包含含有胰酶的消化酶混合物的微丸組合物的製作方法

2023-05-01 23:32:51

專利名稱：包含含有胰酶的消化酶混合物的微丸組合物的製作方法
包含含有胰酶的消化酶混合物的微丸組合物相關申請的交叉引用本申請要求2010年5月3日提交的美國臨時申請號61/330，768的優先權，出於所有的目的將其通過引用以其全文結合在此。
背景技術：
胰酶增補劑在1938年的《食品、藥品和化妝品法案》(Food, Drugand CosmeticAct)通過之前在美國是可獲得的。直到最近沒有了受規章限制的批准，具有以及不具有腸溶包衣的胰酶被配製並且推向市場。由不同疾病引起的影響胰臟的胰腺外分泌功能不全(EPI)(例如胰腺炎、胰切除 術、囊性纖維病(CF)，等等)已成為一種已經使用胰酶增補劑的病症。在消化食物中的營養素必需的胰酶的產生和/或分泌方面，可以給予胰脂肪酶以及其他胰酶製品(PEP)來至少部分地糾正酶缺乏症。沒有這些增補劑，病人變得嚴重營養受損。如果不治療，這種營養損害可以威脅生命，特別是在嬰兒的情況下。生理學上可接受的具有微生物來源的脂肪分解、蛋白質分解以及澱粉分解活性的胰酶混合物和/或尤其是動物來源的消化酶混合物，催化脂肪水解為甘油和脂肪酸、澱粉水解為糊精和糖、以及蛋白質水解為胺基酸和衍生物質。這些胰酶沒有從胃腸(GI)道以相當可觀的量被吸收。有關胰酶混合物的主要療效終點是在胰酶與安慰劑治療之間的脂肪吸收係數(CFA)的平均差。CFA是通過在治療期間的72小時糞便採集確定的，其中測量脂肪排洩和脂肪攝入兩者。每個病人在安慰劑治療期間的CFA被用作未治療CFA值。胰脂肪酶主要是三類酶的組合脂肪酶、蛋白酶和澱粉酶，連同它們的不同的輔助因子和輔酶，用於增補用於許多基本身體過程中的消化酶的損失或低水平。這些酶是在胰臟中自然產生的並且在脂肪、蛋白質以及碳水化合物的消化中是重要的。雖然其他來源也可以使用，例如在 U. S. 6，051，220、U. S. 2004/0057944、2001/0046493、以及 WO 2006044529中描述的那些，胰脂肪酶典型地是從豬胰腺製備的。這些酶催化脂肪水解為甘油和脂肪酸、澱粉水解為糊精和糖、以及蛋白質水解為胺基酸和衍生物質。胰酶是一種消化酶，它還被用來增補用於許多基本身體過程中的消化酶的損失或低水平。胰酶包括胰臟的酶脂肪酶、澱粉酶、以及蛋白酶。就三種主要酶的活性水平而言，胰酶不同於胰脂肪酶。經胰酶的消化以及代謝物的吸收可以通過GI運輸發生。但是，在接近中性至輕微鹼性的條件下，胰酶顯示出最佳活性。在胃的條件下，即在酸和胃蛋白酶的存在下，大多數酶，尤其是脂肪酶，可以不可逆地被滅活，造成生物活性的損失。因此，外源性給予的酶通常在它們通過胃運輸並進入十二指腸過程中被保護免於胃的滅活並且保持完整。由於胰酶活性在這樣的條件下被保留並且代謝物的吸收主要發生在腸的上段中，這些酶在5-30分鐘內優先釋放在pH>5. 5的十二指腸中。用一種腸溶包衣聚合物進行包衣已經典型地影響胰酶的保護，該腸溶包衣聚合物保護酶組合物抵抗胃的酸性環境並且然後提供酶在小腸中的釋放。脂肪酶是最敏感的胰酶並且是在吸收不良的治療中最重要的單一的酶。典型地監測脂肪酶活性來確定一種含有脂肪酶的酶組合物的穩定性。雖然保護是所希望的，在商業中也可以發現未包衣製劑。典型地使用常規的鍋包衣或流化床包衣方法將胰酶組合物包衣，其中用聚合物溶液或聚合物懸浮液在足夠高的以便迅速蒸發包衣溶劑的溫度下對胰酶顆粒(例如粒料、微片、小片、等)進行包衣，並且由此提供具有相對乾燥的、固化的聚合物包衣。然而，使用常規的鍋包衣或流化床包衣方法在胰酶顆粒(例如經由噴霧適合用於嬰兒餵養的那些胰酶顆粒)上提供均勻的聚合物包衣是困難的。此外，這樣的包衣條件使胰酶顆粒經受可能影響酶穩定性的熱、水分、以及氧氣，並且因此導致酶活性喪失。因此，令人希望的是在維持酶活性和穩定性的較不嚴謹條件下獲得包衣的胰酶顆粒。常規的胰酶組合物還包括不太適合兒科病人或腸內給藥的相對大的胰酶顆粒，腸內給藥例如通過鼻胃管的(NG)、鼻空腸的(NJ)、經皮內鏡下胃造瘻術(PEG)的或空腸造瘻術的管給藥。T. Sipos在US 4，079，125以及US 5，302，400中傳授了隨後用一種腸溶聚合物包衣的胰酶微丸核心的製備，該製備包括將胰酶混合物、粘合劑、崩解劑、泡騰劑對 (effervescent couple)、以及膽汁酸制粒,擠出以及滾圓。這些腸溶包衣丸具有I. 4_2. Omm的粒度。US 4，280，971傳授了 I. 5_L 7mm長的線(strands)的製備，該製備通過擠出用異丙醇制粒的胰酶、硬脂酸鎂的混合物並且通過交替噴霧聚維酮或聚乙二醇的異丙醇溶液以及胰酶而將乾燥的線滾圓。這些腸溶包衣丸具有O. 5至4mm、優選I至2. 5mm的粒度。M. Maio在US 20040101562中披露了通過不使用任何溶劑的熔融制粒來製備包含胰酶以及親水性低熔點聚合物的微球。這些微球的大小範圍在10至1500 μ m，用一種腸溶聚合物包衣。美國專利(例如 US 5，378，462、US 5，725，880)、以及公開(例如 US 20070148152 Al、US 20070148153 Al)傳授了隨後用耐胃液聚合物包衣的胰酶微丸核心的製備，該製備通過擠出包含胰酶、聚乙二醇(PEG 4000)、以及足夠的低級醇的混合物以達到可擠出的稠度，然後在液體石蠟或異丙醇的存在下將擠出物滾圓，所生成的丸在形狀上呈球形至橢球形，具有O. 7-1. 4mm或更大的最小直徑。由於胰酶在水中和/或在水分存在下的不穩定性,導致前述適合用於熔融擠出-滾圓的友好溶劑或低熔點親水聚合物的使用，胰酶組合物的配製是困難的。然而，這些熔融擠出法典型地產生具有寬粒度分布的胰酶顆粒。考慮到前述的關於常規胰酶組合物的相對大的胰酶顆粒的問題以及它們的製造方法，由具有窄尺寸分布的相對小的酶顆粒組成的胰酶組合物將是令人希望的。已經製造了替代的胰酶組合物。KY Weon等人在W02007013752中披露了胰酶核心的製備，該製備是通過將一種包含胰酶的分散體噴霧到一種聚合物粘合劑的水溶液中進行的。這個過程的主要缺點是難以在製劑製備的60-90分鐘之內完成胰酶分層過程來避免顯著的活性喪失。A.Margolin等人在US 20010046493、US20030017144、以及WO2006044529中披露了包括酸穩定的微生物脂肪酶晶體、微生物無定形澱粉酶、以及微生物蛋白酶的組合物，連同無需耐胃液包衣的用於治療包括EPI的病症的方法。Galle等人在US20040057944中披露了一種被報導為適合用於治療與CF相關的EPI的微生物酶混合物的製備。雖然該製劑可以在4至8的pH範圍內保留生物活性，但它在具有2.5-4的胃PH的CF病人的體內條件下在某種程度上被滅活。美國申請序列號12/034A80 (公開號US2008/0299185)描述了穩定的消化酶組合物。Scharpe在US6，051, 220中披露了包括酸穩定的酶或含高達75%的酸穩定的脂肪酶的具有麥芽糖酶、澱粉酶以及糊化活性的微生物來源的複合物的組合物，與蛋白質分解酶以及脂類裂解酶(lipid splitting enzyme)組合用於EPI的治療中。US 20080279839 (申請序列號12/092，255)傳授了消化酶組合物的製備，該消化酶組合物顯示對治療與CF相關聯的EPI是有效的，它包括至少一種微生物衍生的脂肪酶、至少一種微生物衍生的澱粉酶、以及至少一種優選衍生自植物的蛋白酶，所有這些都在 2 至 8 的 pH 範圍內是耐受滅活的。US 6, 051, 220.US20010046493.US 2003017144、US 20040057944,WO 2006044529、以及 US 20080279839 也描述了胰酶製劑。US 7, 658, 918描述了Zenpep: ,—種呈HPMC膠囊形式的治療有效劑量的酶混合物。每個用於口服給藥的膠囊含有腸溶包衣珠粒(對於5，000USP單位的脂肪酶為I. 8-1. 9mm,對於10，000、15，000以及20，000USP單位的脂肪酶為2. 2-2. 5mm)。對於4歲以上的人酶劑量應當從每餐500脂肪酶單位/kg體重開始到最大值每餐2，500脂肪酶單位/kg體重(或小於或等於每天10，000脂肪酶單位/kg體重)或小於每天4，000脂肪酶單位/g攝入脂肪。500毫克片劑的胰酶通常具有大約12，500USP單位的胰蛋白酶、12，500USP單位的澱粉酶以及1，000USP單位的脂肪酶。因此，病人需要在吃飯或零 食時咽下若干個膠囊，這些膠囊使得給藥方案的堅持和/或當前可獲得的其中90%的顆粒>900 μ m的胰酶製劑的給予變得困難。此外，由於在胰酶和食物製品之間粒度分布的顯著差異，在它們穿過胃腸道運輸過程中的同步運動雖然從脂肪和營養素更好吸收的觀點來看是重要的，但常常難以實現，並且是一個主要問題，尤其在幼兒和嬰兒中。Choe等人證明，胃排空僅僅依賴於丸的大小而不是化學組成(Choe等人，《歐洲藥學期刊(Euro J. Pharma Sci. ))) 2001; 14, 347-353),其中使用了含有APAP或咖啡因的O. 7mm的丸、以及Y閃爍顯像。他們還證明，O. 7mm和
