用於製備具有活性包衣的芯的方法與流程

2023-05-02 00:48:11 1

本發明涉及在包含可溶性活性物質諸如去氧腎上腺素的延遲釋放顆粒中使用的包衣芯的方法，並且更具體地涉及製備包含其中活性包衣基本上平滑的顆粒的延遲釋放劑型的方法。

背景技術：

顆粒可被包衣有活性包衣和pH敏感性包衣以製備延遲釋放劑型。特別是當施用可溶性活性物質如去氧腎上腺素(PE)時，可能難以確定正確的組成、厚度、以及施用活性物質和PH敏感性包衣的方法。

施塗包衣的一項挑戰在於可能難以形成顆粒周圍的包衣厚度較一致的顆粒。在一些情況下，活性包衣可在40X總放大倍數下看起來帶尖，並且當施塗pH敏感性包衣時，包衣在尖刺頂部可能很薄。如果包衣不均勻，一些區域將在顆粒到達消化道的期望部分之前溶解，從而過早釋放可溶性活性物質。

另一項挑戰在於當施塗溼包衣時，其可引入先前的層。例如，當將pH敏感性包衣直接施塗於用鹽酸去氧腎上腺素(PE)包衣的芯時，PE可滲入pH敏感性包衣中，最終導致pH敏感性包衣具有引入其中的PE，其將比pH敏感性包衣更快溶解並最終導致PE經由包衣的開口而較早釋放。

因此，仍然需要一種製備具有活性包衣和/或pH敏感性包衣的芯的方法，其中所述芯被均勻包衣並且其中可溶性活性物質不滲入pH敏感性包衣中。

技術實現要素：

一種用於形成包衣芯的方法，該方法包括：(a)在流化床處理器中，排放包含霧化空氣和包衣溶液的噴霧，其中所述包衣溶液包含活性物質；(b)用包衣溶液潤溼芯；(c)乾燥經潤溼的芯以形成包衣芯；(d)重複步驟a、步驟b和步驟c，直至所述包衣芯上的活性物質％為按所述包衣芯的重量計約8％至約30％；其中如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，所述包衣芯為基本上平滑的。

一種用於形成包衣芯的方法，該方法包括：(a)在流化床處理器中，排放包含霧化空氣和包衣溶液的噴霧，其中所述包衣溶液包含去氧腎上腺素或其鹽；(b)用包衣溶液潤溼芯；(c)乾燥經潤溼的芯以形成包衣芯；(d)重複步驟a、步驟b和步驟c，直至所述芯具有約15％至約25％的重量增加％；並且其中所述流化床處理器包含絕對溼度，並且其中所述絕對溼度小於約20g水蒸氣/kg幹空氣。

附圖說明

圖1A為立即釋放顆粒的示意圖；

圖1B為延遲釋放顆粒的示意圖；

圖2為Wurster處理器的示意圖；

圖3為未包衣的微晶纖維素(MCC)芯在40X的總放大倍數下的數字照片；

圖4A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖4B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖4C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖4D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含8％PE；

圖4E為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含9％PE；

圖4F為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含10％PE；

圖4G為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含11％PE；

圖5A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖5B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖5C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖5D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含8％PE；

圖5E為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含9％PE；

圖5F為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含10％PE；

圖5G為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含11％PE；

圖5H為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含12％PE；

圖6A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖6B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖6C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖6D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含8％PE；

圖6E為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含9％PE；

圖6F為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含10％PE；

圖6G為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含11％PE；

圖6H為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含12％PE；

圖7A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖7B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖7C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖7D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含8％PE；

圖7E為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含9％PE；

圖7F為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含10％PE；

圖7G為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含11％PE；

圖7H為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含12％PE；

圖8A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖8B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖8C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖8D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含8％PE；

圖8E為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含9％PE；

圖8F為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含10％PE；

圖8G為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含11％PE；

圖8H為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含12％PE；

圖9A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖9B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含6％PE；

圖9C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖10A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含1％PE；

圖10B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含3％PE；

圖10C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖10D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖11A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含1％PE；

圖11B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含3％PE；

圖11C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖11D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖12A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含1％PE；

圖12B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含3％PE；

圖12C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖12D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖13A為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含1％PE；

圖13B為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含3％PE；

圖13C為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含5％PE；

圖13D為具有MCC芯和活性包衣的顆粒的數字照片，其中所述顆粒包含7％PE；

圖14A和圖14B示出用於光滑度測試方法的視場的示例性圖像。

具體實施方式

施塗包衣，特別是包含可溶性活性物質的活性包衣或pH敏感性包衣，可具有挑戰性。施塗這些包衣的一項挑戰在於可能難以形成顆粒周圍的包衣厚度較一致的顆粒。例如，活性包衣可帶尖，這意味著包衣不均勻且在顯微鏡下具有帶尖紋理。這導致隨後施塗的pH敏感性包衣不均勻。不受理論的束縛，據信在施塗活性包衣之後形成尖刺，當顆粒上移到流化床並碰撞而非如幹顆粒那樣彼此反彈時，顆粒粘結在一起並且在顆粒分離時，活性包衣可形成橋，其最終斷裂並且可形成尖刺。這可重複發生並且可形成帶尖顆粒。帶尖顆粒可在40X總放大倍數的顯微鏡下看到。然後，當施塗pH敏感性包衣時，其不能被均勻施塗並且其在尖刺頂部可能特別薄。pH敏感性包衣的較薄部分將首先在消化道中溶解並且可導致活性物質過早釋放。這在活性物質可溶時是特別成問題的，例如易溶性活性物質如PE，因為全部活性物質可通過包衣中的開口迅速離開顆粒並進入血流。

