作為大麻素1活性抑制劑的吡咯並嘧啶類化合物的製作方法

2023-05-01 23:53:41 2

專利名稱：：作為大麻素1活性抑制劑的吡咯並嘧啶類化合物的製作方法
技術領域：
：本發明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預防與大麻素受體1(CB1)活性相關的疾病或障礙的方法。背景大麻素是大麻的精神活性成分，主要是A9-四氫大麻酚。已經克隆了兩種大麻素受體，CB1和CB2。CB1主要在中樞神經系統中表達，而CB2在外周組織、主要在免疫系統中表達。兩種受體均是G蛋白耦合類的成員，且它們的抑制與腺苷酸環化酶活性相關。本發明的新化合物抑制CB1的活性，因此期望其可用於治療CB1相關的疾病或障礙，例如但不限於精神病、記憶缺陷、認知障礙、偏頭痛、神經病變、神經炎性障礙、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、藥物濫用(如戒菸)、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂症、骨質疏鬆、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及與過度食物攝取相關的其他進食障礙。發明概述一方面，本發明提供了選自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物7formulaseeoriginaldocumentpage8其中R2選自卣素、吡嚷基、噠溱基、嘧咬基、吡咬基、吡咬基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧咬基、吡澱基、吡M-N-氧化物、吡溱基和苯基任選被選自氨基、卣素、M-磺醯基和苯基的基團取代；R3選自氫、甲基磺醯基、二甲亞碸(methyl-sulfoxide)和二甲基氨基羰基；R4選自氬、氰基、硝基、曱脒基(carbamimidoyl)、四唑基、氨基-磺醯基、M-羰基、甲基-磺醯基-IU^和甲基-磺醯基；R6選自氫、羥基-乙基-氨基-甲基和曱基-磺醯基-氨基甲基；及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和異構體。第二方面，本發明提供了藥物組合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、單獨異構體和異構體混合物或其可藥用鹽，以及一種或多種適合的賦形劑。第三方面，本發明提供了治療動物疾病的方法，其中調節CB1活性可預防、抑制或減輕所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單獨異構體和異構體混合物或其可藥用鹽。第四方面，本發明提供了式I化合物在製備用於治療動物疾病的藥物中的用途，其中CB1活性有助於所述疾病的病理學和/或症狀學。第五方面，本發明提供了製備式I化合物和其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、受保護的衍生物、單獨異構體和異構體混合物以及其可藥用鹽的方法。發明詳述定義作為基團和作為其他基團如卣素取代的烷基和烷氧基的結構單位的"烷基"可以是直鏈或支鏈。C,-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基，，表示包含六至十個環碳原子的單環或稠合二環芳環集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，優選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"如對芳基所定義，其中一個或多個環成員是雜原子。例如，雜芳基包括吡咬基、吲哚基、P引哇基、喹噁啉基、奮啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯並咪唑基、嘧澱基、呋喃基、噁唑基、異噁峻基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡咬-2-酮基、6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-基等。"C^。芳基C(M烷基，，表示經由亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，Cw芳基C.4烷基包括苯乙基、千基等。雜芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列結構的吡咬-N-氧化物衍生物formulaseeoriginaldocumentpage9"環烷基"表示包含所示環原子數的飽和或部分不飽和單環、稠合二環或橋接多環集合。例如Cw。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。"雜環烷基"表示如在此申請中所定義的環烷基，條件是一個或多個所示環碳被選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)r的部分代替，其中R是氫、d-4烷基或氮保護基。例如，在此申請中用於描述本發明化合物的<:3.8雜環烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌，秦基、哌咬基、哌啶酮(piperidinylone)、1,4-二氧雜-8-氮雜國螺[4.5癸-8-基、2-氧代畫他咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-l-基等。"滷素"(或囟代)優選表示氯或氟，但也可以是溴或碘。"治療"指的是減輕或消退疾病和/或其伴隨症狀的方法。優選實施方式描述本發明提供了用於治療疾病的化合物、組合物和方法，其中抑制CB1活性可預防、抑制或減輕所述疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對所述動物施用治療有效量的式I化合物。在一個實施方案中，本發明的化合物選自5-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氫-[1，2，3]三唑並[4，5^]嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡啶-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(聯苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羥乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)笨璜醯胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3,4-d嘧啶-l-基)苯磺醯胺；5-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氫-吡唑並[4，3-d嘧甲酸二甲基醯胺；6-[4-(6-氨基-喊溱-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氫-lH-嘌呤-8-基曱基-甲磺醯胺；6-[4-(6-氨基-吡梵-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲亞磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-(4-(2-氨基他咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺醯基)-l-苯基-lH-吡唑並[3，4-dj嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲醯胺；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲醯胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-[l，2，3]三唑並[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-3，6-二氫-[l，2，3]三唑並[4，5-d]嘧啶-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3,4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-1-苯基-1,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧梵-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-1-苯基-1，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶畫5-基)-苯基國5-(4-氯國苯基)曙l國(3國甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-1-基-苯甲醯胺；N-(3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺醯胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺醯胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)苯曱腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，44嘧啶-1-基]-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噤呤-9(6H)-基)苯磺醯胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5畫二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基j-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺醯基)苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮；N-(3-(6-(4-(6國氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-111-吡唑並[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺醯胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