3.6mm的丸(APAP)的聯合給藥表明，較小尺寸的O. 7mm的丸(咖啡因)與較大尺寸的3. 6mm(APAP)的丸相比在小的液體餐(經35min)以及標準餐(經33min)下都更早排空和充分吸收(P〈0. 05)。這些丸在禁食狀態下在胃排空時間上的差異是不顯著的。JH Meyer等人證明，當與420g或IOOg膳食一起攝入時，Imm球體比2. 4或3. 2mm球體始終如一地更快地排空(〈〈O. 01,配對t-檢驗)，(JH Meyer等人，《胃腸病學》(Gastroenterology),1988;94:1315-1325)。基於非盲的、隨機的、單一劑量的、三方交叉研究18位18-50歲的男性健康志願者的結果，這些志願者具有在治療(例如膠囊化的腸溶包衣的去羥肌苷珠粒(I X 200mg ;大約2mm直徑的腸溶珠粒)和腸溶包衣的去輕肌苷小片(4X 50mg ;大約5mm直徑的腸溶包衣片))之間的至少I周的洗脫期，B. Damle等人作出結論首次胃排空的時間定義為觀察到的在胃中的去羥肌苷劑型的大於或小於95%的放射活性的時間，就獲得的時間而言腸溶珠粒比腸溶片是更長的；然而，觀察到的在血漿中的第一個可以計量的去羥肌苷的濃度的時間對於腸溶珠粒是更短的。因此，延遲時間定義為在胃排空與去羥肌苷吸收開始之間的時間，對於腸溶珠粒明顯短於腸溶片(B. Damle等人，《英國臨床藥理學雜誌》(Br.J. Clin. Pharmacol. ) · 2002; 54 (3) : 255-261 )。因此，對於用於兒科病人、老年病人、以及成年病人的含胰酶的消化酶混合物(例如典型地蛋白酶、脂肪酶、以及澱粉酶)的口服的、延遲釋放的藥學上可接受的組合物(其中90%的腸溶包衣微粒具有不大於800 μ m的粒度)存在著尚未滿足的需要。此外，這樣的製劑使給藥更容易，尤其是在嬰兒和幼兒中。現在已經發現藥學上可接受的包含含有胰酶的微丸(具有窄/小的粒度分布、高可用產量，並且至少10%-90%的這些微丸或微粒劑的直徑為400-800 μ m)的消化酶混合物的組合物，這些微丸或微粒劑任選地用耐胃液包衣或耐溼包衣進行包衣以產生適合用於兒科病人、老年病人、以及成年病人的穩定的消化酶組合物和劑型，用來至少部分地糾正酶缺乏症，這種包衣例如包含親水聚合物和增塑劑，任選地包含親水抗粘劑(例如滑石、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽以及它們的組合；進一步可任選一種低粘度乙基纖維素)。附圖簡要說明圖I :具有錐形轉板的Granurex GX-35-GXR加工插件以及具有裝入GXR-35插件的VEC-Lab 3的照片。圖2 :顯微照片A-來自科學蛋白實驗室(Scientif ic ProteinLaboratories)的含有胰酶的消化酶(LotSl)，B-通過在Granurex GX-35中粉末分層製備的微丸(LotS2)，C-消化酶的腸溶包衣微丸(LotS3)，以及D-消化酶的腸溶包衣微丸(LotS4)。圖3 :顯微照片A-來自Nordmark的含有胰酶的消化酶以及B-微粉化的含有胰酶 的消化酶。圖4A和B :對應地在環己烷中熱處理之前(LotNl)和之後(LotN2)的胰酶顆粒的顯微照片。圖5A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN3，5%的凝聚聚合物)。圖6A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN4, 20%的凝聚聚合物)。圖7A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN5，20%的凝聚聚合物)。圖8A和B :選擇的胰酶LotNl的照片(>250 μ m)。圖9A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN6，5%的凝聚聚合物)。圖IOA和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN7，5%的凝聚聚合物)。圖IlA和B :選擇的胰酶LotNl的照片(〈250 μ m)。

圖12A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN8，20%的凝聚聚合物)。圖13A和B :胰酶微粒劑的顯微照片(LotN9，>20%的凝聚聚合物)。本發明的詳細說明在不同的實施方案中，本發明涉及一種包含含有胰酶的消化酶的小粒度組合物，用於對其有需要的病人，包括兒科病人、老年病人、以及成年病人，特別是那些具有吞咽困難或其中使用這樣的組合物適合於腸內給藥的病人。在另外的實施方案中，本發明是針對呈顆粒形式的組合物，例如具有高效力、高可用產量以及至少10%-90%的400-800微米的顆粒的微丸或微粒劑。此外，該組合物與常規製備的腸溶包衣的胰酶顆粒相比較任選地具有一種改進的腸溶包衣以及伴隨改進的穩定性和酶活性。本發明是針對包含主要由含有至少一種消化酶的多個顆粒組成的或由其組成的一種藥物組合物，其中所述顆粒具有低的粒度尺寸。具體地說，所述顆粒具有經雷射衍射測量的不小於400 μ m的體積直徑d(v, O. I)以及不大於800 μ m的體積直徑d(v, O. 9)或所述顆粒具有如通過篩分所測量的小於大約800 μ m的粒度。在某些實施方案中，如通過篩分所測量的，它們具有的粒度範圍是從大約200 μ m至大約700 μ m、從大約200 μ m至大約600 μ m、從大約400 μ m至大約600 μ m、或從大約250 μ m至大約500 μ m以及其間所有的範圍以及子範圍。這些顆粒包括以下各項、主要這些項組成或由其組成40%_98%重量百分比的消化酶混合物、2%-20%重量百分比的一種聚合物、任選地0-30%重量百分比的惰性核、以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。它們可以包括按重量計至少60%的消化酶混合物。它們可以具有一個或多個包衣層。這些顆粒可以是微丸並且它們包含以下各項、主要這些項組成或由其組成40%-98%重量百分比的消化酶混合物、2%-10%重量百分比的一種水溶性聚合物、任選地0-30%重量百分比的惰性核、以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。這些微丸可以具有一個或多個包衣層。作為微丸組分的聚合物是一種藥學上可接受的水溶性聚合物，該水溶性聚合物可以選自下組，該組由以下各項組成羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚環氧乙烷、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、多糖、及其混合物。所述微丸可以任選地包括一種疏水的水不溶性聚合物，該水不溶性聚合物可以選自下組，該組由以下各項組成低粘度乙基纖維素、乙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、及其混合物。