一種製備普瑞巴林的方法
2023-05-02 02:53:36 1
專利名稱：一種製備普瑞巴林的方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種製備普瑞巴林的方法。
背景技術：
普瑞巴林的化學名為(S)-(+)-3-氨基曱基-5-曱基己酸，是與Y-氨基 丁酸(GABA)具有類似結構的物質。普瑞巴林具有竟爭性地與GABA受體結合 產生抑制興奮傳導的作用，因此常用作抗癲癇、抗驚厥藥物。 目前，合成普瑞巴林化合物的方法主要有以下幾種 專利冊964 0617中公開了一種合成(S)-普瑞巴林的方法，具體步驟為 先合成消旋的普瑞巴林，如式(2)中所示，再通過(R)-(+)-a-苯乙胺拆 分、Hoffman重排得到具有光學活性的普瑞巴林。但Hoffman重排時需要大 量的液溴，危險性大，不易操作，嚴重汙染空氣，不利於綠色環保。
COOEt
(2)
Mark J. Burk等(Mark J. Burk, Pieter D de Koning， Todd M. Grote et al. An Enantioselective Synthesis of
(S)-(+) -Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation[J〗.J. 0. C., 2003, 68, 5731-5734 )報導了採用不對稱 合成方法製備 (S)-普瑞巴林，具體步驟為先採用手性配體[(R, R) - (Me-DuPH0S) Rh (COD) ] BF4對中間體化合物3-tt-5-曱基-己-3-烯 酸乙酯，如式(l)中所示，進行不對稱氫化，再經過一系列反應得到具有 光學活性的普瑞巴林。該方法所選用的催化劑^f介格昂貴，且穩定性差、易 於失活，提高了普瑞巴林的合成成本；所選用的催化劑僅對碳-碳雙鍵進行 不對稱還原，並不能還原氰基，因此在不對稱氫化反應之後，還需對氰基 進行還原，反應步驟繁瑣；生成如式(4)中所示的副產物非對應異構體， 從而降低反應的ee值。
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發明內容
本發明的目的在於解決現有技術中的問題，而提供一種製備普瑞巴林 的方法，本發明方法成本低、綠色環保、操作簡便，無副產物。
本發明所提供的一種製備普瑞巴林的方法，包括以下步驟(如反應方 程式(一)中所示)
1)將化合物3-氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯(如式1中所示)、K0H、 氫化催化劑和溶劑混合，其中，各物質的用量關係為K0H的用量為3-氰 基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯摩爾量的2倍，氬化催化劑的用量為3_氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯質量的10-20%,溶劑的用量為70 g 3-氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯/L溶劑，通入氬氣，並保持氬氣壓力為5-20 atm，升溫至40-60 。C，反應6-12 h後，去除氫化催化劑，加入水醋酸和水，濃縮，冷 卻至0 。C析出固體，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，(如式2中所示)；
2)將3-氨基曱基-5-曱基己酸、(S)-扁桃酸，異丙醇和水混合後，濃 縮，冷卻至0 °C,析出晶體，得到(S)-普瑞巴林，(如式3所示)。
(1)
氫化催化劑
'COOEt
(2) 、COOEt (一)
(3)
'COOEt
步驟1)中所述的3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯(如式1所示)是通 過文獻(Mark J. Burk, Pieter D de Koning， Todd M. Grote et al. An Enantioselective Synthesis of (S)-(+)-Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation[J]. J. 0. C., 2003, 68, 5731-5734 ) 中所才艮導的方法製得，如反應方程式(二)中所示
-CN
OHC
DABCO、
Na2S04
OAc
CM AcCl
CO， EtOH
Pd(OAc)2 PPh3
(1)
CN
COOEt
(二)
步驟1)中所述的氫化催化劑選自非均相氫化催化劑，主要選自
Raney-Ni、 Pd/C、 Pd (OAc) 2/PPh3、 PdCl2/PPh3、 Ni2B或Pt02中的一種;優選
5Raney-Ni、 Pd/C或Pd (0Ac) 2/PPh3;尤其優選Raney-Ni。非均相氬化催化劑 在底物溶液中自成一相，且多具有空白的d軌道，可以與不々包和4定通過電 性結合，同時催化劑金屬晶格的半徑可以與碳-碳不飽和鍵和碳-雜不飽和 鍵之間形成穩定的鍵角，從而在幾何空間上保證了兩點吸附。
步驟l)中所述的溶劑選自甲醇或乙醇，優選曱醇。
作為本發明的優選技術方案，步驟l)中選用的氫化反應條件為氫氣 壓力為10 atm,反應溫度為55 。C，反應時間為8 h。
步驟2)中採用文獻(HockstraMS， SobierayDM， Schwindt MA, et al. Chemical development of CI—1008,an enantiomerically pure anticonvulsant [J]. Org. Process Res Der, 1997， 1 (1) :26-28 )中所報 導的方法對3-氨基曱基-5-曱基己酸進行(S)-扁桃酸拆分，得到目標產物。
本發明具有以下有益效果
本發明所選用的催化劑穩定性高，不易失活，在較為溫和的反應條件 下，同時還原碳碳雙鍵和氰基，且不還原酯基中的羰基，反應結束後，催 化劑易與產物分離，無副產物。
以下結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施方式
實施例1