基)苯甲腈；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)畫6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺醯胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲腈；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基卜甲磺醯胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-(4-吡#"2-基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氬-嘌呤-9-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-4，5_二氫-111-吡唑並[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺醯胺；N-(3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基卜苯基}-甲磺醯胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(吡溱一2-基)苯基)-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧咬-l-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(噠噪-3-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-5-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，S-二氫-lH-吡唑並[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠嗪-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-曱磺醯胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嚷-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基)苯磺醯胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，6-二氫一嘌呤_9-基]-苯基}-甲磺醯胺；3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯12基)-l,6-二氫-嘌呤-9-基卜苯磺醯胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嘧啶-l-基]-苯磺醯胺。另一個實施方案提供了治療由大麻素-1受體介導的疾病(例如與過度食物攝取相關的進食障礙如肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙)的方法，包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的選自發明概述的化合物(見上)。另一個實施方案提供了預防處於肥胖症危險的A^的肥胖症的方法，包括對所述A^施用約0.001mg至約100mg每kg的選自發明概述的化合物(見上)。本發明進一步優選的化合物在下述實施例和表I中詳述。藥理學和應用本發明的化合物抑制CB1的活性，由此可用於治療其中CB1活性有助於所述疾病的藥理學和/或症狀學的疾病或障礙。本發明進一步提供了用於製備用來治療其中CB1活性有助於所述疾病的藥理學和/或症狀學的疾病或障礙的藥物的本發明化合物。CB1介導的疾病或病症包括但不限於代謝性障礙以及與代謝性障礙相關的病症，包括肥胖症、神經性貪食症、強迫性進食障礙、糖尿病、動脈硬化症、高血壓、多嚢卵巢病、骨質疏鬆、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病學障礙(dermatologicaldisorder)、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、膽石病和睡眠病症，以及高脂血病症；或精神病障礙，如藥物濫用、精神病、抑鬱症、焦慮症、緊張(stress)、癲癇、躁狂症和精神分裂症；或i人知障礙，如痴呆，包括阿爾茨海默病、記憶缺陷、短期記憶喪失和注意力缺陷障礙；或神經退行性障礙，如帕金森病、腦卒中和顱腦創傷、低血壓、與肺機能障礙和呼吸機依賴(ventilatordependency)相聯繫的分解代謝；或心臟機能障礙，包括心13瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺機能障礙、移植物排斥、類風溼性關節炎、偏頭痛、神經病變、多發性硬化症、吉蘭-巴雷綜合症(Guillain-Barresyndrome)、病毒性腦炎的炎性後遺症、腦血管意外、炎性腸病、狼瘡、移植物抗宿主疾病、T細胞介導的超敏感性疾病、銀屑病、哮喘、橋本氏甲狀腺炎、吉蘭-巴雷綜合症、癌症、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、局部缺血或再灌注損傷、頭部創傷和運動失調。該化合物也可用於治療藥物濫用障礙，特別是阿片類、酒精、大麻和尼古丁，包括戒菸。該化合物通過抑制過度食物攝取和所形成的肥胖症以及與其相關的併發症，包括左心室肥厚，也可用於治療進食障礙。該化合物也可用於治療便秘和慢性假性腸梗塞，以及用於治療啤喘、骨質疏鬆症和肝硬化。大麻及其衍生物被用於藥物和休閒目的已有幾個世紀。已經檢測出大麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是A9-四氫大麻酚(A9-THC)。大麻素家族的A9-THC和其他成員的生物作用通過稱為CB1和CB2的兩種G-蛋白耦合受體發生。CB1受體主要存在於中樞和外周神經系統，而較少地存在於幾個外周器官。CB2受體主要存在於淋巴組織和細胞。已經鑑定來源於花生四烯酸的大麻素受體的三種內源性配體(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯醯甘油(2-arachidonoylglycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每種為具有與A9-THC類似活性的激動劑，包括鎮靜、體溫過低、腸不動性、抗傷害感受、鎮痛、僵住、抗吐和食慾刺激。在小鼠中已經分裂了各自大麻素受體的基因。CB1受體敲除小鼠顯示正常且可育。它們對A9-THC的效應耐受，並且證實了嗎啡的增強特性和戒斷綜合症嚴重性顯著減少。它們也證實了減少的運動活性和痛覺減退。CB2受體敲除小鼠也是健康且可育的。它們對中樞神經系統介導的施用A9-THC的效應沒有耐受性。對免疫細胞活化有一定的效應，增強CB2受體在免疫系統功能中的作用。過度暴露於A9-THC可導致進食過量、精神病、體溫過低、記憶喪失和鎮靜。用CB1受體調節劑(如CB1反激動劑)治療哞喘得到突觸前大麻素CB1受體介導去曱腎上腺素釋放的抑制這個發現的支持。用CB1受體調節劑治療肝硬化得到以下發現的支持CB1受體調節劑逆轉在具有四氯化碳誘導的肝硬化的大鼠中觀察到的低血壓，並且降低升高的腸繫膜血流和門靜脈壓。根據前述，本發明進一步提供了預防或治療需要這種治療的對象的任何上述疾病或障礙的方法，該方法包括對所述對象施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽(參見下述"施用和藥物組合物")。對於任何上述用途，所需的劑量隨施用方式、待治療的具體病症和期望的效應而改變。施用和藥物組合物通常而言，本發明的化合物通過本領域已知的任何常用和可接受的方式、以治療有效量單獨或與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量在4艮大程度上可隨疾病的嚴重性、對象的年齡和相對健康、所用化合物的效力以及其他因素而異。通常而言，表明令人滿意的結果以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身性獲得。在更大的哺乳動物如人中的適合日劑量在約0.5mg至約100mg的範圍內，例如以多達每天4次的分劑量或以延緩形式方便地施用。用於口服施用的合適的單位劑型包括約1至50mg活性成分。本發明的化合物可以通過任何常規途徑作為藥物組合物施用，特別是腸內，例如口服、例如以片劑或膠嚢的形式，或胃腸外，例如以可注射溶液或懸液的形式，局部，例如以洗劑、凝膠劑、軟骨劑或乳青或以鼻用或栓劑形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過混合、制粒或包衣方法以常規方式製備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；用於片劑還有c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡#劑；和/或e)吸收劑、著色劑、芳香劑和增甜劑。可注射組合物可以是水性等滲溶液或懸液，且栓劑可由脂肪乳劑或懸液製備。組合物可以是已滅菌的和/或包含佐劑，如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。此外，它們也可包含其他治療上有價值的物質。用於透皮應用的合適製劑包括有效量的本發明化合物與載體。載體可包括協助穿過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶形式，包含襯背部件、包含化合物、任選與載體的貯庫、任選的速控屏障以在延長時段內以可控和預定速率遞送化合物至宿主皮膚，和固定所述裝置至皮膚的組件。也可使用基質型(matrix)透皮製劑。用於局部應用例如至皮膚和眼睛的合適製劑優選是本領域眾所周知的水溶液、軟骨、乳膏或凝膠。這類可包含增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。本發明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合)施用。例如，協同效應可與用於治療疾病或障礙的其他物質發生，所述疾病或障礙如精神病、記憶缺陷、認知障礙、偏頭痛、神經病變、神經炎性障礙、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂症、藥物濫用(如戒菸)、骨質疏鬆、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及與過度食物攝取相關的其他進食障礙、肥胖症等(參見上文"藥理學和應用")。