一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用的製作方法

2023-05-02 10:33:26 2

一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用，通過將(2.3～2.7)mmol苯基有機錫滷化物、(2.3～2.7)mmol巰基乙酸以及20mL丙酮混合攪拌均勻，再加入(4.8～5.2)mmol吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液，在氮氣保護下，將該混合母液回流反應，過濾，將過濾後得到的混合母液進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體，再將白色固體在丙酮-乙醇溶液中重結晶析出白色晶體，即得到離子型有機錫化合物。本發明的離子型有機錫化合物易於製備，在水中溶解性更大，並且對肺癌腫瘤細胞以及結腸癌腫瘤細胞等具有良好的抗腫瘤活性。
【專利說明】一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於抗腫瘤藥物製備領域，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用。
【背景技術】
[0002]離子型有機錫是一類高配位的有機錫化合物，由於其豐富多彩的結構和生物活性以及在有機合成中的應用，日益受到關注。1972年，研究者首次發現，對鼠口服或注射，Ph3SnBr均能抑制癌細胞的生長。到1989年，美國國家癌症研究所測試了 2000多種有機錫化合物的抗癌活性。結果表明，二烴基錫衍生物比相應的單烴基、三烴基及四烴基衍生物的抗P388白血病細胞株活性高。近來的研究表明離子型有機錫化合物具有很高的抗癌活性，有研究證明有機錫化合物的水溶性是影響其抗癌活性的一個重要因素。由於離子型有機錫化合物在水中和有機溶劑中有較好的溶解性能，將有利於有機錫化合物在生物有機體中的傳輸，因而有可能提高其抗癌活性。有研究者製備了類似於Carboplatin的二烴基錫羧酸酯，發現它們具有很好的抗MCF—7 (乳腺癌)和抗WiDr (結腸癌)活性。但由於二烴基錫和三烴基錫的羧酸類化合物在水中或者乙醇一水中的溶解度很差，為此又合成了許多具有較高水溶性的含極性基團(主要是含羥基和含0，N的基團)的有機錫羧酸類化合物。但是，這些有機錫羧酸類化合物對腫瘤的抑制率並不是很理想。