關於尖刺的另一個問題在於其可為易碎的並斷裂成粉末或較小顆粒。這些小塊可被引入後續包衣諸如pH敏感性包衣中，並且/或者因收率損失增加而使所述方法不太有效。包含PE的pH敏感性包衣可比所期望的更快溶解，並且最終導致PE經由包衣中的開口而過早釋放。

限制形成尖刺數目的一種途徑是改變包衣過程以使得活性包衣在芯表面更快結晶。實現這一點的一種途徑是用包含濃度更高的活性物質溶液的噴霧對芯進行包衣。然而，增大噴霧中活性物質的濃度也可增大噴霧的粘度，並且噴霧越有粘性，液滴就越大。較大的液滴可比較小的均勻液滴花費更長的時間乾燥，並且較大的液滴也可能無法分散以對顆粒進行包衣。降低乾燥時間的另一種途徑是更慢地噴塗包衣。然而，這可顯著增加包衣時間。第三種途徑是通過增加氣流或空氣溫度來增加熱量。然而，如果空氣溫度過熱，則這可降解活性物質，並且如果氣流過高，則包衣芯可在流化床的過濾器中終止。

另一項挑戰在於當施塗溼包衣時，其可從先前施塗的包衣引入組分。例如，當將pH敏感性包衣直接施塗於用鹽酸去氧腎上腺素(PE)包衣的芯時，PE可滲入pH敏感性包衣中，最終導致pH敏感性包衣具有引入其中的PE。包含PE的pH敏感性包衣可比所期望的更快溶解，並且最終導致PE過早釋放。

有助於緩解這一點的一種途徑是在採用活性包衣向芯施塗活性包衣之後添加分隔包衣。分隔包衣可有助於降低PE的脆碎度並防止PE被引入pH敏感性包衣中。

如本文所用，「粘合劑」代表將成分保持在一起的粘合劑，其常用於藥物製劑。粘合劑的非限制性示例可包括：聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)、聚維酮、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多糖(包括金合歡、黃蓍膠、瓜爾膠和藻酸酯)、明膠、糖醇(包括木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和甘露糖醇)、和纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉)、以及它們的組合。

如本文所用，「延遲釋放」是指其中藥物活性物質(或活性物質)在除緊隨著口服之外的時間釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型。在一個示例中，延遲釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型已被有意改變以使得在顆粒、多個顆粒、或劑型內或其上所含的大部分藥物活性物質在給藥後某段時間釋放或吸收到血漿中。延遲釋放劑型的一個優點在於其可被配製成在指定的時間段之後或在遇到合適的環境(例如，基於pH，酶活性、或溶解度的釋放)時釋放活性物質。在一個示例中，延遲釋放顆粒具有腸溶衣，這是指顆粒包衣是pH敏感的，並且在一個或多個顆粒或劑型達到腸的特定區域特別是遠側小腸之前用戶無法體驗到益處。在一些示例中，延遲釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型可與立即釋放顆粒、多個顆粒或劑型相結合。在一個示例中，劑型或者一個或多個顆粒並非在延長的持續時間內緩慢遞送活性物質，而是顆粒可在延遲的時間後快速或立即遞送活性物質。

如本文所用，「溶解」是指崩解、分散和/或進入溶液中。

如本文所用，「劑量」或「劑量單位」是指根據可靠的醫學經驗，包含一定量藥物活性物質的適於在單個場合給藥的劑型。劑型可包括多種口服劑型。劑型的非限制性示例可包括懸浮於液體製劑中的顆粒，明膠或泡沫中的固體，或片劑、粉末、顆粒劑、球劑、微球、納米微球、顆粒、或獨丸以及它們的組合形式的固體劑量。在一個示例中，劑型為片劑或膠囊。可將劑型口服並通常立即吞咽，緩慢溶解於口中，或咀嚼。

如本文所用，「延長釋放」是指相比於由常規劑型例如溶液或立即釋放劑型所呈現的，使得給藥頻率能夠降低的顆粒、多個顆粒、或劑量單位。在一個示例中，延長釋放劑型可被有意改變，其中顆粒、多個顆粒、或劑型以使得藥物活性物質在給藥後延長的時間段內可用的方式配製。延長釋放的顆粒、多個顆粒或劑型的一個示例為延遲釋放劑型。延長釋放顆粒、多個顆粒或劑型的另一個示例可為脈衝式釋放劑型或一個或多個顆粒。