這些顆粒還可以是微粒劑並且它們包含以下各項、主要這些項組成或由其組成80%-95%重量百分比的消化酶混合物；5%-20%重量百分比的一種水不溶性聚合物；以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。這些微粒劑的水不溶性聚合物是一種沉積在它們 上的凝聚聚合物。在本發明的某些實施方案中，該水不溶性聚合物選自下組，該組由以下各項組成乙基纖維素、乙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、及其混合物。術語「消化酶」表示一種在消化道中分解食物組分使得這些組分能被有機體吸收的酶。術語「穩定化的消化酶」表示在長期儲存之後維持實質性酶活性的消化酶。在此還使用了術語「胰脂肪酶」或「胰酶」;兩者都表示幾種類型的酶的一種混合物，包括澱粉酶、月旨肪酶、以及蛋白酶。適合用於本發明的消化酶的非限制性類別包括脂肪酶、澱粉酶以及蛋白酶。消化酶的非限制性實例包括胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、留醇酯水解酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α-澱粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β_澱粉酶、纖維素酶、β_半乳糖苷酶、及其混合物。它們可以通過從胰臟提取獲得、人工製造或從不同於胰臟的來源(例如從微生物、植物或其他動物組織)獲得。脂肪酶是催化脂類水解成甘油和簡單脂肪酸的酶。適合於本發明的脂肪酶的實例包括但不限於動物脂肪酶(例如豬脂肪酶)、細菌脂肪酶(例如假單胞菌脂肪酶和/或伯克霍爾德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如通過重組DNA技術由適合的宿主細胞產生的脂肪酶，該宿主細胞選自以下任何一項培養的細菌、酵母菌、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物的宿主細胞；或包括與天然存在的序列同源或基本上一致的胺基酸序列的重組脂肪酶；由與編碼天然存在的脂肪酶的核酸同源或基本上一致的核酸編碼的脂肪酶，等等)、合成脂肪酶、化學改性的脂肪酶、及其混合物。澱粉酶是分解澱粉的糖苷水解酶，例如α -澱粉酶、β -澱粉酶、酸性α -葡糖苷酶(acid alfa-glucosidase)、唾液澱粉酶(例如唾液澱粉酶(ptyalin))、等等。適合用於本發明的澱粉酶包括但不限於動物澱粉酶、細菌澱粉酶、真菌澱粉酶(例如麴黴菌澱粉酶例如米麴黴澱粉酶)、植物澱粉酶、重組澱粉酶(例如通過重組DNA技術由適合的宿主細胞產生的澱粉酶，該宿主細胞選自以下任何一項培養的細菌、酵母菌、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物的宿主細胞；或包括與天然存在的序列同源或基本上一致的胺基酸序列的重組澱粉酶；由與編碼天然存在的澱粉酶的核酸同源或基本上一致的核酸編碼的澱粉酶，等等)、化學改性的澱粉酶、及其混合物。蛋白酶通常是使蛋白質的胺基酸之間的肽鍵斷裂的酶(蛋白酶、肽酶、蛋白水解酶)。適合用於本發明的蛋白酶非限制性實例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶)、金屬蛋白酶、以及穀氨酸蛋白酶。另外，適合用於本發明的蛋白酶包括但不限於動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如蜂蜜麴黴蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如通過重組DNA技術由適合的宿主細胞產生的蛋白酶，該宿主細胞選自以下任何一項培養的細菌、酵母菌、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物的宿主細胞；或包括與天然存在的序列同源或基本上一致的胺基酸序列的重組蛋白酶；由與編碼天然存在的蛋白酶的核酸同源或基本上一致的核酸編碼的蛋白酶，等等)、化學改性的蛋白酶、及其混合物。 本發明的組合物可以包含一種或多種脂肪酶(即，一種脂肪酶、或兩種或更多種脂 肪酶)、一種或多種澱粉酶(即一種澱粉酶、或兩種或更多種澱粉酶)、一種或多種蛋白酶(即一種蛋白酶、或兩種或更多種蛋白酶)、一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶的混合物、一種或多種脂肪酶與一種或多種蛋白酶的混合物、一種或多種澱粉酶與一種或多種蛋白酶的混合物、或一種或多種脂肪酶與一種或多種澱粉酶以及一種或多種蛋白酶的混合物。在一個實施方案中，消化酶是豬胰臟的提取物，該提取物包括不同脂肪酶(例如，脂肪酶、輔脂酶、磷脂酶A2、膽固醇酯酶)、蛋白酶(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶A和B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制劑)、澱粉酶、以及任選地核酸酶(核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶)。在另一個實施方案中，該消化酶與人的胰液實質上是相似的。在又另一個實施方案中，該消化酶是胰脂肪酶USP。雖然豬胰酶製劑被廣泛使用，含有大約75%的較低脂肪酶活性的牛酶製劑對於不消費豬產品的病人是一種替代品。也存在胰酶(脂肪酶、澱粉酶、以及蛋白酶)的微生物制齊U。某些細菌(例如植物苗床伯克霍爾德菌)以及真菌(例如黑麴黴、少根根黴)已經顯示產生具有實質性的脂肪分解活性以及對胃酸降解的更大抗性的胰酶。在這些組合物中的脂肪酶活性可以是從大約2，500至大約28，000IU (USP方法)、從大約2，700至大約3，300IU、從大約4，500至大約5，500IU、從大約9，000至大約11，000IU、從大約13，500至大約16，500IU、以及從大約18,000至大約22，000IU、從大約25，000至大約27，500IU以及其間所有的範圍以及子範圍。在這些組合物中的澱粉酶活性可以是從大約6，000至大約22，500IU(USP)，例如從大約6，400至大約26，300IU、從大約10，700至大約43，800IU、從大約21,500至大約87，500IU、從大約32，100至大約131，300IU、從大約42,900至大約175，000IU、從大約53,600至大約218，700IU以及其間所有的範圍以及子範圍。在這些組合物中蛋白酶活性可以是從大約5，000至大約130，000IUCUSP方法)，例如從大約5，000至大約15，400IU、從大約8，400至大約25，700IU、從大約16，800至大約51，300IU、從大約25，000至大約77，000IU、從大約33，500至大約102，800IU、從大約41，800IU至大約128，300IU以及其間所有的範圍以及子範圍。在一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是從大約2，700至大約3，300IU、澱粉酶活性的範圍是從大約6，400至大約26，300IU、並且蛋白酶活性的範圍是從大約5，000至大約15，400IU(USP)。在另一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是從大約4，500至大約5，500IU、澱粉酶活性的範圍是從大約10，700至大約43，800IU、並且蛋白酶活性的範圍是從大約8，400至大約25，700幾(USP)0在另一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是從大約9，000至大約11000IU、澱粉酶活性的範圍是從大約21，500至大約87，500IU、並且蛋白酶活性範圍是從大約16，800至大約51，300IU (USP)0在另一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是從大約13，500至大約16，500IU、澱粉酶活性的範圍是從大約32，100至大約131，300IU、並且蛋白酶活性的範圍是從大約25，000至大約77，000IU(USP)。在又另一個實施方案中，月旨肪酶活性的範圍是從大約18，000至大約22，000IU、澱粉酶活性的範圍是從大約42，900至大約175，000IU、並且蛋白酶活性的範圍是從大約33，500至大約102，800IU (USP)0在再另一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是從大約25，000至大約27，500IU、澱粉酶活性的範圍是從大約53，600至大約218，700IU、並且蛋白酶活性的範圍是從大約41，800IU至大約128,300IU (USP)0在再另一個實施方案中，脂肪酶活性的範圍是在從大約5，000歐洲藥典(PhEur)
