普瑞巴林組合物的製作方法

2023-05-02 02:48:36 1

專利名稱：普瑞巴林組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有普瑞巴林(pregabalin)的液體藥物組合物，其適合口服給藥。
背景技術：
可口服給藥的液體藥物組合物是備受關注的治療兒童和老年患者的劑型。液體藥物組合物易於吞咽，如果配方合適，可具有令人愉快的口味，改善患者對處方給藥方案的依從性。另外，與固體劑型相比，液體藥物製劑可提供更好的個性化給藥方式，在治療如兒童和老年人的不同患者群體時可能是重要的。
普瑞巴林，或(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-己酸，與鈣離子通道α-2-δ-(α2δ)亞單位結合，與內源性抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)有關，其參與調節大腦神經元的活動。普瑞巴林顯示有抗癲癇發作活性，如R.B.Silverman等人的美國專利第5,563,175號中的討論，它被認為可用於治療疼痛、與精神運動性興奮劑相關的生理狀態、炎症、胃腸損害、酒精中毒、失眠、以及各種精神疾患，包括躁狂和雙相性精神障礙(bipolardisorder)。
含有普瑞巴林的口服液體藥物組合物給製劑專家提出了眾多挑戰。普瑞巴林有很強烈的苦味。因此，任何兒科製劑都可能需要矯味。但普瑞巴林很高的水溶性(32.1mg/mL)使矯味很困難。而且，類似加巴噴丁(gabapentin)，普瑞巴林是γ-胺基酸，在正常儲存條件下以及有水存在時，會發生分子內環化形成內醯胺，4-異丁基-吡咯烷-2-酮。參見例如，WO 99/10186和WO 99/59573，均屬於A.Aomatsu。儘管已知該組合物的非活性成分可影響內醯胺的形成，但很難預料何種賦形劑或佐劑可能會引起不需要的內醯胺形成。

發明內容
本發明提供了一種穩定的可口服給藥的液體藥學組合物。該組合物包含普瑞巴林或普瑞巴林的藥學可接受的配合物或鹽。該液體藥學組合物也包括水、至少一種防腐劑、至少一種矯味劑、以及可選的粘度調節劑。該液體藥學組合物的pH為至少5.5但不超過7.0。
具體實施例方式
除非另外說明，本內容使用下面的定義。
「藥學可接受的」是指在合理的醫學判斷範圍內，適合用於接觸患者的組織而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應、和類似情況，具有合理的收益/風險比，並有效用於其預期用途的物質。
「治療(treating)」是指逆轉、緩解、抑制該術語適用的疾患或病症的進展、或預防該疾患或病症、或防止該疾患或病症的一種或多種症狀。
「治療(treatment)」是指上面剛定義的「治療(treating)」的行為。
「大約」，當用於連接可測量的數字變量時，是指該變量的指示值，以及在該指示值的實驗誤差範圍內的變量的所有值(例如，在均數的95％置信區間內)或在該指示值的10％範圍內中較大的一個。
「溶劑合物」描述了含有普瑞巴林以及化學計量的一種或多種藥學可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子配合物。
「水合物」描述了含有普瑞巴林和化學計量的水的溶劑合物。
如上所述，口服的液體藥學組合物含有可溶解或分散在水中的普瑞巴林，並含有至少一種防腐劑、至少一種矯味劑、以及一種或多種可選的粘度調節劑。普瑞巴林通常在液體藥學組合物中的濃度為至少大約10mg/mL，更典型的濃度為至少大約15mg/mL。
普瑞巴林可使用公知的方法製備。在其中一些方法中，合成了外消旋的3-氨甲基-5-甲基-己酸，隨後拆分為R-和S-對映體。這些方法在R.B.Silverman等人的美國專利第5,563,175號、T.M.Grote等人的美國專利第6,046,353號、T.M.Grote等人的美國專利第5,840,956號、T.M.Grote等人的美國專利第5,637,767號、B.K.Huckabee D.M.Sobieray的美國專利第5,629,447號和B.K.Huckabee D.M.Sobieray的美國專利第5,616,793號中描述。在這些方法的每一種方法中，外消旋物與手性酸(拆分劑)反應形成一對非對映異構的鹽，其可通過公知的技術分離，如分步結晶和色譜。在其它方法中，普瑞巴林使用手性助劑(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮直接合成。參見，例如美國專利第6,359,169、6,028,214、5,847,151、5,710,304、5,684,189、5,608,090、和5,599,973號，均屬於Silverman等人。在另一些方法中，普瑞巴林的製備是通過氰取代的鏈烯烴的不對稱氫化作用，以產生(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的手性氰基前體，隨後被還原產生普瑞巴林。參見Burk等人的美國專利申請2003/0212290 A1。