【發明內容】

[0003]本發明的目 的在於提供一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物及其製備方法與應用，旨在解決現有有機錫羧酸類化合物水溶性強但抗腫瘤性不強的問題。
[0004]本發明是這樣實現的，一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物，具有如下化學結構:
[0005]
廠 Cl—
Ph I+
xSfT I2 C5H5NH
Phy、。-c々o
--O
[0006]本發明進一步提供了一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，包括以下步驟:
[0007](I)將苯基有機錫滷化物、巰基乙酸以及丙酮混合攪拌均勻，再加入吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液，其中，所述苯基有機錫滷化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比為(2.3 ~2.7)mmol: (2.3 ~2.7)mmol: (4.8 ~5.2)mmol: 20mL ；
[0008](2)在氮氣保護下，將步驟⑴得到的混合母液在60°C下回流反應3h，過濾白色沉澱，將過濾後得到的混合母液在30~60°C下進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體；[0009](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液中，加入乙醚，其中，丙酮、乙醇以及乙醚的體積比為1:1: 0.5，然後在O~5°C溫度下進行重結晶析出白色晶體，即離子型有機錫化合物。
[0010]優選地，在步驟(1)中，所述苯基有機錫滷化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比 2.5mmo1: 2.5mmo1: 5mmo1: 20mL。
[0011 ] 優選地，所述苯基有機錫滷化物為Ph2SnCl2或Ph3SnCl中的一種。
[0012]優選地，在步驟⑴中，所述巰基乙酸用CH3CH2COOH替換。
[0013]優選地，在步驟(3)中，所述乙醚用石油醚替換。
[0014]優選地，在步驟⑴中，所述吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純；在步驟⑴以及步驟
(3)中，所述丙酮在30°C下旋轉蒸發重蒸後使用。
[0015]本發明進一步提供了上述具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物在治療腫瘤藥物方面的應用。
[0016]優選地，所述治療腫瘤藥物的劑型為口服液、針劑或藥丸。
[0017]優選地，所述腫瘤包括肺癌腫瘤以及結腸癌腫瘤。
[0018]本發明克服現有技術的不足，提供一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物，採用有機鹼作為縛酸劑，利用苯基有機錫滷化物與巰基乙酸或者反應。本發明採用丙酮作為溶劑，有利於產物的提純，在產物提純時，過濾除去白色沉澱，然後旋轉蒸發除去溶劑，得到白色固體或油狀液體，白色固體可以直接加入溶劑重結晶使其純化，油狀物往往加入少許乙醇或丙酮使其溶解，然後加入適量的乙醚或石油醚，在冰箱中放置數天得到產物。在本發明中，反應中所使用的溶劑，必須經過處理，包括對吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純處理，以及對丙酮在30°C下旋轉蒸發重蒸處理。如果使用未經處理的溶劑，反應過程中產生的胺鹽往往不能沉澱出來，而與產物混在一起，形成粘稠狀物，不利於產物的提純。本發明的離子型有機錫化合物具有良好的水溶性，對腫瘤抑制率高於50%。
【具體實施方式】
[0019]為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
[0020]實施例1
[0021](I)將 2.3mmol Ph2SnCl2,2.7mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入4.Smmol吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液；
[0022](2)在氮氣保護下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應3h，過濾白色沉澱，將過濾後得到的混合母液在30°C下進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體；
[0023](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)中，然後在o°c溫度下進行重結晶析出白色晶體，即離子型有機錫化合物I。
[0024]實施 例2
[0025](I)將 2.7mmol Ph2SnCl2,2.3mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入5.2mmol吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液；
[0026](2)在氮氣保護下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應3h，過濾白色沉澱，將過濾後得到的混合母液在30°C下進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體；
[0027](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)中，然後在5°C溫度下進行重結晶析出白色晶體，即離子型有機錫化合物2。
[0028]實施例3
[0029](I)將 2.5mmol Ph2SnCl2,2.5mmol HSCH2C00H 以及 20mL 丙酮混合攪拌均勻，再加入5mmol吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液；
[0030](2)在氮氣保護下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應3h，過濾白色沉澱，將過濾後得到的混合母液在60°C下進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體；
[0031](3)將步驟⑵得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液(體積比為1:1)，然後在2°C溫度下進行重結晶析出白色晶體，即離子型有機錫化合物3。
[0032]在以上反應過程中，所使用的溶劑均進行預處理後使用，包括對吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純處理，以及對丙酮在30°C下旋轉蒸發重蒸處理。
[0033]對離子型有機錫化合物3用核磁共振進行檢測，檢測結果為:
[0034]m.p.113 ~115°C.1H NMR(CDCl3): δ:3.62 (t，3JSn_H=44.6Hz，2Η)，7.24 ~7.81 (m，6Η)，7.68 (m, 2Hb, H-py) ,8.27 ~8.46 (m, 5H, H-py)，(m, 2Ha, Hc, H-py).1R (KBr, υ ):3065,1582,1375,695, 751, 569,450.Anal.Calcd.for C26H39NO2SSn:C48.77, H4.09，N2.84 ；FoundC48.78，H4.05，N2.76。
[0035]由上述檢測結果推導出本實施例中離子型有機錫化合物3的化學物結構為:
【權利要求】
1.一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物，其特徵在於，具有如下化學結構:
2.一種具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)將苯基有機錫滷化物、巰基乙酸以及丙酮混合攪拌均勻，再加入吡啶後得到含有白色沉澱的混合母液，其中，所述苯基有機錫滷化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比為(2.3 ~2.7)mmol: (2.3 ~2.7)mmol: (4.8 ~5.2)mmol: 2OmL ； (2)在氮氣保護下，將步驟(1)得到的混合母液在60°C下回流反應3h，過濾白色沉澱，將過濾後得到的混合母液在30~60°C下進行旋轉蒸發除去溶劑，得白色固體； (3)將步驟(2)得到的白色固體溶解在丙酮-乙醇溶液中，加入乙醚，其中，丙酮、乙醇以及乙醚的體積比為1:1: 0.5，然後在O~5°C溫度下進行重結晶析出白色晶體，即離子型有機錫化合物。
3.如權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於，在步驟(1)中，所述苯基有機錫滷化物、巰基乙酸、吡啶以及丙酮的摩爾體積比2.5mmol: 2.5mmol: 5mmol: 20mLo
4.如權利要求3所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於，所述苯基有機錫滷化物為Ph2SnCl2或Ph3SnCl中的一種。
5.如權利要求4所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於，在步驟(1)中，所述巰基乙酸用CH3CH2COOH替換。
6.如權利要求5所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，所述乙醚用石油醚替換。
7.如權利要求6所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物的製備方法，其特徵在於，在步驟(1)中，所述吡啶和巰基乙酸用前重蒸提純； 在步驟(1)以及步驟(3)中，所述丙酮在30°C下旋轉蒸發重蒸後使用。
8.權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物在治療腫瘤藥物方面的應用。
9.如權利要求8所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物在治療腫瘤方面的應用，其特徵在於，所述治療腫瘤藥物的劑型為口服液、針劑或藥丸。
10.如權利要求9所述的具有抗腫瘤活性的離子型有機錫化合物在治療腫瘤方面的應用，其特徵在於，所述腫瘤包括肺癌腫瘤以及結腸癌腫瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK103951697SQ201410015047
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年1月14日 優先權日:2014年1月14日
【發明者】鍾桂雲 申請人:鍾桂雲