如本文所用，「立即釋放」是指如下的顆粒、多個顆粒、或劑量單位：其中未有意作出努力來改變釋放速率，並且就膠囊、片劑和顆粒而言，引入的崩解劑不被解釋為改變。

如本文所用，「脈衝式釋放」是指去氧腎上腺素在攝取後於兩個或更多個不同時間段釋放。在一個示例中，劑型具有多個立即釋放顆粒和多個延遲釋放顆粒，這導致將所述劑型給藥於用戶後立即釋放第一脈衝的去氧腎上腺素並且當延長釋放顆粒進入pH較高的小腸環境時立即釋放第二脈衝。

如本文所用，「基本上不含」是指按重量計少於約10％、少於5％、少於3％、少於1％、少於約0.5％、少於約0.1％、或少於約0.005％。

可使用用於施塗並乾燥活性包衣和附加包衣的任何合適的方法。

圖1A示出立即釋放顆粒1的示意圖。立即釋放顆粒1可包括芯2、活性包衣3、和任選地分隔包衣4。在一個示例中，立即釋放顆粒還可包含抗結塊包衣。在一個示例中，活性包衣3可包含PE並且可在其到達胃之後溶解或開始溶解。可通過本文所述方法或任何合適的方法來製備立即釋放顆粒。在一個示例中，立即釋放劑型是粉末，不是包衣的顆粒。

圖1B示出可由本文所述方法製備的延遲釋放顆粒10的示意圖。延遲釋放顆粒10包括芯12、活性包衣13、任選的分隔包衣14、pH敏感性包衣15、和任選的抗結塊包衣16。在一個示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗結塊包衣基本上不含粘合劑。

以下示例使用Wurster型流化床處理器進行。Wurster處理可用於為顆粒和芯提供均勻包衣。Wurster處理可用於施塗包衣，該包衣包括藥物包衣和/或功能性包衣。

圖2示出代表性的Wurster型流化床處理器20的示意圖。處理器包括產品容器部分21、產品容器部分21的上端通向其中的膨脹室24，和設置於產品容器下方的下部充氣室26。產品容器部分21和下部充氣室26由空氣分配盤18隔開，所述空氣分配盤18可具有空氣或氣體可通過其由下部充氣室26進入產品容器部分21的多個開口30。膨脹室24的上端可通向過濾器外殼，該過濾器外殼包括設置於其上的過濾器(未示出)。

噴霧嘴組件32將霧化空氣和包衣溶液諸如活性物質溶液的噴霧排放到上部床區域57中，形成噴塗區56。包衣溶液可包含用於活性包衣及其它功能性包衣(包括PH敏感性包衣)的組分。根據廠商指南或工藝研究，泵可有助於控制包衣溶液的噴塗速率，並且霧化空氣可有助於控制液滴尺寸。內部柱22可將芯引導到噴塗區56中，並且可將內部柱22升高或降低以有助於控制芯通過噴塗區56的流速。可通常將內部柱升高或降低介於約25-50mm。

然後，可使經潤溼的芯提升到噴塗區56之外，在此處乾燥包衣芯。在空氣流速通常被設定成允許芯的可接受「噴泉機」處於內部柱的上方和過濾器的下方時，所述方法中的乾燥條件通常由進口空氣溫度以及進口空氣露點一起控制。乾燥的芯可漂移至膨脹室24，其中它們下落至下部的床，此處它們可再次上溯通過噴塗區56以接受附加包衣。重複所述過程，直至已施塗期望量的包衣。在一個示例中，在空氣分配盤18中，相比於盤外部區域中的開口30，盤中間，例如在內部柱22下方，的開口30可更大。該設計控制顆粒流動通過上部床，同時允許通過下部床18返回的顆粒足夠運動以返回至上部床，以進行附加包衣循環。

流化床的一個示例可見於美國專利5,236,503中。

可使用如本文所述的流化床方法或者任何其它合適的方法來施塗附加包衣，諸如pH敏感性包衣、分隔包衣和抗結塊包衣。

圖3為未包衣的MCC芯在40X的總放大倍數下的數字照片。MCC芯是平滑的且不圓的。

圖4至圖13示出具有活性包衣的MCC芯在40X的總放大倍數下的數字照片。對於每組圖，包衣溶液中PE的量、流化床產物溫度、以及噴塗速率是變化的。這些變量可見於下表1。圖4至圖8中的所有示例用九英寸的Wurster尺寸和7000g的起始批量大小來處理。圖9為較大的批量並且使用18英寸的Wurster尺寸和52.5kg的起始批量大小。噴塗速率可取決於流化床尺寸和起始批量大小，並且可根據待使用設備的縮放係數進行縮放。水速率為基於水的噴塗速率的量。其可通過計算PE和乙醇(如果存在)施塗於芯上的速率並然後由包衣溶液的噴塗速率減去該值來確定。活性包衣溶液可通過將適當量的PE溶解於USP水中並在環境溫度下添加乙醇(如果需要)來製備。