當製備口服的液體藥學組合物時，可以使用普瑞巴林的任何藥學可接受的形式，包括但不限於，其游離形式(兩性離子)、以及其藥學可接受的配合物、鹽、溶劑合物、水合物、和多形體。鹽類包括但不限於酸加成鹽和鹼加成鹽，包括半鹽(hemisalts)。藥學可接受的酸加成鹽包括來自鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等之類的無機酸的無毒鹽類，以及來自如脂肪族單羥酸和二羥酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等等之類的有機酸的無毒鹽類。潛在可用的鹽類包括醋酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、氫碘化物、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、naphthylate、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和類似物。
藥學可接受的鹼性鹽可包括來自鹼類的無毒鹽類，該鹼類包括鹼或鹼土金屬陽離子之類的金屬陽離子、和胺。潛在可用的鹽類的例子包括但不限於鋁、精氨酸、N，N』-二苄基乙二胺、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、二環己基胺、乙二胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、N-甲基葡胺、乙醇胺(olamine)、鉀、普魯卡因、鈉、緩血酸胺、鋅和類似物。對於可用的酸加成和鹼鹽類的討論，參見S.M.Berge等人，J.of Pharm.Sci.，661-19(1977)；另見Stahl和Wermuth，Handbook of PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，and Use(2002)。
普瑞巴林的藥學可接受的鹽的製備可通過將其游離(兩性離子)形式與所需的酸或鹼反應；從普瑞巴林適當的前體中去除酸-或鹼-不穩定保護基團；使用所需的酸或鹼將合適的環狀(內醯胺)前體開環；或通過與合適的酸或鹼反應或與合適的離子交換柱接觸，將普瑞巴林的一種鹽轉變為另一種鹽。所有這些轉化作用都可典型地在溶劑中進行。得到的鹽可被沉澱出來，並通過過濾收集或通過蒸發溶劑而回收。得到的鹽中離子化的程度可從完全離子化至幾乎未離子化。
普瑞巴林可能以未溶劑化和溶劑化形式，作為除鹽類之外的其他配合物類型存在。可用的配合物包括籠形包合物或藥物-主體包合配合物(drug-host inclusion complex)，與溶劑合物相比，藥物和主體是以化學計量或非化學計量存在的。可用的普瑞巴林配合物也可含有化學計量或非化學計量的兩種或更多種有機、無機、或有機和無機組分。得到的配合物可被離子化、部分離子化、或非離子化。對於這種配合物的綜述，參見J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)1269-88(1975)。
普瑞巴林的可用形式包括其所有的多形體和晶體慣態，以及其R-對映體和普瑞巴林的外消旋混合物和其R-對映體。
普瑞巴林的可用形式也包括藥學可接受的同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但原子質量或質量數與天然佔優勢的原子質量或質量數不同的原子而置換。適合在普瑞巴林中包含的同位素的實例包括氫的同位素(2H和3H)，碳的同位素(11C、13C和14C)，和氮的同位素(13N和15N)。普瑞巴林同位素標記的形式通常可通過本領域技術人員所知的常規技術來製備的。
如上所述，液體藥學組合物的pH範圍是大約5.5至大約7.0(包含端值)，優選的範圍是大約5.5至大約6.5(包含端值)，更優選的範圍是大約5.8至大約6.2(包含端值)。在製備液體組合物的過程中，以及在ICH條件(25℃在60％RH，30℃在60％RH，以及40℃在75％RH)下和冷藏條件(2℃至8℃，包含端值)下儲存該組合物達2年的過程中，這樣的pH範圍似乎可減少或防止內醯胺的形成。在低於大約5.5或高於大約7.0的pH下，組合物中的內醯胺形成似乎是不可接受的(即，超過大約0.5重量％)；維持pH在大約5.8和大約6.2之間(包含端值)似乎可以使內醯胺的形成最少化。在製備液體組合物的過程中，可加入藥學可接受的酸或鹼將pH調整至所需的值，也可加入常規的緩衝液(例如，檸檬酸鹽緩衝液)將pH維持在上述所需的範圍內。