脂肪酶單位至大約30，000歐洲藥典脂肪酶單位的範圍內，可以大約是5，000、或大約
10,000、或大約15，000或大約20，000或大約30，000歐洲藥典脂肪酶單位。在這些組合物中的澱粉酶/脂肪酶的比率的範圍可以是從大約I至大約10，在某些實施方案中，澱粉酶/脂肪酶的比率可以是從大約2. 38至大約8. 75(根據USP進行酶法測定)。在本發明的這些組合物或口服劑型中的蛋白酶/脂肪酶的比率的範圍可以是從大約I至大約8，在具體的實施方案中是從大約I. 86至大約5. 13 (根據USP進行酶法測定)。在本發明的組合物或口服劑型中的消化酶的總量(按重量計)可以是大約20%-100%、大約 40%-100%、大約 40%-90%、大約 40%_80%、大約 40%_70%、大約 40%_60%、大約40%-50%、以及其間所有的範圍或子範圍，或者大約20%、大約30%、大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%、大約90%、或大約100%。在一個實施方案中，消化酶的總量是40%-80%。在另一個實施方案中，消化酶(例如胰脂肪酶)的總量是大約55%-65%。術語「顆粒」包括但不限於微粒(microparticle)、微粒劑(microgranule)、珠粒丸(bead pellet)、粒料(granulate)、微球(microspheres)、粉末等，典型地具有如通過篩分所測量的以下範圍的尺寸從大約100 μ m至大約800 μ m,包括從大約200 μ m至大約800 μ m、大約200 μ m至大約700 μ m、大約200 μ m至大約600 μ m、大約200 μ m至大約500 μ m、大約200 μ m至大約400 μ m、大約250 μ m至大約800 μ m、大約250 μ m至大約700 μ m、大約250 μ m至大約600 μ m、大約250 μ m至大約500 μ m、大約300 μ m至大約800 μ m、大約300 μ m至大約700 μ m、大約300 μ m至大約600 μ m、大約300 μ m至大約500 μ m、大約400 μ m至大約800 μ m、大約400 μ m至大約700 μ m、大約400 μ m至大約600 μ m、大約400 μ m至大約500 μ m、大約700 μ m至大約800 μ m以及其間所有的子範圍。這些顆粒(例如微丸以及微粒劑)可以具有一種或多種包衣，這些包衣可以保護這些酶免受外部環境(例如免受水分，保護性包衣)的影響或可以作為分離膜(密封包衣)或可以調節藥物釋放(功能性包衣)。該包衣組合物包含一種或多種親水聚合物、以及一種或多種增塑劑、以及任選的藥學上可接受的疏水材料、及其混合物。所述疏水材料可以具有抗粘特性，例如滑石、硬脂酸鎂、膠態二氧化娃，例如硬脂酸酯、棕櫚酸酯、或脂肪酸酯(例如單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及其混合物)。根據消化酶混合物的來源以及組合物的預期用途，親水聚合物與疏水試劑的比率按重量計可以在從大約10:1至大約1:10的範圍內。在另一個實施方案中，親水聚合物與疏水試劑的比率按重量計可以在從大約5:1至大約1:5的範圍內。親水聚合物的非限制性實例包括例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙烯吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如來自BASF的Kollidon VA 64)、某種低粘度乙基纖維素(例如在80/20甲苯/醇中在25° C使用烏氏粘度計測量，粘度為IOcps或更低的5%的溶液)、及其混合物。適合的增塑劑的非限制性實例包括三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯以及乙醯化甘油二酯、十六醇、 及其混合物。在一個實施方案中，該增塑劑是一種非鄰苯二甲酸酯類增塑劑。在一個實施方案中，包括密封包衣的親水聚合物是羥丙基纖維素(例如KlucelLF)聯合低粘度乙基纖維素(例如優級乙基纖維素標準品(Ethylcellulose StandardPremium) 7或10)，並且該增塑劑是檸檬酸三乙酯。在另一個實施方案中，包含包衣的該親水聚合物是羥丙基纖維素，該增塑劑是檸檬酸三乙酯，並且該抗粘劑是滑石。在某些其他實施方案中，該親水聚合物是一種羥丙基纖維素與低粘度乙基纖維素的混合物，該增塑劑是三丁基癸二酸酯，並且該疏水試劑是棕櫚酸硬脂酸甘油酯。該密封包衣可以構成含藥物的密封劑包衣的核心重量的從大約1%至大約20%，例如大約1%、大約2%、大約3%、大約4%、大約5%、大約7%、大約10%、大約12%、大約15%、大約17%、或大約20%、包括在其間的所有範圍以及子範圍。術語「布置在......之上(disposed over)」，例如關於一種包衣在一種基底之上，指
的是例如包衣對於基底的的相對位置，但不要求該包衣與該基底處於直接接觸。例如，「布置在(disposed over)」基底上的第一個包衣可以直接與基底接觸，或一種或多種介入材料或包衣可以在第一個包衣與該基底之間插入。換言之，例如，布置在微丸或微粒劑上的延遲釋放(DR)或腸溶聚合物包衣可以指一種直接布置在顆粒上的腸溶包衣、或可以指一種布置在保護性包衣上的DR包衣(該保護性包衣布置在顆粒上)。當包衣保護藥物免受胃腸道環境的影響時，該包衣組合物包含一種或多種腸溶聚合物、以及一種或多種增塑劑。這種類型的包衣可以布置在未包衣的微丸或微粒劑上或在包衣的(例如保護性的或密封包衣的)顆粒上。術語「腸溶聚合物」表示一種保護消化酶免受胃內容物的影響的聚合物，例如在酸性pH水平(例如，胃的pH)不可溶但是在較高pH水平(例如在下胃腸道中)分解或溶解的聚合物、或者在胃中具有足夠慢的水化或侵蝕速度以保證胃內容物與消化酶的接觸相對較少的聚合物，這與胃腸道的其餘部分相反。如在此使用的術語「pH敏感的」是指表現出依賴PH的溶解度的聚合物。腸溶包衣包含至少一種腸溶聚合物以及至少一種增塑劑(例如羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、HP-55以及檸檬酸三乙酯)。在一個實施方案中，腸溶包衣與增塑劑按重量計的比率範圍是從大約7:3至大約9:1。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與增塑劑按重量計的比率是9:1，並且腸溶包衣的範圍可以在從大約IOwt. %至大約50wt.(基於包衣的微丸或微粒劑的重量)。腸溶包衣的範圍按重量計在大約25%至大約40%，包衣水平按重量計可以是大約10%、大約25%、大約30%、大約33%、大約35%、大約40%、大約50%。適合於本發明的腸溶聚合物的實例包括但不限於鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸纖維素、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如Eudragit S 100、EudragitL 100,Eudragit FS，等等)、脂肪酸、蠟、蟲膠、及其混合物。