通過涵蓋水速率、露點、空氣流速和溶液組成的優化，絕對溼度反映柱中顆粒的「乾燥度」。表1中的絕對溼度反映Wurster柱頂部的絕對溼度，在該處假設產物溫度等於出口空氣溫度(即產物的溫度)並且空氣處於平衡狀態。絕對溼度估計為進口空氣絕對溼度加上乾燥的貢獻(得自水速率)的總和。在一個示例中，10℃露點下，進口空氣絕對溼度為7.72g水蒸氣/kg幹空氣。「第12部分：Psychrometry」Perry’s Chemical Engineers』Handbook，第8版，Mc Graw-Hill Education，第12-1至12-17頁包含了工業中被普遍接受的圖表和公式以允許計算絕對溼度。來自於乾燥的貢獻簡單地為水速率除以空氣流速(還將空氣流動轉換為幹空氣流動，並且轉換單位包括使用空氣密度)。

在一個示例中，如果Wurster柱中的條件過溼(即絕對溼度過高)，則其可導致帶尖的顆粒。然而，如果條件太乾燥(即絕對溼度過低)，則噴塗將過慢。如果過程過慢，其不僅無效，而且其可導致顆粒變得過熱並且可能降解活性物質並且還可導致顆粒變得易碎。

表1

圖3為未包衣的微晶纖維素(MCC)芯在40X的總放大倍數下的數字照片。芯是平滑且圓的，然而大部分芯卻不圓。

圖4至圖13是具有不同厚度活性包衣的MCC芯的數字照片。如上表1所示，每組圖具有略微不同的處理條件。在一些示例中，隨著活性包衣的量增大，包衣芯可變得更不均勻並且最終可變得尖銳。在某一點，包衣芯變得太尖銳並且其可變得難以均勻地施塗pH敏感性包衣。

可將圖4至圖13與圖3中的芯比較，以確定包衣芯是否如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知為基本上平滑的。如本文所用，「在顯微鏡下可視覺感知」意指人類觀察者可在總放大倍數為40X的適當聚焦的顯微鏡下視覺上辨認出包衣芯為平滑的並且表面具有基本類似於如圖3所示的芯外觀。

在另一個示例中，光滑度可由下文所述的光滑度測試方法來測定。在一個示例中，如由光滑度測試方法所測定的，顆粒可具有約0.70至約1，在另一個示例中約0.75至約1，在另一個示例中約0.8至約1，在另一個示例中約0.85至約1，在另一個示例中約0.90至約1，並且在另一個示例中約0.95mm至約1的平均圓形度。在另一個示例中，如由光滑度測試方法所測定的，顆粒可具有約0.72至約0.95，約0.78至約0.93，以及約0.82至約0.89的平均圓形度。

圖4A至圖4G中的示例為用包含10％PE和4％乙醇的活性包衣溶液所包衣的芯的數字照片。對於此批量和Wurster尺寸的噴塗速率還比圖5至圖8中的示例更快。雖然圖4A的光滑度顯然並不理想，但也是可以接受的。然而，圖4B至圖4G全部帶尖並基本上不平滑，並且不推薦將其用作延遲釋放顆粒。在這些處理條件下，不推薦向活性包衣溶液添加乙醇，從而有助於包衣更快地乾燥。然而，在另一個示例中，可能在不同的處理條件下，添加乙醇可能是有利的。不受理論的束縛，該示例中的包衣芯可能太尖銳，因為水含量過高。

圖5A至圖5H中的示例為採用包含15％PE和40g/min的噴塗速率的活性包衣溶液包衣的芯的數字照片。雖然這些圖比圖4A至圖4G中對應的示例更為平滑，但是包衣芯僅僅略微更好，並且對用於延遲釋放顆粒而言可能並不理想。不受理論的束縛，該示例中的包衣芯可能太尖銳，因為水速率仍然過高。

就光滑度而言，圖6A至圖6H中的示例看起來較為理想，因為如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，包衣芯為基本上平滑的。在這些示例中，活性包衣溶液組成具有30％的PE並且以20g/min的速率噴塗。

就光滑度而言，圖7A至圖7H中的示例也看起來較為理想，因為如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，包衣芯為基本上平滑的。這些示例使用與圖6A至圖6H中的示例相同的具有30％PE和20g/min的噴塗速率的活性包衣溶液。然而，流化床產物溫度卻比圖6A至圖6H中的示例低20℃。較低的溫度可以是有利的，因為使用較低溫度可以更為廉價並且其還可更好地保護活性物質，特別是如果活性物質可對熱敏感時。令人驚奇地，在較低的溫度下可實現類似的結果。

就光滑度而言，圖8A至圖8H中的示例也看起來較為理想，因為如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，包衣芯為基本上平滑的。

就光滑度而言，圖9A至圖9C中的示例也看起來較為理想，因為如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，包衣芯為基本上平滑的。這些示例採用較大的批量大小和較大的Wurster運行。