當本發明的化合物與其他治療劑聯合施用時，共同施用化合物的劑量當然隨所用共同藥物類型、所用特定藥物、待治療的病症等而變化。組合製劑或藥物組合物可包含如上定義的本發明化合物或其可藥用鹽以及至少一種選自下列的活性劑a)抗糖尿病劑，如胰島素、胰島素衍生物及才莫擬物；胰島素促分泌劑如磺醯脲類，例如格列吡噪、格列本脲和格列美脲(Amaryl);促胰島素磺醯脲受體配體如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB曙4195052、SB-216763、NN-S7曙05441和16NN-57-05445;RXR配體如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑如BAYR3401;雙胍類如二甲雙胍；a-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-I類似物如Exendin-4和GLP-I模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin)-WO00/34241的實施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE阻斷劑、噢唑烷酮扔"生物(格列酮)如吡格列酮、羅格列酮或專利申請WO03/043985中作為實施例4的化合物19所述的(^-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基I-M醯基)-2，3-二氫-lH-巧l咮-2-甲酸，非格列酮類PPARy激動劑如GI-262570;二醯基甘油乙醯轉移酶(DGAT)抑制劑，如WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618和WO2004047755中公開的那些；b)降血脂藥，如3-羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀及相關化合物如U.S.專利號4,231,938中公開的那些、匹伐他汀、辛伐他汀及相關化合物如U.S.專利號4,448,784和4,450,171中公開的那些、普伐他汀及相關化合物如U.S.專利號4，346，227中公開的那些、西立伐他汀、美伐他汀及相關化合物如U.S.專利號3,983,140中公開的那些、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀及U.S.專利號5,753,675中公開的相關他汀類化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、如U.S專利號4，613，610中公開的甲羥戊酸內酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物、PCT申請WO86/03488中公開的曱羥戊酸內酯衍生物的茚類似物、U.S.專利號4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其矛;t生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽、PCT申請WO86/07054中公開的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物、法國專利號2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、歐洲專利申請號0221025中公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃和蓉吩衍生物、U.S.專利號4,686,237中公開的甲羥戊酸內酯的萘基類似物、U.S.專利號4，499，289中公開的八氫萘類、歐洲專利申請號0,142,146A2中公開的Mevinolin(洛伐他汀)的酮類似物，以及U.S.專利號5,506,219和5,691,322中公開的會啉和吡咬衍生物。此外，適於本文使用的可用於抑制HMGCoA還原酶的次膦酸化合物在GB2205837中公開；角鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿斯匹林；c)抗肥胖劑或食慾調節劑，如黑皮質素受體(MC4R)激動劑、黑素濃縮激素受體(MCHR)拮抗劑、生長激素促分泌劑受體(GHSR)拮抗劑、甘丙肽(galanin)受體調節劑、阿立新(orexin)拮抗劑、CCK激動劑、GLP-I激動劑和其他前胰高血糖素原衍生肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2和NPY4調節劑、促腎上腺皮質激素釋放因子激動劑、組胺受體-3(H3)調節劑、aP2抑制劑、PPARy調節劑、PPAR8調節劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-p-HSD-l抑制劑、脂聯素(adinopectin)受體調節劑；(53腎上腺素能激動劑，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或U.S.專利號5，541，204、5,770，615、5，491，134、5，776，983和5,488,064中公開的其他已知P3激動劑、甲狀腺受體(5調節劑如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公開的甲狀腺受體配體、WO2005011655中公開的SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑如奧利司他或ATL-962(Alizyme)、5-羥色胺受體激動劑(例如BVT-933(Biovitrum))、單胺再攝取抑制劑或釋放劑如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺或馬P引咪、厭食劑如託吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫狀神經營養因子)/Axokine⑧(Regeneron)、BDNF(腦源性神經營養因子)、來普汀(leptin)和來普汀受體調節劑、苯丁胺、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲味、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、託吡酯、安非拉酮、節非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黃鹼、偽麻黃鹼；d)抗高血壓藥，如髓袢利尿劑如依他尼酸、呋塞米和託噻米；利尿劑如噻溱類衍生物、氯參溱、氫氯瘞嗪、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)18抑制劑如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咪普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑如噻奧芬(thiorphan)、terteo-噻奧芬、SQ2卯72;ECE抑制劑如SLV306;ACE/NEP抑制劑如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管緊張素II拮抗劑如i欠地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑如阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168;P-腎上腺素能受體阻斷劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美託洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻斷劑如氨氯地平、千普地爾(bepridil)、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；以及雙重ET/AII拮抗劑，如在WO00/01389中公開的那些。e)HDL增加化合物；f)膽固醇吸收調節劑如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和才莫擬物；h)凝血酶抑制劑如希美加群(Ximelagatran);i)醛固酮抑制劑如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；j)血小板凝聚抑制劑如阿斯匹林、硫酸氫氯吡格雷(clopidogrelbisulfate);k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑；i)化療劑，如芳香酶抑制劑，如來曲唑、抗雌激素、拓樸異構酶i抑制劑、拓樸異構酶n抑制劑、孩史管活性劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優選歐洲專利申請EP-A-O564409中作為實施例21所述的Imatinib((N-(5-[4-(4-甲基-哌,子基-甲基)-苯甲醯胺基-2-甲基苯基HK3-吡啶基)-2-嘧咬-胺})，或專利申請WO04/005281中作為實施例92所述的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲醯胺；和m)與5-HT3受體互相作用的活性劑和/或與5-HT4受體互相作用的活性劑，如US專利號5510353中作為實施例13所述的替加色羅、馬來酸替力口色羅(tegaserodhydrogenmaleate)、西沙必利、西蘭司瓊(cilansetron);n)用於治療菸草濫用的活性劑，例如尼古丁受體部分激動劑、鹽酸安非他酮(也以商標Zyban⑧已知)和尼古丁代替療法；o)用於治療勃起機能障礙的活性劑，如多巴胺能活性劑(如阿樸嗎啡)、ADD/ADHD活性劑(例如Ritalin、Strattera、Concerta⑧和Adderall);p)用於治療酒精中毒的活性劑，如阿片類拮抗劑(例如納曲酮(也以商標ReVia已知)和納美芬(nalmefene))、雙石克侖(disulfiram)(也以商標Antabuse已知)和阿坎酸(acamprosate)(也以商標Campra條已知)。此夕卜，用於減少酒精戒斷症狀的活性劑也可共同施用，如苯並二氮雜萆類、p阻斷劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(Neurontin⑧)；q)有用的其他活性劑，包括抗炎劑(例如COX-2抑制劑)；抗抑鬱藥(例如鹽酸氟西汀(Prozac⑧))；認知改善劑(例如鹽酸多奈哌齊(Aircept⑧)和其他乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；神經保護劑(例如美金剛)；抗精神病藥物(例如齊拉西酮(Geodon⑧)、利培酮(Risperda鵬)和奧氮平(Zyprexa⑧))；或者在每種情況下其可藥用鹽；以及任選可藥用載體。本發明也提供了藥物組合物，例如試劑盒，其包含a)第一活性劑，為游離形式或可藥用鹽形式的本文所公開的本發明化合物，和b)至少一種共活性劑。所述試劑盒可包含用於施用的說明書。本文所用的術語"共同施用"或"組合施用"等表示包括對單個患者施用所選治療劑，並且意指包括其中活性劑並不必然通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。本文所用的術語"藥物組合"表示由混合或合併超過一種活性成分而形成的產物，包括活性成分的固定或非固定組合。術語"固定組合"表示活性成分如式I化合物和共活性劑均以單一實體或劑量的形式同時施用於20患者。術語"非固定組合"表示活性成分如式I化合物和共活性劑以分開的實體同時、同步(concurrently)或沒有特定時間期限連續施用於患者，其中這種施用提供2種化合物在所述患者體內的治療有效水平。後者也用於雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。用於製備本發明化合物的方法