在具體實施方案中，這些腸溶聚合物溶於有機溶劑。適合於摻入腸溶包衣層的增塑劑的非限制性實例包括三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁酯、十六醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯以及乙醯化甘油二酯、及其混合物。在一個實施方案中，該增塑劑是一種非鄰苯二甲酸酯類增塑劑。該腸溶聚合物可以進一步包含至少一種無機試劑，例如按重量計可以是在從大約10:1至大約1:60的範圍內的滑石。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率範圍在從大約8:1至大約1:50。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率範圍在從大約6:1至大約1:40。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率範圍在從大約5:1至大約1:30。在另一個實施 方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率在從大約4:1至大約1:25。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率範圍在從大約4:1至大約1:9。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與至少一種無機材料按重量計的比率範圍在從大約10:4至大約10:7。在再另一個實施方案中，該腸溶包衣可以進一步包括至少一種抗粘劑。適合的抗粘劑的非限制性實例包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、滑石、單硬脂酸甘油酯、及其混合物。在一個實施方案中，該抗粘劑是滑石。取決於腸溶聚合物或該組合物的預期用途，該腸溶聚合物與該抗粘劑按重量計的比率可以在從大約10:0至大約6:4的範圍內。在另一個實施方案中，腸溶聚合物與抗粘劑按重量計的比率範圍在從大約9:1至大約7:3。除非另行說明，在此所述的各種包衣或層的量(「包衣重量」)表示為由該乾燥的包衣所提供的顆粒(微丸或微粒劑)的增重百分比(相對於包衣之前的顆粒或珠粒的初始重量)。因此，10%的包衣重量是指增加了 10%的顆粒重量的乾燥包衣。本發明的組合物包括含有至少一種具有大約或小於30 μ m的中值粒度的消化酶的成形微丸，這些微丸通過以下項成形在適合的裝置(例如來自Vector公司的GranurexGX-35)中受控制地滾圓或粉末分層，依照US 6，569，462或類似的披露在鍋包衣機中粉末分層，任選地用任選含有疏水抗粘劑的親水聚合物溶液對這些微丸進行包衣。包衣的和未包衣的微丸兩者，尤其是那些包含源於豬的消化酶混合物的微丸任選地用含有腸溶聚合物以及任選地增塑劑的耐胃液包衣進行包衣。具有光滑表面結構的小球體微丸的製造(不論是通過受控制的滾圓法還是粉末分層)需要使用具有中值直徑小於30μπκ優選小於20μπι的消化酶，以獲得具有用於用功能性聚合物包衣的光滑形態的微丸。一種雷射粒度分析儀(例如MalvernInstruments' Mastersizer)典型地被用來通過「幹細胞」或「溼細胞」方法測量精細粉末以及顆粒狀微粒的粒度分布。用小角雷射束(low angle laser beam)測量粉末的懸浮液,並且按照用戶手冊(Malvern Mastersizer基本用戶手冊、QS小容量樣品分散裝置用戶手冊)的說明計算粒度分布。體積中值直徑d(v，0. 5)定義為其中50%的分布是在其上並且50%是在其下的直徑。體積中值直徑d(v，0.9)定義為其中90%的體積分布是在這個值之下並且10%是在之上的直徑。體積直徑d(v，O. I)定義為其中10%的體積分布是在這個值之下並且90%是在這個值之上的直徑。在本發明的具體實施方案中，對於微丸核心的粒度範圍是從大約400 μ m至大約600 μ m。並且還通過使用一疊篩子經聲頻篩方法測量細粉末和微粒的粒度分布。受控制的滾圓以及粉末分層過程兩者都需要微粉化的藥物顆粒(例如，最令人希望的是d(v，O. 5)〈20μ m以及d(v，O. 9)〈50μ m)。為了將這些細粉末保持在產品床之內，在加工過程中需要優化/平衡並且控制空氣速度以及總的氣流。通過將活性物以粉末形式添加而不是通過將其溶解或懸浮於聚合物粘合劑中並且噴霧來實現大量時間的節省。該過程導致具有窄粒度分布的更高的可用產量。在粉末分層過程中，用例如具有所希望粒度的糖球的惰性核心裝填反應器(例如Granurex GX-35)的轉子插件。將一種包括消化酶、助流劑如Cab-O-SiI(膠態二氧化娃)、以及任選地聚合物粘合劑的細粉末混合物經過精密送粉器裝到機器中並且直接分散在惰性·核心上，與此同時噴霧一種聚合物粘合劑溶液以將消化酶粉末結合在核心材料的外面上。因此，該微丸開始逐層形成。送粉速度與噴霧速度的平衡是在粉末分層過程中有待達到的最關鍵的參數，以避免粉末過溼和凝聚或在惰性核心上的無效粘附而導致低產量。在所有的游離粉末結合上成為微丸之後，停止噴霧並且乾燥這些微丸。可以例如通過僅使用縫隙空氣或通過放下一種稱為Mov-A-Blo的空氣裝置進行乾燥。在受控制的滾圓過程中用包含消化酶、助流劑如Cab-O-Sil (膠態二氧化矽)、以及任選地聚合物粘合劑的細粉末混合物裝填適合的設備(例如Granurex GX-35)的轉子插件。將聚合物粘合劑溶液以一個控制的速度噴霧在更細粉末的粉末床上，與此同時通過送粉器(K-Tron)以一個控制的速度將粉末加到裝置中。粘合劑溶液的細霧有助於將消化酶粉末混合物結合到逐層形成的微丸上。此外，例如空氣速度、氣流、產品溫度、噴霧速度等工藝參數被優化/控制，由此避免連續粉末層的過溼/凝聚或在微丸上的無效粘附，導致較低的產量。對於未包衣的或密封包衣的含有消化酶的微丸，可以經流化床包衣或鍋包衣或經Granurex GX-35或類似方式塗布一種另外的腸溶包衣溶液。除了受控制的滾圓以及粉末分層方法之外，包含消化酶的小粒度顆粒可以通過凝聚過程製備，該過程從具有在大約250 μ m與500 μ m (如通過篩分法所測量的)之間的粒度的胰酶材料開始。在這個過程中，用包含溶解於疏水有機溶劑(例如環己烷)的水不溶性聚合物的溶液處理這些消化酶顆粒。該水不溶性聚合物溶液進一步包括一種相分離劑。該過程包括在凝聚反應器中，將不溶性聚合物、疏水有機溶劑以及相分離劑的溶液以及懸浮的消化酶顆粒加熱直到80° C，然後將這個混合物冷卻至大約25° C。該相分離劑包括聚乙烯丁基橡膠、聚丁二烯、聚異丁烯、有機矽聚合物、以及石蠟。這個過程不影響這些酶的酶穩定性。所獲得的消化酶微粒劑具有低的含水量(在3%以下)並且具有小於800 μ m的粒度，包括從大約200至大約700 μ m、從大約200至大約600 μ m、從大約250至大約500 μ m以及其間所有的範圍與子範圍(如通過篩分所測量的)。所述具有凝聚聚合物的微粒劑可以進一步地用腸溶包衣溶液進行包衣，該腸溶包衣溶液包括溶解在藥學上可接受的溶劑中的腸溶聚合物。該腸溶包衣步驟包括通過流化床包衣或通過鍋包衣用腸溶包衣溶液對這些微粒劑進行包衣。優選的腸溶聚合物可溶於有機溶劑並且是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，優選的溶劑是丙酮。獲得的腸溶包衣微粒劑具有小於大約3%、優選地小於大約2%的含水量，它們可以具有大約I. 2%的含水量(通過USP方法中的乾燥失重(LoD)試驗測量)。本發明的包含具有至少一種消化酶的低粒度尺寸顆粒的組合物以及口服劑型具有大約或小於4. 5%、大約或小於3%、大約或小於2. 5%、大約或小於2%、大約或小於I. 5%的含水量，包括在內的其間所有的範圍以及子範圍(例如在大約I. 5%與大約4. 5%之間、在大約I. 5%與大約I. 5%之間、在大約I. 5%與2. 5%之間)。本發明的組合物或口服劑型在儲存後保持低的含水量並且與常規的維持在較高含水量(例如在大約4%以上或更高)的組合物相比實質上是更穩定的。