就光滑度而言，圖10A至圖10D、圖11A至圖11D、圖12A至圖12D以及圖13A至圖13D中的示例也看起來較為理想，因為如在總放大倍數為40X的顯微鏡下可視覺感知的，包衣芯為基本上平滑的。

在一個示例中，活性包衣溶液包含約5％至約50％的PE，在另一個示例中約10％至約40％的PE，在另一個示例中約12％至約35％的PE，在另一個示例中約15％至約30％的PE，並且在另一個示例中約20％至約25％的PE。在一個示例中，包衣溶液不包含乙醇。

在一個示例中，活性包衣溶液的噴塗速率為約10g/min至約70g/min，在另一個示例中約15g/min至約60g/min，在另一個示例中約18g/min至約45g/min，在另一個示例中約20g/min至約40g/min，並且在另一個示例中約22g/min至約30g/min。在另一個示例中，活性包衣溶液的噴塗速率為約40g/min至約200g/min，在另一個示例中約50g/min至約150g/min，並且在另一個示例中約80g/min至約120g/min。在另一個示例中，噴塗速率可為約180g/min至約650g/min，在另一個示例中約250g/min至約550g/min，在另一個示例中約300g/min至約500g/min，並且在另一個示例中約325g/min至約450g/min。在另一個示例中，噴塗速率可為約390至約1350g/min，在另一個示例中約500g/min至約1100g/min，在另一個示例中約600g/min至約900g/min，並且在另一個示例中約700g/min至約1000g/min。在一個示例中，噴塗速率可能不大於約650g/min，並且在另一個示例中噴塗速率可能不大於約1350g/min。

在一個示例中，水速率為約5g/min至約55g/min，在另一個示例中約10g/min至約40g/min，在另一個示例中約12g/min至約35g/min，並且在另一個示例中約14g/min至約25g/min。

在一個示例中，露點可為約3℃至約25℃，在另一個示例中約5℃至約20℃，並且在另一個示例中約7℃至約15℃，在另一個示例中約9℃至約13℃，在另一個示例中8℃至12℃，在另一個示例中9℃至11℃，並且在另一個示例中約10℃。

在一個示例中，進口空氣溫度可為35℃至約90℃，在另一個示例中約40℃至約80℃，在另一個示例中約45℃至約80℃，在另一個示例中約48℃至約75℃，在另一個示例中約50℃至約70℃，並且在另一個示例中約52℃至約65℃。在另一個示例中，進口空氣溫度可為約45℃至約55℃。

在一個示例中，流化床產物溫度可為約25℃至約80℃，在另一個示例中約30℃至約70℃，在另一個示例中約35℃至約65℃，並且在另一個示例中約40℃至約60℃。在另一個示例中，流化床產物溫度小於約60℃，在另一個示例中小於約50℃，並且在另一個示例中小於約45℃。

在一個示例中，絕對溼度為約8g水蒸氣/kg幹空氣至約30g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中約12g水蒸氣/kg幹空氣至約28g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中約14g水蒸氣/kg幹空氣至約25g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中約16g水蒸氣/kg幹空氣至約22g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中約15g水蒸氣/kg幹空氣至約20g水蒸氣/kg幹空氣，並且在另一個示例中約17g水蒸氣/kg幹空氣至約19g水蒸氣/kg幹空氣。在另一個示例中，絕對溼度大於約10g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中大於約13g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中大於約14g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中大於約15g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中大於約16g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中大於約17g水蒸氣/kg幹空氣，並且在另一個示例中大於約18g水蒸氣/kg幹空氣。在另一個示例中，絕對溼度小於約30g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約27g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約24g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約21g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約20g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約19g水蒸氣/kg幹空氣，在另一個示例中小於約18g水蒸氣/kg幹空氣，並且在另一個示例中小於約17g水蒸氣/kg幹空氣。

在另一個示例中，在施塗活性包衣之後包衣芯中活性物質％可為2％至約20％，在另一個示例中約5％至約15％，在另一個示例中約7％至約12％，在另一個示例中約8％至約10％，並且在另一個示例中約7％至約9％。在另一個示例中，在施塗活性包衣之後包衣芯中活性物質％可大於約5％，在另一個示例中大於約6％，在另一個示例中大於約7％，在另一個示例中大於約8％，在另一個示例中大於約9％，在另一個示例中大於約10％，在另一個示例中大於約11％，並且在另一個示例中大於約12％。在另一個示例中，在施塗活性包衣之後包衣芯中活性物質％可小於約25％，在另一個示例中小於約20％，在另一個示例中小於約15％，在另一個示例中小於約12％，並且在另一個示例中小於約10％。在另一個示例中，在施塗活性包衣之後包衣芯中活性物質％可為約8％至約30％，在另一個示例中約10％至約25％，在另一個示例中約12％至約20％，並且在另一個示例中約13％至約18％。