技術領域：
：本發明也包括用於製備本發明化合物的方法。在所述反應中，有必要保護反應性官能團如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基(當這些官能團在終產物中需要時)以避免它們不必要地參與反應。可依照標準實施規程使用常規保護基團，例如參見"有機化學中的保護基"，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley和Sons,1991。在下述流程中，示例了製備本發明化合物的幾種方法。本領域技術人員理解這些方法是代表性的，而決非包括所有製備本發明化合物的方法。這些方案中的基團如發明概述(如上)中所述。在下列每種反應流程中，R！是4-氯-苯基。本發明式Ia化合物的合成圖解在反應流程l中所示。使胺2-a與醯氯2-b(或其相應的羧酸)在標準醯胺生成條件下反應，提供2-c。將醯胺2-c用氯化試劑如亞硫醯氯、草醯氯、三氯氧磷等處理，提供2-d。使亞胺醯氯(imidoylchloride)2-d與5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e(Ra是甲基或乙基)縮合、在強路易斯酸(例如TiCl4)存在下加熱，提供脒中間體，其原位環化成1，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。醯胺偶聯反應在標準條件如在(l)M.Bodanszky等人，"肽合成實踐，，，Springer-Verlay2nded.1994;(2)A.R.Chamberlin，C7^附.iev.1997，97，2243-66中所述的那些條件下進行。21反應流程lformulaseeoriginaldocumentpage22用於本發明的5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e如下所述合成(a)Abass，M."磷、硫和桂及相關元素"(2003),178(7),1413-1432;(b)Beck,JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1987)，24(3)，693-5;(c)Sunder,S.等人，J.HeterocyclicChem.(1980)，17(7)，1527-9;(d)Beck，JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1988)，25(3)，955-8;(e)Ryckmans，T.等人，Tetrahedron(1997)，53(5)，1729-1734;(f)Organ,MichaelG.等人，J.Combi.Chem.(2003),5(2)，118-124;(g)Kopp，M.等人,J.HeterocyclicChem.(2001)，38(5)，1045-1050。本發明式Ic化合物的合成圖解在反應流程2中所示。將氰基乙醛酸乙酯-2-將3-a根據先前文獻(DeMeester等人，好efeq;c/.C7ie附.1987，24，441)還原至2-氰基甘氨酸乙酯3-b。然後使胺3-b與原甲酸三乙酯縮合。未經純化，將所生成的氰基[(l-乙氧基亞甲基)氨基]乙酸酯3-c用胺R4NH2直接處理，提供5-氨基-111-咪喳-4-甲酸酯3-d。化合物3-d的合成也在(a)Collins.M.等人，/朋rg.C7^附.O附附簡.2000，3，453;(b)Herr，R.等人，/OrgC7^附.2002，67(1)，188-193;(c)Suwinski，J.等人，/C^g.C7^附.2003，(6)，1080-1084中描述。將5-氨基-lH-咪唑-4-曱酸酯3-d通過流程2中所述的步驟轉化為1，9-二氫-噪呤-6-酮3-e。3—a反應流程2丫亂to.丫，—NH，Et03CH3N、甲TiCl，，iSO-170oC卜d本發明式la化合物也可通過反應流程3中的方法製備。5-氨基-吡唑-4-甲酸酯2-e與醯氯R2(C=0)C1反應，得到N，N-二醯化中間體4-b,其然後用過量的氨基鋰R!NHLi處理，以生成中間體4-c(Ra是甲基或乙基)。用氯化三甲基眭烷和三乙胺處理，4-c環閉合，得到1,5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。類似於此處所用環合步驟的方法由Miyata，K.等人US專利5,922,866描述。實現化合物4-c轉化為化合物2-f的其他方法在(a)BrzozowskiZ.等人，J.Med.Chem.(2002)，45(2)，430-37;(b)Zaher，H.A.等人，IndianJ.Chem.(1974)，12(11)，1212-15中描述。反應流程3RaO'R,COCl吡咬2-eTMSC1TEA4一c2"反應流程4圖解了聯芳基或雜芳基-苯基衍生物的製備。在標準Suzuki或Stille偶聯條件下，使溴(或碘)取代的1，9-二氫-嘌呤-6-酮5-a與適合的代硼酸或錫烷偶聯以形成所需嘌呤酮衍生物5-b,反應流程4Z-B(OH>2Pd(PPh3)4X=Br,I5-a或Z-SnBu3Pd(PPh3)4Z:芳基或雜芳基54>反應流程5描述了通過J.Colhnan實驗室開發的改良的銅複合物-催化的芳基代硼酸與咪唑的交叉偶聯反應，合成具有各種芳基或雜芳基R4的化合物(參考丄e汰2000，2，1233)。本合成所需的原料4-氨基-l-節基咪唑甲酸乙酯易於從市售可得的N-千基甘氨酸乙酯大規模製得(參考1995，855)。反應流程5■、M,02EtBO加、Jc=oNf醉、、、1)R1'NH2/BuU2)TMSO.Et3NR、R2、》NR2、NlCu(W,EDA2Cts！''0》CHjCtj~R*B(OH>2~""R、W、R4NR2、N》本發明化合物合成的詳細描述在下述實施例中給出。用於製備本發明化合物的另外方法通過使化合物的游離鹼形式與可藥用無機酸或有機^A應，可將本發明化合物製備成可藥用酸加成鹽。或者，本發明化合物的可藥用鹼加成鹽可通過使該化合物的游離酸形式與可藥用無一威或有fe^應而製備。或者，本發明化合物的鹽形式可使用原料或中間體的鹽而製備。本發明化合物的游離酸或游離鹼形式可分別由相應鹼加成鹽或酸加成鹽形式而製備。例如，酸加成鹽形式的本發明化合物可通過用合適的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理而轉化成相應的游離鹼。鹼加成鹽形式的本發明化合物可通過用合適的酸(例如鹽酸等)處理而轉化成相應的游離酸。未氧化形式的本發明化合物可由本發明化合物的N-氧化物、通過在0至80。C、於合適的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中用還原劑(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉等)處理而製備。本發明化合物的前體藥物衍生物可通過本領域普通技術人員已知的方法製備(例如進一步細節參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4，p.1985)。例如，合適的前體藥物可通過使未衍生本發明化合物與合適的氨基曱醯化劑(例如l，l-醯氧基烷基碳酸酯氯化物(l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯等)反應而製得。本發明化合物的受保護的衍生物可通過本領域普通技術人員已知的方法製備。用於引入保護基團及其移除的技術的詳細描述可見於T.W.Greene,"有機化學中的保護基，，，第三版，JohnWiley和Sons,Inc.,1999。本發明化合物可在本發明方法期間方便地製備成或生成溶劑化物(例如7jC合物)。本發明化合物的7jC合物可通過使用有機溶劑如二噁英、四氬吹喃或甲醇從含水/有機溶劑混合物重結晶而方便地製備。以生成一對非對映異構化合物、分離非對映體並回收光學純對映異構體而製備成它們單獨的立體異構體。儘管對映異構體的拆分可使用本發明化合物的共價非對映衍生物而進行，但是優選可解離的複合物(例如結晶性非對映鹽)。非對映體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，通過利用這些差異可容易地分離。非對映體可通過色語法或優選通過基於溶解性差異的分離/拆分技術而分離。然後通過不會導致外消旋作用的任何實踐方法，回收光學純對映異構體和拆分劑。用於從它們的外消旋混合物拆分化合物的立體異構體的糹支術的更詳細的描述可見於JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對映體、外消旋物和拆分"，JohnWiley和Sons,Inc.,1981。概括而言，式I化合物可通過包括下述步驟的方法製備(a)反應流程l、2、3、4或5的方法；和(b)任選將本發明化合物轉化成可藥用鹽；(c)任選將本發明化合物的鹽形式轉化為非鹽形式；(d)任選將本發明化合物的未氧化形式轉化成可藥用N-氧化物；(e)任選將本發明化合物的N-氧化物形式轉化成其未氧化形式；(f)任選從異構體混合物拆分本發明化合物的單獨異構體；(g)任選將本發明未衍生化合物轉化成可藥用前體藥物衍生物；和(h)任選將本發明化合物的前體藥物衍生物轉化成其非衍生形式。在原料的製備未具體描述的情況下，則該化合物是已知的或可類似於本領域已知方法製備或如下述實施例所公開製備。