通過乾燥失重測量(LoD，USP方法)進行本發明的劑型和組合物的含水量測定。本發明的這些組合物和劑型在六個月的穩定性加速試驗之後表現出的消化酶活性損失為不大於大約25%、不大於大約20%、不大於大約15%、不大於大約12%、不大於大約10%、不大於大約8%、或不大於大約5% ;穩定性試驗包括在40° C在75%的相對溼度下將這 些組合物儲存在密封的Nialene袋中。術語「穩定性加速試驗」或「儲存加速試驗」是指用於模擬相對長期的儲存條件對酶活性的影響的試驗方法，這些方法可以在一個相對短的時間內進行。穩定性加速試驗方法在本領域中是已知的，它是一種對實時穩定性試驗的可靠的替代方案，並且可以準確地預測生物製品的保質期。這樣的「穩定性加速試驗」條件在本領域中是已知的，並且是依照《人用藥品註冊技術要求國際協調會議新原料藥和製劑的穩定性試驗QlA》 (International Conference for Harmonization ofTechnical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for HumanUse:Stability Testing of New DrugSubstances and Products Ql A),通過引用結合與此。本發明的這些具有小胰酶顆粒(例如微丸或微粒劑)的消化酶組合物可以用來製備藥物劑型(例如膠囊、小藥囊、以及快速分散片)，這些藥物劑型適合用於經歷吞咽常規片劑/膠囊困難的兒科病人、老年病人、和/或具有吞咽困難的病人。這些劑型適合於在病人中的口服給藥和腸內給藥。例如膠囊劑型可以伴隨食物吞咽或分散。待用小微丸或微粒劑填充的膠囊可以是羥丙基甲基纖維素膠囊，它們具有按重量計大約2%或更低的含水量，可以在用多個包衣的微丸或微粒劑填充之前將它們乾燥。本發明的組合物還可以配製成小藥囊(例如單劑量的小藥囊)，其中本發明的組合物被分成分別包裝的單一劑量(例如通過將各個劑量引入小藥囊中)。在使用中，將這些小藥囊分配到例如水的水介質中，由此形成給予病人的懸浮液。可替代地，本發明的組合物可以從小藥囊直接分配到口中，或可以直接分配到食物上。當直接消費或直接分配到食物上時，這些單劑量小藥囊稱為「幹小藥囊」。因此處於不同劑型的本發明的組合物可以進一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。術語「賦形劑」包括與含有一種組合物的一種或多種活性組分(例如消化酶)的顆粒共混的其他藥學上可接受的成分，賦形劑是為了改善工藝、穩定性、適口性，等等。適合的賦形劑的非限制性實例包括藥學上可接受的粘合劑、增甜劑、香精、穩定劑、崩解劑、潤滑齊U、助流劑、稀釋劑、及其混合物。在藥物配製領域的技術人員應當理解的是，特定的賦形劑可以在組合物中執行多種功能。因此，例如，一種粘合劑還可以有填充劑的功能。適合的潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、蠟、甘油二十二烷酸酯、氫化植物油、Stearowet 、及其混合物。適合的助流劑的非限制性實例包括膠態二氧化矽、滑石、及其混合物。適合的穩定劑的非限制性實例包括海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、矽膠、氨基胍、吡哆胺、及其混合物。崩解劑的非限制性實例包括交聚維酮(例如Polyplasdone XL、PolyplasdoneXL-10)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol )、澱粉乙醇酸鈉(例如Explotab、ExplotabCV)、及其混合物(例如微晶纖維素以及澱粉乙醇酸鈉或者交聯羧甲基纖維素鈉以及交聚維酮)。崩解劑的量可以在大約任何以下各項的範圍內大約O. 1%_30%、大約1%_30%、大約 1%-25%、大約 1%-20%、大約 1%-15%、大約 1%-10%、大約 1%_5%、大約 5%_10%、大約 5%_15%、大約5%-20%、大約5%-25%、或大約5%-30%以及其間所有範圍和子範圍。在一個實施方案中，該崩解劑的量是大約2%-4%、或大約2%-3%、或大約2. 5%。適合的稀釋劑以及填充劑的非限制性實例包括無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣二水 合物、磷酸三鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂、微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、及其混合物。在一個實施方案中，該稀釋劑是微晶纖維素(例如微晶粉末纖維素(Avicel))。在另一個實施方案中，該稀釋劑是澱粉。在另一個實施方案中，該稀釋劑是乳糖(例如，Pharmatol)。在另一個實施方案中，本發明的這些組合物可以包括稀釋劑的組合，這些稀釋劑例如微晶纖維素、澱粉以及乳糖。稀釋劑的量可以在大約任何以下各項的範圍內大約O. 1%_99%、大約1%_30%、大約 1%-25%、大約 1%-20%、大約 1%-15%、大約 1%-10%、大約 1%_5%、大約 5%_10%、大約 5%_15%、大約5%-20%、大約5%-25%、或大約5%-30%以及其間所有範圍和子範圍。在一個實施方案中，該稀釋劑的量是大約2%-5%、大約3%-5%、或大約4%。本發明的這些組合物可以通過填充所需要的量的未包衣的微丸或微粒劑配製為膠囊和/或可以通過使用本領域已知的方法配製為耐胃液聚合物包衣的顆粒。可替代地，該消化酶組合物可以配製為快速分散片。形成作為快速分散片(RDT)的口服劑型的步驟可以包括例如，使用一種旋轉壓片機將一種包括所述功能性聚合物包衣的微丸或微粒劑以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的共混物壓緊成快速分散片形式，並且如果需要的話適當地燙壓一種標識和/或記號。這些快速分散片適合在受試者中或需要藥物治療的病人中用於口服給藥，用於通過以下一種給藥方式治療疾病狀態-(1)吞咽整個片劑，(2)將片劑斷成用於單獨吞咽的兩半，以及⑶將片劑分散到大約150mL的水、旋渦狀食品(swirl)、以及飲料中。由此所形成的快速分散片將提供與水或體液時的快速分散、直到從排出的耐胃液性、以及消化酶在小腸腸道中的快速的、基本上完全的釋放。在壓緊之前將壓緊混合物用一種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)從內部潤滑或者可以用一種外部潤滑系統(例如MatsuiExLube)來潤滑衝頭和模具。本發明的這些組合物或劑型(例如片劑或膠囊或小藥囊)可以儲存在適合的包裝中。該包裝在運輸和/或儲存過程中應當使溼氣侵入降低至最低限度，它是防潮包裝並且進一步含有乾燥劑；該包裝包括密封容器，該密封容器由防潮材料構成；該乾燥劑(即一種吸收水、與水反應、或吸附水的物質，由此能夠降低包裝內部的溼度)以及至少一種劑型在該密封容器內。該防潮材料選自下組，該組由以下各項組成金屬、玻璃、塑料、以及金屬包覆的塑料；並且該乾燥劑選自下組，該組由以下各項組成分子篩、粘土、矽膠、活性炭、及其混合物。術語「防溼包裝(moisture proof )」是指具有每年小於大約O. 5mg水每cm3容器水滲透率的包裝。在遭受與消化酶缺乏相關的病症或失調的病人中，本發明的這些組合物提供了改善的脂肪、蛋白質、以及碳水化合物的吸收。在一個實施方案中，本發明的組合物，具體地胰脂肪酶或胰酶組合物，可以用來治療與不同疾病相關的胰腺外分泌功能不全(EPI)。這些疾病包括但不限於囊性纖維病(CF)。在一些實施方案中，這樣的組合物可以實質性地緩解囊性纖維病病人以及其他病人(包括兒科病人)中的與EPI相關的吸收不良(例如脂肪)。在一些實施方案中，這樣的組合物可以將囊性纖維病病人中的脂肪吸收係數(CF-A)增加至至少大約85%或更多。可以用(或不用)與其他藥劑或組合物的聯合給藥實現這樣的結果。在一個實施方案中，可以不用質子泵抑制劑的聯合給藥實現這樣的CF-A結果。