在一個示例中，水速率與包衣溶液的噴塗速率的比率小於約0.85，在另一個示例中小於約0.8，並且在另一個示例中小於約0.88。在另一個示例中，水速率與包衣溶液的噴塗速率的比率為約0.5至約0.9，在另一個示例中為約0.6至約0.86，在另一個示例中為約0.7至約0.8，並且在另一個示例中為約0.75至約0.78。

本文所述方法可與任何可溶性活性物質一起使用。在一個示例中，活性物質可為至少可溶的，其中每份溶質所需的溶劑份數為約10至約30。在另一個示例中，活性物質可為至少易溶的，其中每份溶質所需的溶劑份數為約1至約10。在另一個示例中，活性物質可為非常易溶的，其中每份溶質所需的溶劑份數小於約1。在另一個示例中，每份溶質所需的溶劑份數可小於約30，在另一個示例中小於約20，在另一個示例中小於約15，在另一個示例中小於約10，在另一個示例中小於約8，並且在另一個示例中小於約6，並且在另一個示例中小於約5。在另一個示例中，每份溶質所需的溶劑份數為約0.1至約20，在另一個示例中約0.5至約15，在另一個示例中約1至約10，並且在另一個示例中約2至約8。溶解度可通過以下描述的方法進行測定：Etzweiler,Franz.,Erwin.Senn和Harald W.H.Schmidt.「Method for Measuring Aqueous Solubilities of Organic Compounds.」Analytical Chemistry(1995):655-58.1995年2月1日。在一個示例中，活性物質可選自：鹽酸去氧腎上腺素、偽麻黃鹼鹽酸鹽、苯丙醇胺、布洛芬鈉、以及它們的組合。

在一個示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗結塊包衣基本上不含粘合劑。不受理論的束縛，據信粘合劑抑制結晶速度，這可增加芯的不均勻度和尖刺。在一個示例中，活性包衣基本上不含粘合劑。在一個示例中，活性包衣基本上不含聚乙烯醇。在另一個示例中，活性包衣可包含聚乙烯醇。

在另一個示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗結塊包衣可包括粘合劑。

本發明的方法可用於形成可引入劑型中的立即釋放顆粒和/或延遲釋放顆粒。在一個示例中，多顆粒口服劑型被設計用於立即釋放PE，之後進行一個或多個延遲脈衝。劑型可為可每6小時、8小時或12小時給藥的包含PE的片劑、小袋、或膠囊，以為患者提供延長的堵塞緩解。

在一個示例中，立即釋放顆粒可具有芯、PE包衣、以及任選的分隔包衣和/或抗結塊包衣，並且延遲釋放顆粒可包括芯、PE包衣、任選的分隔包衣、pH敏感性包衣、以及任選的抗結塊包衣。

所述芯可包含任何配藥學上合適的材料。芯材料的非限制性示例可包括微晶纖維素、糖、澱粉、聚合物、以及它們的組合。在一個示例中，芯可為以商品名購自Air Techniques Inc.，Ramsey，NewJersey的市售的微晶纖維素球。在一個示例中，微晶纖維素球可具有約500μm至約710μm的直徑和約0.7g/cc至約0.9g/cc的堆密度。

在一個示例中，立即釋放顆粒和/或延遲釋放顆粒可具有分隔包衣。分隔包衣的非限制性示例可包括滑石、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作為IR從BASF，Tarrytown，New Jersey商購獲得)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、以及它們的組合。在另一個示例中，分隔包衣可為pH依賴型聚合物。在一個示例中，分隔包衣包括聚乙烯醇。在一個示例中，分隔包衣可作為含約5％至約25％固體，在另一個示例中約7.5％至約15％固體的溶液添加。

在一個示例中，可將抗結塊包衣作為乾粉噴塗或添加到延遲釋放顆粒上以防止顆粒在儲存期間粘結在一起。在另一個示例中，立即釋放顆粒可具有抗結塊包衣。如果顆粒粘結在一起，則可導致不均勻溶解，這改變去氧腎上腺素的精確定時釋放。抗結塊包衣可為防止顆粒粘結在一起的任何材料。在一個示例中，抗結塊包衣可為透明的，並且在另一個示例中，抗結塊包衣可為半透明的。在另一個示例中，抗結塊包衣可為不透明的。在另一個示例中，抗結塊包衣可為白色粉末。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含顏色。在一個示例中，抗結塊包衣可包含具有較高的相對高表面積並且不溶於水的細小顆粒。在一個示例中，表面積大於約100m2/g，在另一個示例中大於約150m2/g，在另一個示例中大於約175m2/g，並且在另一個示例中大於約200m2/g。在一個示例中，在添加抗結塊包衣之後，顆粒增加的重量百分比(重量％)可為約0.1％至約5％，在另一個示例中約0.15％至約3％，並且在另一個示例中約0.2％至約2％。