本領域技術人員理解，上述轉化僅是製備本發明化合物方法的代表，並且可類似地^f吏用其他眾所周知的方法。實施例通過下列中間體(參考實施例)和圖解本發明化合物製備的實施例，進一步示例但不限制本發明。參考l5-氨基-l-環己基-111-他哇-4-甲酸乙酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage26向圓底燒瓶加入將鹽酸環己基-肼(4.5g，30mmol)、2-^J^-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5.1g,30mmo1)、碳酸氫鈉(2.6g，30.9mmol)和40mL乙醇。將混合物加熱至80。C達1小時，冷卻至室溫，濃縮。將殘餘物溶解於氯仿，用水洗滌，經硫酸鈉千燥。去除溶劑後，將固體從乙酸乙酯重結晶力NMR(CDC13):87.40(1H，s)，4.77(2H,brs),4.05(2H，q，J=7.2Hz)，3.50(1H,m)，1.61-1.71(6H，m)，1.50(1H，m),1.02-1.21(3H，m)，1.11(3H，t，J=7.2Hz)。實施例26-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺醯基-l-苯基-l,5-二氫-吡唑並f3,4-dl嘧咬-4-酮步驟A:向2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸乙酯(5.00g，23.0mmo1)27在幹乙醇(100mL)中的溶液加入苯肼(2.28mL，23.0mmol)。將反應混合物加熱至回流達2小時，然後去除溶劑。將所得固體從EtOH(20mL)重結晶，得到5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，為白色固體產物；HPLC-MS計算值C13H15N302S(M+H+):278.1，實測值278.1。步驟B:將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(1.14g，3.67mmol)在SOCl2(4.5mL)中的混合物加熱至80。C達2小時，然後真空去除SOCl2。將所得亞胺醯氯中間體溶解於無水二氯乙烷(18mL)，轉移至密封管。加入5-M-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(1.12g，4.04mmol)和TiCl4(0.80mL，7.3mmol)後，將反應管密封，在150。C加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物傾至水(200mL)中，用氯仿(3xl00mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮，通過矽膠色鐠法純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲基硫烷基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮，為白色固體產物；HPLC-MS計算值C24H16BrClN4OS(M+H+):523.0，實測值523.0。步驟C:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲l^危烷基-l-苯基-l,5-二氬畫吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮(1.00g，1.91mmol)在CH2Cl2(7.5mL)+的溶液中加入mCPBA(1.28g，5.73mmo1)。將混合物在室溫攪拌過夜，然後去除溶劑。將殘餘物加至飽和NaHC03水溶液並過濾。沉澱用水、少量EtOAc洗滌，風乾，提供粗6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮，為白色固體產物，其不經進一步純化用於下一步驟；HPLC-MS計算值C24H16BrClN403S(M+H+):555.0，實測值555.0。步驟D:將裝有6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮(900mg，1.62mmo1)、雙(頻哪醇合)二硼(473mg，1.86mmo1)、KOAc(477mg，4.86mmol)和Pd(dppi)2Cl2(66.1mg，0.08mmol)的反應管用氮氣淨化。經由注射器加入無水DMF(10mL)。將反應混合物在100。C加熱2小時，冷卻至室溫，傾至水(100mL)中，用EtOAc(3xl00mL)萃取。合併的有4;L^目用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮，通過矽膠色語法純化，提供5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮，為白色固體產物；HPLC-MS計算值C3。H28BClN4OsS(M+H+):603.2，實測值603.2。步驟E:將裝有5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環戊垸-2-基)-苯基卜1，5-二氫-吡唑並[3，4-^嘧啶-4-酮(200.0mg，0.332mmo1)、2-氨基-5畫溴吡咬(114.8mg，0.664mmol)、Cs2C03(162.1mg，0.498mmol)和Pd(dppf)2Cl2(54.2mg，0.066mmol)的反應管用氮氣淨化。經由注射器加入無水DMF(3.3mL)。將反應混合物在80。C加熱2小時，冷卻至室溫，傾至水(30mL)和EtOAc(30mL)中。濾除不溶固體，分離濾液的兩層。水層用EtOAc(2x30mL)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮，通過反相HPLC純化，提供6-[4-(6-#J^吡咬-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮，為淡黃色固體產物；H匪R(CDC13，400MHz)d8.21(d，lH)，8.1l(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.44(t，1H)，7.41(m，4H)，7.36(d，2H)，7.16(d，2H)，6.67(d，1H)，5.22(br，2H)，3.55(s，3H);HPLC-MS計算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，實測值569.1。6-4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氫畫6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3,4-d嘧咬-4-酮如實施例2(步驟B、D和E)所述製備，使用市售可得的5-氨基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑畫甲酸乙酯；，HNMR(CDC13，400MHz)88.33(s，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.51(t,2H),7.40(m，4H)，7.35(m，3H)，7.13(d，2H)，實施例3'比唑並3,4-dl嘧咬-4-酮6.59(d，1H)，4.72(br，2H);HPLC-MS計算值C28H19C1N60(M+H+):491.1，實測值491.1。向6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮(30.0mg，0.061mmol)在CH2Cl2(0.6mL)+的溶液加入mCPBA(23.3mg，0.104mmol)和NaHC03(17.5mg，0.208mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後置於10%Na2HS03水溶液(5mL)中，用EtOAc(3x5mL)萃取。合併的有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌，濃縮，通過製備性TLC純化，提供6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氫-吡唑並[3,4-d]嘧咬-4-酮，為黃色固體產物；)HNMR(CDC13，400MHz)d8.35(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d,2H)，7.51(t，2H)，7.42(d，2H)，7.38-7.33(m，6H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，5.79(br，2H);HPLC-MS計算值C28H19C1N602(M+H+):507.1，實測值507.1。實施例54-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氫-111-吡唑並〖3,4-31嘧咬-6-基1-formulaseeoriginaldocumentpage30步驟A:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮(2.50g，5.23mmol)在幹N，N-二甲基-甲醯胺(20mL)中的溶液加入硫代甲醇鈉(sodiumthiomethoxide)(0.55g，7.84mmo1)，將所得混合物在80。C攪拌。1.5小時後，濃縮反應混合物，將所得粗產物通過柱色鐠法(矽膠，60-120目)純化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-曱^^危烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑並[3,4-d嘧啶-4-酮。步驟B:在0。C，向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮(2.10g，4.72mmol)在千二氯甲烷(36mL)和甲醇(12mL)中的溶液加入六水單過氧化酞酸鎂(1.16g，2.36mmo1)，將所得混合物在此溫度攪拌3小時。加入10%碳酸氫鈉溶液猝滅反應混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。乾燥分離的有機部分(Na2S04)，濃縮。粗產物通過柱色譜法(珪膠，60-120目)純化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亞磺醯基-苯基)畫l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dI嘧咬-4-酮。