對於鑑定為具有低GI pH水平(例如GI pH水平〈大約4)的病人，可以通過給予本發明的這些組合物或劑型連同質子泵抑制劑、抗酸藥、以及其他提高胃腸道PH的藥物而獲 得改善的結果。例如，本發明的這些組合物或劑型可以與質子泵抑制劑、抗酸藥、或其他藥物分開給予(或在質子泵抑制劑、抗酸藥、等等的給予之前、與其同時、或在其之後)。可替代地，該質子泵抑制劑、抗酸藥、或其他藥物可以與本發明的胰酶組合物組合為一種單劑型。在又另一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防具有與消化酶缺乏相關的失調的病人的方法，該方法包括將本發明的一種組合物給予對其有需要的哺乳動物，該組合物包含未包衣的含有動物、微生物、真菌、細菌來源的消化酶混合物的顆粒、包含用耐胃液聚合物包衣的源於豬的消化酶混合物的顆粒、或未包衣的顆粒和腸溶包衣的顆粒兩者的混合物。在一個實施方案中，該哺乳動物是人。在又另一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防具有與消化酶缺乏相關的失調的病人的方法，該方法包括將本發明的一種組合物或劑型給予對其有需要的病人，其中本發明的組合物或劑型，除了至少一種消化酶之外，包含一種質子泵抑制劑、抗酸藥、或其他提高GI pH的藥劑。在又另一個實施方案中，本發明提供了一種治療或預防具有與消化酶缺乏相關的失調的病人的方法，該方法包括將本發明的一種組合物或劑型與包括一種質子泵抑制劑、抗酸藥、或其他提高GI pH的藥劑的劑型聯合給藥。可以用本發明的組合物或劑型治療的失調包括其中病人沒有或具有低水平的消化酶或者其中病人需要增補消化酶的病症。例如，這些病症可以包括囊性纖維病、慢性胰腺炎、其他胰腺疾病(例如遺傳性胰腺炎、創傷後胰腺炎以及同種異體移植胰腺炎、血色素沉著症、施瓦赫曼症候群、脂肪過多症、或甲狀旁腺功能亢進)、癌症或癌症治療的副作用、夕卜科手術的副作用(例如胃腸旁路手術、惠普爾手術、全部胰切除術，等等)或其中胰酶不能到達腸的其他病症、不良混合(例如Billroth II式胃切除術、其他類型的胃旁路手術、胃泌素瘤，等等)、藥物治療(例如用二甲雙胍、或那些用於治療HIV症狀以及可能損害胰腺的自身免疫性疾病例如糖尿病的藥物治療)副作用、阻塞(例如胰腺和膽管結石病、胰腺和十二指腸腫瘤、導管狹窄)、與乳糜瀉相關的吸收不良、食物過敏以及衰老。本發明的組合物或劑型每天給予哺乳動物(例如，人)的量取決於預期的結果。熟練的醫師將能夠根據他對有待治療的病症的診斷開出需要的劑量。例如，依照US FDA的建議，對於治療人的消化酶不足(例如，與囊性纖維病有關)，起始劑量應當為500至1000脂肪酶單位/kg/每餐，總劑量不超過2500脂肪酶單位/kg/每餐或4000脂肪酶單位/g脂肪/每餐。典型地，一位病人應當接受至少4個劑型/天，優選伴隨食物給藥。出於所有目的，在此引用的所有參考文獻都通過弓I用以其全部內容進行結合。實例實例1-3的微丸的體外效力/耐胃液性/溶解試驗。使用裝備有微量滴定管、甘汞-玻璃電極系統、電阻溫度計的電位滴定儀通過驗證的滴定法測定脂肪酶活性。USP胰酶脂肪酶RS或胰脂肪酶工作標準品。還通過驗證的滴定法確定澱粉酶活力，而蛋白酶是通過驗證的UV檢測試驗來確定。通過比較用合格的RP-HPLC方法獲得的色譜圖(例如，在某些相對保留時間的測試酶(脂肪酶、澱粉酶、以及蛋白酶)與參照/工作標準品的特徵峰)來實現鑑定。測試品與參照/工作標準品之間的特徵峰的峰面積必須滿足本規範。當依照當前USP通則〈711〉章通過使用USP儀器I (在 IOOrpm的轉籃)測試溶解度時，將一定百分比的消化酶溶解在800mL的模擬胃液TS (沒有酶，在37±O. 5° C)持續60min (耐胃液性)中，並且此後溶解在800mL pH6. O的磷酸鹽緩衝液(通過將2g氯化鈉以及9. 20g磷酸二氫鹽溶解在IOOOml水中，並且用IN氫氧化鈉調節pH到6. 0±0. 05而獲得)中持續30min ;並且通過使用驗證的電位滴定方法檢測在60和90min時抽出的樣品的脂肪酶活性。乾燥失重檢測(LoD)是根據當前USP〈731>章來執行的；對於2g的研磨樣品進行檢測；在真空下在60° C的烘箱中乾燥持續4小時之後確定乾燥失重。游離苯二甲酸含量游離苯二甲酸含量是通過合格的HPLC方法(UV檢測)與參照苯二甲酸對比而測定/定量的。實例I實例I. A通過粉末分層的胰脂肪酶微丸將聚維酮(PVP K-30;50g)緩慢加到50/50異丙醇/淨化水(500g)，同時不斷地攪拌以製備一種固形物為10%w/w的聚合物粘合劑溶液。將來自科學蛋白質實驗室(Scientific Protein Laboratories)的胰脂肪酶(2000g) (LotSl)與 IOg 的膠態二氧化娃(一種助流劑，來自WR Grace公司的Syloid)以及聚維酮(50g)在V型混合器中共混。將糖球(60-80目或170-250 μ m直徑)裝進來自Vector公司(愛荷華州，美國)的GranurexGX-35的產品碗(product bowl)中。將該10%的PVP粘合劑溶液以控制的速度噴霧到旋轉材料床中，同時將消化酶粉末混合物經由送粉器以控制的速度加料。在丸形成過程中的優化工藝參數-工藝空氣溫度大約19-20° C;產品溫度16±2° C ;轉子速度425RPM ;外部空氣供給150L/min ;噴霧速度15RPM (大約8mL/min);狹縫間壓降1.水柱。在丸乾燥過程中的優化工藝參數-工藝空氣體積30CFM ;工藝空氣溫度大約60° C ;產品溫度35° C (停止乾燥)；轉子速度180RPM ;狹縫空氣體積10CFM ;加工時間40min。因此產生的微丸(LotS2)具有4. 1%的含水量(乾燥失重)，而傳入的原料批號的典型LoDs為I. 5-2. 0%。微丸的組成胰酶82. 5% ;糖球14. 0% ;以及聚維酮3. 5%。如通過Malvern雷射粒度儀所測量的粒度分布_d(0. I) 370ym；d(0. 5) 520ym；d(0. 9) :733 μ m。使用聲頻篩測量的粒度分布數據呈現在以下表I中。表I :胰酶微丸的粒度分布(LotS2)
權利要求
1.一種包含含有至少一種消化酶的多個顆粒的藥物組合物，其中這些顆粒具有低的粒度尺寸。
2.如權利要求I所述的藥物組合物,其中這些顆粒具有不小於大約400μ m的體積直徑d (V, O. I)並且不大於800 μ m的體積直徑d (V, O. 9)。
3.如權利要求I所述的藥物組合物,其中這些顆粒具有小於大約800μ m的粒度。
4.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中這些顆粒具有大約400μ m至大約600 μ m的粒度。
5.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中這些顆粒具有大約250μ m至大約500 μ m的粒度。
6.如權利要求1、2、3、4或5所述的藥物組合物，其中所述顆粒具有至少一種包衣並且這些顆粒包含大約40%-98%重量百分比的消化酶混合物、大約2%-20%重量百分比的一種聚合物、任選地大約0-30%重量百分比的惰性核、以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中所述顆粒包括按重量計至少大約60%的消化酶混合物。
8.如權利要求6所述的藥物組合物，其中所述顆粒是微丸並且具有至少一種包衣並且它們包括:大約40%-98%重量百分比的消化酶混合物、大約2%-10%重量百分比的一種水溶性聚合物、任選地大約0-30%重量百分比的惰性核、並且任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中該聚合物是一種聚合物粘合劑。
10.如權利要求8或9所述的藥物組合物，其中該聚合物粘合劑選自下組，該組由以下各項組成羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚環氧乙烷、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、多糖、及其混合物。