抗結塊包衣的非限制性示例可包括滑石、鐵氰化鈉、鐵氰化鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、二氧化矽、親水性熱解二氧化矽(可作為200商購獲得，Evonik Industries，Parsippany，New Jersey)、沉澱二氧化矽、矽鋁酸鈉、以及它們的組合。在一個示例中，抗結塊包衣包含親水性熱解二氧化矽。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含基於單硬脂酸甘油酯和/或羥丙基甲基纖維素的薄型水性包衣。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含聚乙烯醇、和/或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作為IR商購獲得，BASF，Tarrytown，New Jersey)。

在一個示例中，延遲釋放顆粒可包含pH敏感性包衣，這意指包衣在浸入特定pH(可為鹼性或酸性)中時溶解。在一個示例中，pH敏感性包衣為腸溶衣。包衣為適當的厚度或適當的重量百分比可以是重要的。如果包衣過薄或者重量百分比過低，則去氧腎上腺素可過早釋放並且延遲時間將比所需要的更短。關於過早釋放去氧腎上腺素的一個問題在於劑量可能太靠近在一起，並且使用者將在預期持續時間內不具有持續水平的未綴合的去氧腎上腺素。

如果包衣過厚或者重量百分比過高，則去氧腎上腺素可在近側大腸和/或遠側大腸釋放，這可意味著去氧腎上腺素相對於實現預期的6-12小時給藥持續時間次優釋放。如果去氧腎上腺素在小腸中過遠處釋放，則去氧腎上腺素可能沒有足夠的時間在進入結腸之前進入血流並且/或者去氧腎上腺不能完全溶解。此外，如果去氧腎上腺素在大腸中釋放，則可能由於大腸的表面積與小腸相比減小而吸收最小。不受理論的束縛，結腸可能不具有足夠的液體以允許去氧腎上腺素溶解並因此全身性吸收。因此，劑型和活性物質在遷移進結腸之前可發生顯著溶解。

在添加PH敏感性包衣之後，顆粒增加的重量百分比(重量％)可為約15％重量至約65重量％，在另一個示例中約25重量％至約55重量％，並且在另一個示例中約35重量％至約45重量％。

在另一個示例中，在添加PH敏感性包衣後增加的重量％可為約25重量％至約75重量％增加，在另一個示例中約35重量％至約45重量％，並且在另一個示例中約45重量％至約55重量％。

在另一個示例中，在添加PH敏感性包衣後增加的重量％可為約40重量％至約80重量％增加，在另一個示例中約50重量％至約75重量％，並且在另一個示例中約55重量％至約65重量％。

在另一個示例中，在添加PH敏感性包衣後增加的重量％為20重量％至約60重量％，在另一個示例中約30重量％至約55重量％，在另一個示例中約40重量％至約30重量％，在另一個示例中約42重量％至約48重量％，在另一個示例中約44重量％至約46重量％，並且在另一個示例中約45重量％。在添加PH敏感性包衣後增加的重量％為約10重量％至約50重量％，在另一個示例中約20重量％至約45重量％，在另一個示例中約30重量％至約40重量％，在另一個示例中約32重量％至約38重量％，在另一個示例中約34重量％至約36重量％，並在另一個示例中約35重量％。在另一個示例中，在添加PH敏感性包衣後增加的重量％為約30重量％至約50重量％，並且在另一個示例中約35重量％至約45重量％。

在另一個示例中，延遲釋放顆粒可任選的包含按所述顆粒重量計約5重量％至約55重量％，在另一個示例中約10重量％至約45重量％，並且在另一個示例中約15重量％至約35重量％的PH敏感性包衣。

pH敏感性包衣可為腸溶衣。在一個示例中，PH敏感性包衣可在pH為至少5.5的小腸中降解，並且在另一個示例中，PH敏感性包衣可當pH為至少7.0時降解。在任何情況下，PH敏感性包衣可避免去氧腎上腺素過早降解而在胃中較低pH下溶解。

PH敏感性包衣可包含一種或多種聚合物，其是單獨的或與水溶性或不溶性聚合物結合。pH敏感性包衣可包含任何化學穩定的生物相容性聚合物。在一個示例中，pH敏感性包衣具有100,000g/mol至600,000g/mol，在另一個示例中150,000g/mol至500,000g/mol，在另一個示例中200,000g/mol至400,000g/mol，在另一個示例中225,000g/mol至350,000g/mol，並且在另一個示例中250,000g/mol至300,000g/mol的分子量。pH敏感性包衣可作為包含約10％至約30％固體的溶液且在一個示例中包含約20％固體的溶液來施塗。

聚合物的非限制性示例可包括纖維素酯和衍生物、丙烯酯共聚物、羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯酯和衍生物(可作為從BASF，Tarrytown，New Jersey商購獲得)、紫膠、以及它們的組合。

纖維素酯和衍生物的非限制性示例可包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基纖維素、乙酸四氫鄰苯二甲酸纖維素、乙酸六氫鄰苯二甲酸酯纖維素、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、以及它們的組合。