口服的液體藥學組合物包含一種或多種防腐劑以減少或防止多倍劑量容器中的微生物生長。防腐劑的選擇根據許多標準。所需的特性包括但不限於，在pH 5.5和7.0之間足夠的抗微生物活性；對組合物pH的影響最小；對口味的不良影響最小；適合口服遞送；在2℃至8℃儲存中有足夠的可溶性；不與普瑞巴林反應；不與其它的製劑成分反應；以及在ICH條件下穩定兩年。除了抗微生物特性外，這些標準也應用於該液體藥物製劑中的其他賦形劑。
如在實施例中所見，許多普通的防腐劑不能滿足這些標準。例如，將山梨酸與普瑞巴林一起使用會引起溶液變色，以及不可接受的pH轉變至5.0，其似乎將利於內醯胺的形成。如在實施例中提到，甘油不能滿足歐洲藥典(European Pharmacopoeia)現行版本的要求(第五版，2004)。其它的普通防腐劑如乙醇，不適合用於兒科製劑中。
儘管許多更普通的防腐劑不可接受，然而各種對羥基苯甲酸酯發現可用作含普瑞巴林的口服液體藥學組合物中的抗微生物劑。可用的對羥基苯甲酸酯包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯，單獨或聯合使用，其中例如，對羥基苯甲酸甲酯存在的濃度為至少大約2mg/mL，對羥基苯甲酸乙酯存在的濃度為至少大約0.5mg/mL。可用的對羥基苯甲酸酯組合包括，其中基於重量，對羥基苯甲酸甲酯的量為對羥基苯甲酸乙酯的量的至少約3倍，但不超過對羥基苯甲酸乙酯的大約5倍。
口服液體藥學組合物還包含至少一種矯味劑。矯味劑包括甜味劑和香精，可單獨或聯合使用。儘管兒科製劑通常要避免使用生齲齒的糖類作為甜味劑，但通常不生齲齒的糖類木糖醇和甘油在5℃的儲存條件下會從溶液中沉澱出來，使其不適合用在液體藥物製劑中。隨後的測試表明，在5℃時糖精鈉仍存在於溶液中，與製劑中的其它組分相容。糖精鈉在液體藥物組合物中存在的濃度可為至少大約0.5mg/mL，不過更典型地的存在濃度為至少大約2mg/mL。
除了甜味劑以外，液體藥學組合物可含有香精以掩蓋普瑞巴林的苦味。可用的香精包括各種果味香精(例如，橙、櫻桃、草莓、葡萄等)和薄荷香精，其類似於防腐劑，在液體藥學組合物的製備過程中或儲存中不會與普瑞巴林反應。惰性的香精包括缺少羰基(即，醛和酮基)的香精。因此可用的香精包括購自HAARMANN REIMER的StrawberryFlavor 207420、和購自DRAGOCO的Orange Flavor 9/055600。
液體藥學組合物可任選地包含粘度調節劑以提高組合物的粘度。增加粘度可改善組合物的處理，似乎可以改善藥學製劑的味道。可用的粘度調節劑包括羥乙基纖維素、黃原膠和類似物，其可單獨或聯合使用。粘度調節劑使用的濃度為至少大約2mg/mL直至大約5mg/mL。
含有普瑞巴林的口服液體藥學組合物可如下面實施例6至9中所述進行製備。得到的漿樣的藥學組合物可注入單次劑量或多次劑量容器內。含有兩份一半劑量的雙囊包被鋁箔可用作單次劑量容器。多次劑量容器允許可變的體積劑量，並可提供適當的輔助用量裝置(例如，有刻度的杯子或吸管)。多次劑量容器可以是裝有兒童防護蓋的玻璃瓶或塑料瓶。可用的蓋子包括以聚乙烯泡沫為襯墊的蓋子。
實施例下面實施例的目的是說明性和非限制性的，並代表了本發明的特定實施例1至實施例5表1列舉了對含有普瑞巴林和包括山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和甘油的各種防腐劑的液體藥學組合物檢測抗微生物效果的代表性結果。在表1中顯示的所有實施例中，普瑞巴林的濃度為15mg/mL，加入足量的純水得到所示的批量。在表1中，注釋「滿足歐洲藥典」和「未通過歐洲藥典」是指實驗結果是否滿足或未通過歐洲藥典現行版本(第五版，2004)所規定的微生物限度檢測1000細菌/g(最大值)；100酵母和黴菌/g(最大值)；以及沒有大腸桿菌。
實施例6至實施例9表2列舉了經過穩定性檢測的代表性的含普瑞巴林的液體藥學組合物。在表2中顯示的所有實施例中，加入足量的純水得到5L的批量。實施6和實施例7使用的香精不同，但其他相同。實施例8和實施例9與實施例6相似，除了通過分別加0.1N HCl和0.1N NaOH將pH調整為5.5和7.0。