11.如權利要求6所述的藥物組合物，其中所述顆粒是微粒劑並且具有至少一種包衣並且它們包括:大約80%-95%重量百分比的消化酶混合物、大約5%-20%重量百分比的一種水不溶性聚合物、以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中該水不溶性聚合物是一種凝聚聚合物。
13.如權利要求11或12所述的藥物組合物，其中該聚合物是乙基纖維素。
14.如權利要求6、7、8、9或10所述的藥物組合物，其中該包衣包括一種或多種親水聚合物、一種或多種增塑劑、以及一種任選的藥學上可接受的疏水材料。
15.如權利要求6、7、8、9、10、11、12或13所述的藥物組合物，其中該包衣包括一種或多種腸溶聚合物、以及一種或多種增塑劑。
16.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的藥物組合物，其中該至少一種消化酶選自下組，該組由以下各項組成胰脂肪酶、脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、磷脂酶A2、留醇酯水解酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α -澱粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶、β-澱粉酶、纖維素酶、β-半乳糖苷酶、及其混合物。
17.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的藥物組合物，其中該至少一種消化酶是一種混合物，該混合物包括至少一種脂肪酶、至少一種澱粉酶、以及至少一種蛋白酶。
18.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的藥物組合物，其中該至少一種消化酶是衍生自動物、細菌、真菌、植物、重組來源或是化學改性的。
19.如權利要求14所述的藥物組合物，其中該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低粘度乙基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其混合物。
20.如權利要求14所述的藥物組合物，其中該疏水材料選自下組，該組由以下各項組成滑石、膠態二氧化矽、以及硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、脂肪酸、甘油二十二烷酸酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及其混合物。
21.如權利要求15所述的藥物組合物，其中該腸溶聚合物選自下組，該組由以下各項組成鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、及其混合物。
22.如權利要求15所述的藥物組合物，其中該增塑劑選自下組，該組由以下各項組成三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯、乙醯化甘油二酯、十六醇、及其混合物。
23.如權利要求15所述的組合物，其中所述腸溶包衣進一步包括一種無機試劑，該腸溶聚合物與該無機試劑的比率按重量計為從大約4:1至大約1:25。
24.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22 或23所述的藥物組合物，其中該組合物具有按乾燥失重測量的大約3%或更低的含水量。
25.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的藥物組合物，其中該消化酶在穩定性加速試驗6個月之後展現出不大於大約20%的消化酶活性損失。
26.如權利要求25所述的藥物組合物，其中該穩定性加速試驗包括將該組合物在40° C、75%的相對溼度下儲存在一種密封的Nialene袋中持續6個月。
27.一種用於製備如權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的藥物組合物的方法，該方法包括通過受控制的滾圓法、粉末分層或凝聚法形成顆粒。
28.如權利要求27所述的方法，其中該受控制的滾圓法是通過如下方式進行的將一種粉末混合物以及任選地一種聚合物粘合劑與一種助流劑同時導引到產品室內的粉體床中，同時噴霧一種聚合物粘合劑溶液，其中該粉末混合物包含至少一種具有不大於大約25 μ m的體積中值直徑d (V，O. 5)的消化酶。
29.如權利要求27所述的方法，其中該粉末分層是通過如下方式進行的將一種粉末混合物以及任選的一種聚合物粘合劑與一種助流劑導引到懸浮在產品室內的惰性核上，同時噴霧一種聚合物粘合劑溶液，其中該粉末混合物包括至少一種具有不大於大約25 μ m的體積中值直徑d (V，O. 5)的消化酶。
30.如權利要求27所述的方法，其中該凝聚法是在相分離劑的存在下用溶解於一種疏水有機溶劑的一種水不溶性聚合物來進行的。
31.如權利要求30所述的方法，其中該水不溶性聚合物是乙基纖維素，該疏水有機溶劑是環己烷並且該相分離劑是聚乙烯。
32.—種製備藥物組合物的方法，該方法包括 a)形成包含具有在大約400-800μ m的範圍內的d(v，O. l)-d(v,0. 9)粒度的至少一種消化酶的顆粒。
b)任選地用一種包衣製劑對步驟a)的顆粒進行包衣，該包衣製劑包含至少一種親水聚合物、以及至少一種增塑劑；並且 c)將一種包含腸溶聚合物以及任選的一種增塑劑的腸溶包衣塗在步驟a)的顆粒上或步驟b)的顆粒上。
33.一種製備藥物組合物的方法，該方法包括a)形成包含具有大約250μ m至大約500 μ m的粒度的至少一種消化酶的顆粒； b)任選地用一種包衣製劑對步驟a)的顆粒進行包衣，該包衣製劑包含至少一種親水聚合物、以及至少一種增塑劑；並且 c)將一種包含腸溶聚合物以及任選的一種增塑劑的腸溶包衣塗在步驟a)的顆粒上或步驟b)的顆粒上。
34.如權利要求29或30所述的方法，其中步驟a)是通過滾圓法、粉末分層或凝聚法進行的。
35.一種劑型，該劑型包括如權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的組合物。
36.如權利要求35所述的劑型，該劑型是一種膠囊、小藥囊、或片劑。
37.如權利要求36所述的劑型，其中該膠囊包含具有大約3%或更少的含水量的羥丙基甲基纖維素。
38.一種治療或預防具有與消化酶缺乏相關聯的失調的病人的方法，該方法包括將如權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的藥物組合物給予病人用於治療消化系統失調、胰腺外分泌功能不全、囊性纖維病、I型和/或II糖尿病。
39.一種治療或預防具有與消化酶缺乏相關聯的失調的病人的方法，該方法包括將如權利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的組合物連同一種增加消化道PH的藥劑給予對其有需要的病人。
全文摘要
本發明涉及一種包含含有胰酶的消化酶的小粒度組合物，用於有需要的病人，包括兒科病人、老年病人、以及成年病人，特別是那些具有吞咽困難或其中使用這種組合物適合腸內給藥的病人。另外，本發明是針對如顆粒的組合物，這些顆粒例如具有高效力、高可用產量以及至少10%-90%的400微米-800微米的微丸或微粒劑。此外，該組合物與常規製備的腸溶包衣的胰酶顆粒相比較任選地具有一種改進的腸溶包衣以及伴隨改進的穩定性和酶活性。
文檔編號A61K9/26GK102946872SQ201180030393
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月3日 優先權日2010年5月3日
發明者戈皮·M·文卡特施, 克雷格·克雷默, 弗拉維奧·法比亞尼, 路易吉·馬佩利, 喬瓦尼·奧滕齊, 馬西莫·拉汀諾 申請人:阿普塔利斯製藥有限公司