丙烯酸酯共聚物的非限制性示例可包括與甲基丙烯酸共聚合的甲基-甲基丙烯酸酯、與甲基丙烯酸和酯共聚合的丙烯酸和酯、包含銨基的丙烯酸酯共聚物、以及它們的組合。

在一個示例中，聚合物可為基於丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物。在一個示例中，所述包衣可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)7:3:1聚合物，以商品名「FS30D」出售，購自Evonik Industries，Darmstadt，Germany。在另一個示例中，所述包衣還可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸乙酯)1:1聚合物，以商品名「L30D」出售，購自Evonik，Darmstadt，Germany。

在一個示例中，pH敏感性包衣可包含FS30D和L30D兩者。在一個示例中，pH敏感性包衣可包含按所述的總重量計50％至95％，在另一個示例中60％至90％，並且在另一個示例中70％至85％的FS30D。在一個示例中，pH敏感性包衣可包含按所述的重量計85％FS30D和15％L30D，在另一個示例中，pH敏感性包衣可包含90％FS30D和10％L30D。

在一個示例中，pH敏感性包衣可包含多於一種可以任意比率混合的聚合物以控制去氧腎上腺素釋放的位置。

在一個示例中，立即釋放顆粒可具有聚合物包衣，其不為腸溶衣並可在擊中(hitting)胃時溶解。

在另一個示例中，pH敏感性包衣可包含加工助劑。加工助劑的非限制性示例可包括PlasacrylTMT20(可從Evonik商購獲得)，其可包括聚山梨酸酯80、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯的預混物。

在另一個示例中，可著色pH敏感性包衣。例如，在一個示例中，pH敏感性包衣可包含顏料和/或染料。

光滑度測試方法

光滑度測試方法可用於測定顆粒的圓形度。圓形度通過(4π×([面積])/([周長]2)測定並且範圍為0(無限延伸的多邊形)至1(完全為圓形)。因此，相比於具有相同面積的平滑顆粒，具有粗糙、粗陋或帶尖外觀的顆粒可具有更大的周長值。因此，可使用所獲圓形度結果的差異來計算表面拓撲的差異。

用顯微鏡(Nikon OPTIPHOT-2)和設計用於顯微鏡檢查的40X放大倍數(4X放大鏡和10X目鏡)和數字相機(OptixCam Summit OCS-10.0)來選擇包含待分析的顆粒的視野。在所選擇視野中，顆粒之間應當存在空間。

將圖像以可接受的文件格式諸如JPEG存儲，並且採用ImageJ 1.49v(在Java中圖像處理和分析)計算機軟體用指向保存文件目錄的「文件/打開」菜單來打開。

接著，在ImageJ上調節設置。打開閾值設置面板並選擇以下項：方法(默認值)，顏色(B&W)，和色彩空間(HSB)。

下一步驟是調整白色背景和黑色顆粒，以確保待研究的圖像完全填充在輪廓掩膜內。這在軟體程序中採用亮度滑塊進行。如圖13A中，滑動亮度滑塊從而在背景中顯現出雪。然後，如圖13B中，滑動亮度調整直至背景再次變成白色而無任何雪。

該圖像準備用於測量處理。使用「設定測量」菜單，指定待用於圖像的測量。對於該測試，必須檢查圓形度和圓度測量的「形狀描述符」。然後，使用來自「分析」菜單的「分析顆粒」命令來選擇濾器尺寸，以省略不包括在測量中的任何小顆粒。這通過選擇尺寸(像素^2)：500-無窮大進行。在「分析顆粒」命令中，另外選擇顯示結果、清除結果(clearresults)、匯總、邊緣排除，並且包括孔。邊緣排除將不包括圖像邊緣上的任何閾值顆粒，僅包括全視圖內的那些。另外選擇顯示：「疊層輪廓」來創建具有被加亮的分析顆粒的新圖像以便於參考。現在，選擇「OK」來分析顆粒。將顯示出圖像總結報告和初始圖像的輪廓疊層。

對每群顆粒重複十次，每次改變視場並計算平均圓形度。

本文所公開的量綱和值不應理解為嚴格限於所引用的精確數值。相反，除非另外指明，否則每個此類量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的範圍。例如，公開為「40mm」的量綱旨在表示「約40mm」。

除非明確排除或換句話講有所限制，將本文引用的每篇文獻，包括任何交叉引用或相關專利或專利申請以及本申請對其要求優先權或權益的任何專利申請或專利，均據此全文以引用方式併入本文。任何文獻的引用不是對其相對於任何本發明所公開的或本文受權利要求書保護的現有技術的認可，或不是對其單獨地或以與任何其它參考文獻或多個參考文獻的組合提出、建議或公開了任何此類發明的認可。此外，如果此文獻中術語的任何含義或定義與以引用方式併入本文的文獻中相同術語的任何含義或定義相衝突，將以此文獻中賦予該術語的含義或定義為準。

雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但對於本領域的技術人員來講顯而易見的是，在不脫離本發明的實質和範圍的情況下可作出各種其它變化和修改。因此，本文旨在於所附權利要求中涵蓋屬於本發明範圍內的所有此類改變和變型。