藥後15d明顯增厚，與假手術組比較差異有顯著性意義。黃芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1給藥15d可使LVPWd明顯降低，與模型對照組比較最高可降低27.5％；結果見表5。
表5.黃芪甲甙對LVPWd的影響(mm)
注+P＜0.05vs假手術；$$P＜0.01，$P＜0.05，$$P＜0.1，$$$P＜0.001vs模型。
4.6對左室舒張期室間隔厚度(IVSd)的影響假手術組大鼠造型前、造型後IVSd較為穩定。模型組IVSd造型後輕度增加，給藥後15d增厚，與假手術組比較差異有顯著性意義。黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後對IVSd均無明顯影響；結果見表6。
表6.黃芪甲甙對LVPWd的影響(mm)
注+P＜0.05vs假手術。
4.7對血壓(BP)的影響與假手術組比較，模型組SBP，MABP明顯降低。各給藥組給藥後15d對BP均無明顯影響；結果見表7。
表7.黃芪甲甙對BP的影響(mmHg)
注+P＜0.05vs假手術。
4.8對左室心功能的影響與假手術組比較，模型組LVEDP明顯升高，差異有顯著性意義；±dp/dt明顯降低，表明左心室收縮功能及舒張功能均明顯下降。黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後15d可使LVEDP均有下降趨勢，最高可下降56.0％；可使±dp/dt均有升高趨勢，其中1.0mg·kg-1給藥後使+dp/dt增加32.9％，使-dp/dt增加38.2％。結果見表8。
表8.黃芪甲甙對左室心功能的影響
注+P＜0.05，+++P＜0.001vs假手術。$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.9對收縮期左室室壁張力的影響假手術組造型前後收縮期左室室壁張力無明顯變化。與假手術組比較，模型組收縮期左室室壁張力明顯升高，差異有顯著性意義；黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後8d均可使收縮期左室室壁張力明顯下降，與模型組比較最高可下降33.4％；結果見表9。
表9.黃芪甲甙對左室收縮期室壁張力的影響(g/cm2)
注**P＜0.01，***P＜0.001vs造型前；+++P＜0.001vs假手術。#P＜0.05vs給藥前；$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.10對左室重塑的影響與假手術組比較，模型組LA，LV，RV重量明顯增加，差異有顯著性意義；黃芪甲甙1.0mg·kg-1給藥後15d可使LA，RV重量均有不同程度的下降。結果見表10。
表10.黃芪甲甙對左室重塑的影響(mg·mm-1)
注+P＜0.05，++P＜0.01vs假手術。$P＜0.05，$$P＜0.1vs模型。
4.11對肺水腫及梗死斑塊的影響與假手術組比較，模型組肺重量明顯增加，差異有顯著性意義，表明肺水腫較為嚴重；黃芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1給藥後15d可使肺重量明顯減小。模型組，給藥各組斑痕大小無明顯差異，進一步驗證了模型製作的穩定性及分組的可靠性。結果見表11。
表11.黃芪甲甙對肺水腫及梗死斑塊的影響(mg·mm-1)
注+++P＜0.001vs假手術。$$P＜0.1vs模型。
4.12對體重(BW)的影響黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後對體重無明顯影響。結果見表12。
表12.黃芪甲甙對BW的影響(g)
注*P＜0.05，**P＜0.01vs造型前。
4.13對心率(HR)的影響黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後對HR無明顯影響。結果見表13。
表13.黃芪甲甙對HR的影響(g)
注*P＜0.05，**P＜0.01vs造型前。
5.實驗結論在心肌梗死致大鼠心衰模型上，(1)黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d均可使FS％明顯提高，最高可提高69％；給藥15d後，最高可達59％；(2)黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d均可使EF％明顯提高，最高可提高46.1％；給藥15d後，仍可使EF％明顯提高，最高可達50.1％。(3)黃芪甲甙1.0mg·kg-1給藥8d可使LVIDd明顯降低，與模型對照組比較可降低15.1％；給藥15d後，仍可使LVIDd明顯降低，與模型對照組比較最高可降低16.8％；(4)黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥8d可使LVIDs明顯降低，與模型對照組比較最高可降低35.7％；給藥15d後，黃芪甲甙各劑量組均可使LVIDs明顯降低，與模型對照組比較最高可降低30.0％；(5)黃芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1給藥15d可使LVPWd明顯降低，與模型對照組比較最高可降低27.5％；黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後對IVSd均無明顯影響；(6)黃芪甲甙各劑量組給藥後15d對BP均無明顯影響；(7)黃芪甲甙0.3，1.0，3.0mg·kg-1給藥後15d可使LVEDP均有下降趨勢，最高可下降56.0％；可使±dp/dt均有升高趨勢，其中1.0mg·kg-1給藥後使+dp/dt增加32.9％，使-dp/dt增加38.2％。(8)黃芪甲甙1.0，3.0mg·kg-1給藥後15d可使肺水腫明顯減輕。(9)黃芪甲甙對體重、心率無明顯影響。
上述結果表明，黃芪甲甙可增強心肌收縮速率，增加射血、提高射血分數，抑制心室腔的擴大，及增強心肌舒張能力，降低心肌壁順應性，從而對心衰有一定療效。
權利要求
1.一種黃芪甲苷注射液，其特徵在於由黃芪甲苷、非水溶劑、助溶劑和注射用水組成，其中黃芪甲苷與非水溶劑的重量體積比(g/ml)為1∶100-1000，優選1∶200-600，非水溶劑在處方中的用量比為20~60％(v/v)，助溶劑用量為1~20％(w/v)，每支注射液中含黃芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。
2.如權利要求1所述的黃芪甲苷注射液，其特徵在於所述黃芪甲苷與非水溶劑的重量體積比為1∶200-600。
3.如權利要求1或2或3所述的黃芪甲苷注射液，其特徵在於所述非水溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一種或幾種的混合溶劑。
4.如權利要求1所述的黃芪甲苷注射液，其特徵在於所述助溶劑為葡萄糖、山梨醇、甘露醇、環己六醇中的一種或幾種。
5.一種黃芪甲苷注射劑的製備方法，其特徵在於該方法按以下步驟進行1)取適量黃芪甲苷，在適當溫度下溶於適量非水溶劑中；2)加入適量注射用水；3)加入適量助溶劑，溶解，補足注射用水；4)過濾，灌封、滅菌即得。
6.權利要求1所述的黃芪甲苷注射液在製備治療心腦血管病、腎病以及糖尿病併發症藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種黃芪甲苷注射液及其製備方法，由黃芪甲苷、非水溶劑、助溶劑和注射用水組成，其中黃芪甲苷與非水溶劑的重量體積比(g/ml)為1∶100－1000，優選1∶200－600，非水溶劑在處方中的用量比為20~60％(v/v)，助溶劑用量為1~20％(w/v)，每支注射液中含黃芪甲苷0.5、1.0或2.0g/ml。本發明的黃芪甲苷注射液經加速穩定性試驗，動物溶血試驗、熱源檢查、刺激性試驗以及過敏性試驗，表明完全符合規定標準。具有質量穩定，起效迅速，毒副作用低的特點，避免了在臨床稀釋使用時出現溶液渾濁、無法給藥等問題的發生，可滿足臨床的需要。
文檔編號A61P3/00GK1923211SQ20051001497
公開日2007年3月7日 申請日期2005年9月2日 優先權日2005年9月2日
發明者韓英梅, 王亞靜, 趙專友, 趙娜夏, 夏廣萍, 劉鵬, 付曉麗 申請人:天津藥物研究院