步驟C:向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亞磺醯基-苯基)-l-苯基-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮(1.20g，2.60mmol)在幹乙酸酐(12mL)中的溶液加入乙酸鈉(0.800g，9.76mmo1)，將所得混合物加熱至回流。5小時後，將反應混合物濃縮。粗產物通過柱色i脊法(矽膠，60-120目)純化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧咬-6-基)^f危基)曱酯。步驟D:在0°C，將六水單過氧化酞酸鎂(1.08g，2.18mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氫-111-吡唑並[3，4-司嘧啶-6-基)苯硫基)甲酯(1.00g，1.98mmol)在幹二氯曱烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌18小時。然後加入10。/。碳酸氫鈉溶液摔滅反應混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。乾燥分離的有機部分(Na2S04)，濃縮。粗產物通過柱色鐠法(珪膠，60-120目)純化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧咬-6-基)苯基磺醯基)甲酯。步驟E:攪拌下將乙酸鈉(1.01g,12.41mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基磺醯基)甲酯(0.83g，1.55mmol)在幹曱醇(30mL)中的懸液中。在室溫15分鐘後，加入幹碳酸鉀(0.599g，4.35mmo1)，攪拌持續1.5小時。然後攪拌下加入羥基胺O-31磺酸(0.701g，6.20mmo1)。2小時後，將反應混合物傾至乙酸乙酯-飽和的碳酸氫鈉溶液混合物。含水部分用乙酸乙酯萃取(3x)。乾燥合併的有機部分(Na2S04)，濃縮。所得粗產物通過製備HPLC色傳法純化，提供4-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧咬-6-基-苯磺醯胺。H匪R(CD3OD，400MHz)58.33(s，1H)，8.10(d，2H),7.79(d，2H),7.58(d，2H)，7.51(m，2H)，7.35(m,3H)，7.29(m，2H);LC-MS計算值C23H16C1N503S(M+H+):478.1,實測值478.0。實施例63-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑並『3,4-dl嘧啶-l-基)苯磺醯胺步驟A:在0。C將六水單過氧化酞酸鎂(2.89g，4.67mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(l，如實施例51所述製備，5.0g，9.55mmol)在甲醇(24mL)和二氯甲烷(72mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在相同溫度攪拌l小時。加入碳酸氫鈉的飽和溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na2S04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色i普法純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮(2)。步驟B:將乙酸鈉(2.85g,34.7mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基-硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4-酮(2，5.00g，9.26mmol)在乙酸酐(45mL)中的溶液中，然後將所得混合物加熱回流5小時。將反應混合物濃縮至幹殘餘物，置於乙酸乙酯中，用10%碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基]-苯J^危烷基甲酯(3)。步驟C:在0。C將六水單過氧化酞酸鎂(4.86g，9.83mmol)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基]-苯基硫烷基甲酯(3，5.2g，8.93mmol)在甲醇(50mL)和二氯曱烷(150mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌2小時。加入碳酸氬鈉的飽和溶液摔滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na2S04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色譜法純化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基-苯磺醯基甲酯(4)。步驟D:在0。C將1N氬氧化鈉水溶液(8.12mL)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯磺醯基甲酯(17，5g，8.14mmol)在甲醇(25mL)和四氫呋喃(50mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在此溫度攪拌1.5小時。然後將其濃縮至幹殘餘物。使其與甲苯共蒸發，去除痕量溶劑。將所得亞磺酸鹽(5)不經進一步純化用於下一階段。步驟E:在0。C將磺醯氯(0.658g，4.87mmol)加至亞磺酸鹽(5,2.5g，4.43mmol)在二氯甲垸(60mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在此溫度攪拌1.5小時。然後將反應混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機層千燥，，濃縮，提供磺醯氯產物(6)。步驟F:在0°C，將氨水溶液(8mL，25%在水中)加至磺醯氯(6，2.3g，3.99mmol)在幹四氫呋喃(60mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在此溫度攪拌45分鐘。然後用水和二氯甲烷稀釋反應混合物。將分離的有機層乾燥，濃縮，提供3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基]-^t醯胺(7)。HPLC-MS計算值C23H15BrClN503S(M+H+):558.0，實測值557.9。實施例75-『4-(6-^J^-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氫-吡唑並『4.3-(11嗜咬-1-甲酸二甲醯胺6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4,4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，6-二氫-吡唑並[4，3-d嘧咬-7-酮如實施例2(步驟B和D)所述製備，使用4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(Rochais，C;Lisowski，V.;Dellemagne,P.;Rault，S.r咖/^謂〖"2004，45，6353)代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯；HPLC-MS計算值C29H26BC1N403(M+H+):525.2，實測值525.2。步驟A:將二甲基氨基甲醯氯(87.4nL，0.953mmol)加至6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，6國二氬-吡唑並[4，3-d]嘧咬-7-酮(100.0mg，0.191mmol)在無水吡咬(1.0mL)中的溶液。將反應混合物在80。C加熱過夜，然後去除溶劑。將殘餘物加至水(lOmL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮，通過矽膠色鐠法純化，提供6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基j-6，7-二氫-吡唑並[4,3-d嘧啶-l-曱酸二甲基醯胺，為白色固體產物；HPLC-MS計算值C32H31BClNs04(M596.2，實測值596.2。步驟B:根據實施例2(步驟E)所述方法，製得5-[4-(6-#^-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氫-吡唑並[4，3-d]嘧啶-l-甲酸二曱醯胺，為白色固體產物；，HNMR(CDC13，400MHz)38.43(d，2H)，8.17(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.51-7.38(m，7H)，7.33(d，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d，1H)，5.58(br，2H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H);HPLC畫MS計算值C31H24C1N702(M+H+):562.2,實測值562.2。實施例106-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-3-曱亞磺醯基-1-苯基-1,5-二氫-吡唑並3，4-dl嘧啶-4國酮標題化合物如實施例2(除步驟C中僅使用1.25當量mCPBA外)所述製備，為淡黃色固體產物；NMR(CDC13,400MHz)38.28(s，1H)，8.16(d,2H)，7.64(d，1H),7.52(t，2H)，7.41-7.34(m，7H),7.15(d，2H)，6.58(d，1H)，4.68(br，2H)，3.25(s，3H);HPLC-MS計算值C29H21C1N602S(M+H+):553.1，實測值553.1。實施例123-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4,5-二氫-吡唑並3,4-dl嘧啶-l曙基l-苯甲醯胺在60。