1)將化合物(1) (7 g, 38. 6腿ol) 、 K0H (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 10%Pd/C (0.7 g)和100 mL曱醇加入500 mL的壓力釜中，通氮氣趕除釜內空氣後， 充入氫氣，並保持釜內氫氣壓力為5 atm,升溫至40 。C反應8 h,反應結束後，過濾除去氬化催4匕劑，向濾液中加入水醋酸(4.63 g， 77.2 mmol) 和水(15 mL)，而後濃縮至50 tnL,於0 。C靜置析出白色固體，將固體冷 凍，烘乾，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(3.96g，收 率67. 9%)，熔點115-120 。C;
2)將化合物(2) (2 g, 11. 3咖o1)， (S)-扁桃酸(2. 64 g, 17. 4咖o1) 20 mL異丙醇和1 mL7K力口入到50 mL單口瓶中，加熱溶解，濃縮至10 mL, 冷卻至0 °C,析出晶體，得到(S)-普瑞巴林(1.5 g,收率88.2%),熔點 130-132 °C。
實施例2
1) 將化合物(1) (7 g, 38. 6 mmol) 、 KOH (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 5%Pd/C (1.4 g)和100 mL乙醇加入500 mL的壓力釜中，通氮氣趕除釜內空氣後， 充入氫氣，並保持釜內氫氣壓力為20 atm,升溫至60 。C反應6 h，反應結 束後，過濾除去氬化催化劑，向濾液中加入冰醋酸(4.63 g， 77.2 mmol) 和水(15 mL),而後濃縮至50 mL,於0 。C靜置析出白色固體，將固體冷 凍，烘乾，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(3.87 g,收 率66.4%),熔點115-120 。C;
2) 同實施例1中的步驟2)。 實施例3
1)將化合物(1) (7 g, 38.6 mmol)、 KOH (4.32 g, 77.2 mmol)、 Pd(OAc)2/PPh3 (2 g)和100 mL乙醇加入500 mL的壓力爸中，通氮氣趕除 釜內空氣後，充入氫氣，並保持釜內氫氣壓力為15 atm,升溫至55 。C反 應12 h,反應結束後，過濾除去氬化催化劑，向濾液中加入冰醋酸(4. 63 g,77.2mmol)和水(15 mL),而後濃縮至50 mL,於0 。C靜置析出白色固體， 將固體冷凍，烘乾，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(4.21g, 收率72. 2%)，熔點115-120 。C;
2)同實施例1中的步驟2)。
實施例4
1 )將化合物(1 ) (7 g， 38. 6 mmol) 、 K0H (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 Raney-Ni (水浸溼，5 g)和100 mL曱醇加入500 mL的壓力釜中，通氮氣趕除釜內空 氣後，充入氳氣，並保持釜內氫氣壓力為10 atm,升溫至55 。C反應8 h， 反應結束後，過濾除去氬化催化劑，向濾液中加入冰醋酸(4.63 g， 77.2 mmol)和水(15 mL),而後濃縮至50 mL，於0 。C靜置析出白色固體，將固 體冷凍，烘乾，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(4.56g， 收率78. 2%),熔點115-120 。C;
2)同實施例1中的步驟2)。
權利要求
1、一種製備普瑞巴林的方法，其特徵在於，包括以下步驟1)將化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯、KOH、氫化催化劑和溶劑混合，其中，各物質的用量關係為KOH的用量為3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯摩爾量的2倍，氫化催化劑的用量為3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯質量的10-20％，溶劑的用量為70g 3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯/L溶劑，通入氫氣，並保持氫氣壓力為5-20atm，升溫至40-60℃，反應6-12h後，去除氫化催化劑，加入冰醋酸和水，濃縮，冷卻至0℃析出固體，得到3-氨基甲基-5-甲基己酸；2)將3-氨基甲基-5-甲基己酸、(S)-扁桃酸，異丙醇和水混合後，濃縮，冷卻至0℃，析出晶體，得到(S)-普瑞巴林。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟l)中所述的氫化催化 劑選自Raney-Ni、 Pd/C、 Pd(0Ac)2/PPh3、 PdCl2/PPh3、 Ni2B或Pt02中的一種。
3、 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的氫化催化劑選自 Raney-M、 Pd/C或Pd (OAc) 2/PPh3。
4、 根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述的氫化催化劑選自 Raney-Ni。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟l)中所述的溶劑選自 甲醇或乙醇。
6、 根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述的溶劑選自甲醇。
7、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟l)中選用的氫化反應 條件為氫氣壓力為10 atm，反應溫度為55 °C，反應時間為8 h。
全文摘要
一種製備普瑞巴林的方法屬於藥物合成領域。現有合成普瑞巴林的方法存在成本高、汙染環境、步驟繁瑣等問題。本發明通過採用非均相氫化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯製備3-氨基甲基-5-甲基乙酸後，再通過(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。本發明具有成本低、綠色環保、操作簡便，無副產物等優點。
文檔編號C07C229/08GK101555210SQ20091008491
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月27日 優先權日2009年5月27日
發明者唐永旭, 鄭國鈞 申請人:北京化工大學