對於實施例6至9的每一個，將純淨和無菌的水(大約4.5L)置於裝備有攪拌器的溫控容器中。將容器內容物加熱至80℃。將對羥基苯甲酸甲酯(10g)和對羥基苯甲酸乙酯(2.5g)攪拌入熱水中。獲得清亮的溶液後，加入糖精鈉(5g)。下一步，在強力攪拌下分小份加入羥乙基纖維素(45g)，避免成塊。得到的液體混合物冷卻至30℃，在攪拌下分小份加入普瑞巴林(75g)。普瑞巴林完全溶解後，繼續冷卻，並在25℃至30℃加入香精(10g Strawberry Flavor或5g Orange Flavor)。混合物攪拌至少10分鐘使每種香精均勻分散。使用MILLIPORE膜濾器(醋酸纖維素，孔徑10μm)過濾溶液。加入純水以及0.1NHCl或0.1NNaOH(實施例8和9)使總批量為5L。得到的液體藥學組合物儲存在密封的容器內。
對實施例6至9中的每種口服液體普瑞巴林製劑進行穩定性測試。對組合物的初始製劑進行穩定性測試，預先確定在5℃、25℃和60％RH、及30℃和60％RH下儲存1、3、6、12、18和24個月後進行實驗。穩定性實驗方案包括檢查液體組合物的外觀和顏色，以及檢測普瑞巴林和降解物濃度、溶液pH、以及抗微生物活性(僅在25℃)。
儲存6個月後，製劑清亮或稍微有些不透明，且無色或稍微有些黃色。另外，儲存6個月後，所有批次的內醯胺形成基於重量都不超過0.1％，pH在5.4和7.0之間，不管其初始pH是否被調整。最後，所有批次均滿足現行版本歐洲藥典所提出的微生物限度。
表1.普瑞巴林水性液體藥學組合物的抗微生物活性

1.加入純水得到指定的批量體積；普瑞巴林濃度為15mg/mL。
2.在25℃和相對溼度60％(RH)下儲存。
表2.水性普瑞巴林組合物1

1.加入純水得到5L的批量。
2.加入0.1N HCl調整pH至5.5。
3.加入0.1N NaOH調整pH至7.0。
應該注意的是，如在本說明書和所附的權利要求中所使用的，單數物品如「一個(a、an)」和「該」，如果文中沒有另外清晰地標明，可指一個物體或多個物體。因此，例如，就含有「化合物」的組合物而言，它可包括一種化合物或兩種或多種化合物。
要理解的是上述的描述是說明性的，不是限制性的。對於本領域技術人員通過閱讀上述說明，許多實施方案將是顯而易見的。因此本發明範圍的確定不涉及上面的說明，而應該參考所附的權利要求，以及這些權利要求所授權的同等物的整個範圍而確定。所有文章和參考資料的內容，包括專利、專利申請和出版物，為了所有目的而完全引入本文以供參考。
權利要求
1.一種口服給藥的液體藥學組合物，包括普瑞巴林或其藥學可接受的鹽或配合物；水；至少一種防腐劑；至少一種矯味劑；和可選的粘度調節劑；其中所述的液體藥學組合物的pH至少為5.5，但不超過7.0。
2.如權利要求1所述的液體藥學組合物，其中所述的液體藥學組合物的pH至少為5.5但不超過6.5。
3.如權利要求2所述的液體藥學組合物，其中所述的液體藥學組合物的pH至少為5.8但不超過6.2。
4.如權利要求1至3所述的液體藥學組合物，其中普瑞巴林在所述液體藥學組合物中的存在濃度為至少10mg/mL。
5.如權利要求4所述的液體藥學組合物，其中普瑞巴林在所述的液體藥學組合物中的存在濃度為至少15mg/mL。
6.如權利要求1至5所述的液體藥學組合物，其中所述的防腐劑包括一種或多種對羥基苯甲酸酯。
7.如權利要求1至5所述的液體藥學組合物，其中所述的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯。
8.如權利要求7所述的液體藥學組合物，其中對羥基苯甲酸甲酯在所述的液體藥學組合物中的存在濃度為至少2mg/mL。
9.如權利要求8所述的液體藥學組合物，其中對羥基苯甲酸乙酯在所述的液體藥學組合物中的存在濃度為至少0.5mg/mL。
10.如權利要求1所述的液體藥學組合物，其中所述的矯味劑包括甜味劑。
11.如權利要求10所述的液體藥學組合物，其中所述的甜味劑是糖精鈉。
12.如權利要求11所述的液體藥學組合物，其中糖精鈉在所述的液體藥學組合物中的存在濃度為至少0.5mg/mL。
13.如權利要求11所述的液體藥學組合物，其中糖精鈉在所述的液體藥學組合物中的存在濃度為至少2mg/mL。
14.如權利要求1至13所述的液體藥學組合物，其中所述的矯味劑包括香精，所述香精的特徵為沒有羰基基團。
15.如權利要求1至13所述的液體藥學組合物，其中所述的粘度調節劑為羥乙基纖維素。
全文摘要
本發明提供一種化學和物理學穩定的、可口服給藥的含普瑞巴林的水性藥物組合物。該液體組合物包括至少一種防腐劑、至少一種矯味劑、以及可選的粘度調節劑。該液體藥物組合物的pH至少為5.5但不超過7.0。
文檔編號A61K47/10GK1893938SQ200480037497
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月6日 優先權日2003年12月18日
發明者M·施奈德, H·R·邁耶－萬耐 申請人:輝瑞有限公司