C將3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基-苯甲酸(60mg，0.11mmol)用SOCl2(lmL)處理2小時，然後冷卻至室溫。在真空下去除過量SOCl2，將殘餘物溶解於無水CH2Cl2(lmL)中，並滴至劇烈攪拌的NH4OH溶液(5mL)中。將所得混合物濃縮，通過LC/MS純化，提供標題化合物。HPLC-MS計算值C24H15BrClN502(M+H+):520.0，實測值520.0。3-『6-4-(6-M-吡澱-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯甲醯胺可按照實施例2步驟D和步驟E所述方法、由3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲醯胺合成。HPLC-MS計算值C29H2。C1N702(M+H+):534.1，實測值534.1。6-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺醯基-苯基)-1,5-實施例13並『3，4-dl嗜啶-l-基l-苯甲醯胺實施例14二氫-吡唑並f3，4-dl嘧咬-4-酮36在0。C將NaNO2(0.39g，5.65mmol)在水(1.6mL)中的溶液加至3-甲基磺醯基-苯胺鹽酸鹽(1.00g，4.82mmol)在濃HCl(3.2mL)中的懸液中。將反應混合物在0。C攪拌30分鐘，然後加入SnCl2.2H20(2.72g，12.1mmol)在濃HCl(3.2mL)和水(0.8mL)中的溶液。將反應混合物在0""C再攪拌1小時，然後緩慢地用12NNaOH水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，真空蒸發，提供粗(3-甲基磺醯基-苯基)-肼。將上述粗(3-甲磺醯基-苯基)-肼(0.86g，4.6mmol)和乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(0.78g，4.6mmol)在EtOH(23mL)中的溶液在80。C加熱2小時，然後去除溶劑。殘餘物通過矽膠色傳法純化，提供5-M-l-(3-甲磺醯基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，為淡黃色固體；HPLC-MS計算值C13H15N304S(M+H+):310.1，實測值310.1。6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧梵-4-酮如實施例2(步驟B、D和E)所述製備，使用5-氨基-1-(3-甲磺醯基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑畫4-甲酸乙酯；！HNMR(CDC13，400MHz)68.95(s，1H)，8.53(d,1H)，8.37(s，1H)，7.99(m，2H)，7,92(d，1H)，7.73(t，1H)，7.50(d，2H)，7.37(m，4H)，7.13(d，2H)，6.95(d，1H)，3.12(s，3H);HPLC-MS計算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，實測值569.1。實施例156-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺醯基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-l,2,31唑並『4,5-dl嘧咬-7-酮步驟A:在0。C,將氰基乙酸乙酯(444mg，3.93mmol)加至新鮮配製的NaOEt(3.57mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。在0。C攪拌10分鐘後，加入疊氮苯(3mLEtOH中541mg,2.75mmol，根據M.Kurimi等人，/rWmc^/es.2000，53，2809報導的方法製備)。添加後，使混合物緩慢溫至室溫，攪拌14小時。然後用水(30mL)處理混合物，用EtOAc萃取(3x30mL)。將合併的萃取物濃縮，通過快速柱色鐠法(珪膠，0。/。5。/。MeOH/CH2Cl2)純化，提供5-氨基-l-(3-甲磺醯基-苯基)-lH-[l,2，3三唑-4-曱酸乙酯，為白色固體。HPLC-MS計算值C12H14N404S(M+H+):311.1，實測值311.1。步驟B:將5-氨基-l-(3-甲磺醯基-苯基)-lH-[l，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(310mg，lmmol)、4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯(1.2mmol)和TiCl4(2mmol)在無水二氯乙烷(5mL)中的混合物加熱至150。C達14小時。冷卻至室溫後，用CH2Cl2(20mL)稀釋混合物，用水(30mL)處理。過濾收集固體，用MeOH(5mL)洗滌，提供粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-3，6-二氫-[l，2，3三唑並[4,5-d]嘧咬-7-酮，為黃色固體，其不經進一步純化用於下一步驟。步驟C:將雙(頻哪醇合)二硼(76mg，0.30mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(17.6mg，0.02mmol)和KOAc(64mg，0.65mmol)加至粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)_3-(3-甲磺醯基-苯基)-3，6-二氫-[1,2,3三唑並[4，5-d嘧啶-7-酮(120mg,0.216mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。將反應混合物脫氣，於80。C、N2下加熱1小時。反應混合物冷卻後，將其傾至水(15mL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgS04)。去除乾燥劑和溶劑後，殘餘物通過快速柱色鐠法(矽膠，0。/o-60。/oEtOAc/己烷)純化，提供所需產物6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基曙[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氫-[1，2，3]三唑並[4，5-(1嘧啶-7-酮，為棕色固體。步驟D:將反應管加入6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基I-3，6-二氫-[l，2，3]三唑並[4，5-d]嘧咬-7-酮(32mg，0.053mmol)、2-氯吡漆(12.1mg，0.106mmol)、Cs2C03(34.5mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg,0.005mmo1)、氯化1，3-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-l-鐵(4.7mg，O.Ollmmol)和無水1，4-二噁烷(0.5mL)。通過將燒瓶交替地連接至真空和N2三次，將混合物充分脫氣。然後將暗紅色反應混合物在9(TC加熱16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用H2O(10mL)處理。EtOAc用於萃取(3x3mL)。將合併的萃取物在真空下濃縮，通過製備型LC/MS純化，提供標題化合物。^NMR(CDC13)5(ppm)9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55-8.60(m,2H)，8.07(d，1H),7.99(d，2H),7.83(t，1H)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.16(d，2H),3.14(s，1H)。HPLC-MS計算值C27H17C1N60(M+H4):477.1,實測值477.1。HPLC-MS計算值C27H18C1N703S(M+H4):556.1，實測值556.1。實施例165一4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-6-(4-氯-苯基)-(3-甲磺醯基-苯基)-3,6-二氫41,2,31三唑並『4,5-dl嘧啶-7-酮395-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-3，6畫二氫-[l，2，3]三唑並[4，5-d嘧咬-7-酮可按照實施例2步驟E所述方法、由6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-5-[4-(4，4,5，5-四甲基-[l)3，2I二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氫-[l，2，3三唑並[4，5-d]嘧啶-7-酮製備。NMR(CDC13)3(ppm)8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10-8015(m，2H)，7.92(t，1H)，7.58-7,64(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.10(d，1H)，3.22(s，1H)。HPLC-MS計算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實測值570.1。實施例196-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基15-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺醯基-苯基)-1,5-二氫-吡唑並『3,4-dl嗜咬-4-酮將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d卜嘧澱-4-酮(如實施例51所述製備，0.60g,1.0mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.26g，1.5mmo1)、碳酸銫(0.648g，1.99mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.073g，0.099mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮。力NMR(CD3OD，400MHz)&8.94(m，1H)，8.60(m，1H)，8.41(s，1H)，7.95-7.99(m，3H)，7.82(t，1H)，7.68-7.75(m，5H)，7.34-7.39(m，4H)，3.19(s，3H);LC-MS計算值C29H21aN603S(M+H+):569.1，實測值569.0。實施例206-『4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1,5-二氬-吡唑並3,4-dl嘧啶-4-酮將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d-嘧啶-4-酮(如實施例51所述製備，0.50g，0.83mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡"秦(0.216g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g,1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在IO(TC加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過矽膠(60-120目)柱色鐠法純化，提供6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13，400MHz)S8.93(s，1H)，8.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s,1H)，8.12(s,1H)，7.93(d,1H)，7.82(d，2H)，7.73(m，1H)，7.47(d，2H)，7.36(d，2H)，7.15(d，2H)，5.05(br，2H)，3.13(s，3H),3.01(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S570.1(M+H+)，實測值570.1。實施例226-『4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1,5-二氫-吡唑並3，4-dl嘧咬-4-酮醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氫-吡唑並[3，4-d-嘧啶-4-酮(如實施例51所述製備，O.卯g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴嗜啶((K388g，2.23mmo1)、碳酸銫(0.97g,2.98mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.109g，0.149mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在IO(TC加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7K稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過矽膠(60-120目)柱色鐠法純化，提供6-[4-(2-氨基-嘧吱-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-l,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮(T-468)。^NMR(CDC13，400MHz)38.95(s，1H)，8.57(br，3H)，8.37(s,1H)，7.93(d，1H)，7.74(m，1H)，7.37-7.51(m，6H),7.16(d，2H)，5.31(br，2H)，3.13(s,3H);LC-MS計算值:C28H20ClN7O3S(M畫HK):570.1，實測值570.1。實施例233-『5-(4-氯-苯基〗-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並3,4-dl嘧咬-l-基l-苯曱醯胺3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱醯胺可按照實施例15步驟C和步驟D所述方法、由3-[6-{4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲醯胺42(實施例12)合成。HPLC-MS計算值C28H18C1N702(M+H+):520.1,實測值520.1。N-(3-『2-『4"6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氬-噪呤-9-基}-苯基)-甲磺醯胺(如實施例26所述製備，0.700g，1.13mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡啶(0.2卯g，1.69mmo1)、碳酸銫(0.740g，2.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.040g，0.056mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在10(TC加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺醯胺，為黃色固體。H匪R(CD3OD，400MHz)38.51(s，1H)，8.22(m，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(m，6H)，7.37(m，2H)，7.34(m，2H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，3.0(s，3H);LC-MS計算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，實測值583.9。3-『244-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤實施例24呤-9-基1-苯基}-甲磺醯胺實施例25-9-基1-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage44將在N，N-二甲基甲醯胺(60mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基]-笨璜醯胺(如實施例31所述製備，不需純化即使用，2.00g，3.59mmol)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(1.09經，4.3111111101)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸鉀(1.00g，10.77mmol)加至所得混合物中，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在8(TC加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代_6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑並3，4-d]嘧啶-l-基卜苯磺醯胺。將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺醯胺(0.300g，0.496mmol)在N，N-二甲基曱醯胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡咬(0,128g，0.745mmo1)、碳酸銫(0.323g，0.993mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-噤呤-9-基-苯磺醯胺。力NMR(DMSO-d6,400MHz)88.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，7.94(m,1H)，7.83(m，1H)，7.67(m，1H),7.58(m,2H)，7.35-7.48(m，IOH)，6.47(d，1H)，6.15(br,1H);LC-MS計算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實測值570.2。實施例26N-(3-f2-『4-(5-M-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基l-苯基V曱磺醯胺-氨基-1-(3-硝基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的製備:NC丫COOEtNH2乙腈，回流HC(OEth,NC-^COOEt—賄基-苯《廣，OEtRTN^COOEtNNH2N02將氨基-氰基-乙酸乙酯(17.06g，133.3mmol)和原甲酸三乙酯(19.7g，133.3mmol)在乙腈(175mL)中的溶液加熱回流45分鐘。使反應混合物達到室溫，加入3-硝基苯胺(18.4g，133.3mmo1)，在室溫攪拌12小時。所得粗產物通過柱色i普法純化，提供產物，為淺黃色固體(l)。2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮的製備..c'-y^一TEA,DChSOCl2BrBr5所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(4)通過下述方法製備。將三乙胺(83.2mL，597.0mmol)加至4-氯苯胺(2，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯甲醯氯(3，109.0g，497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。然後將反應混合物傾至450.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫攪拌1小時。過濾生成的固體，用水充分洗滌。真空乾燥，用於下一步驟。4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯通過將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(13.39g，43.2mmol)和亞硫醯氯(100mL)加熱1小時而製備。將澄清溶液濃縮，將所得殘餘物與曱苯(100mL)共蒸發。然後加入5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(l，4.00g，14.4mmol)在幹氯仿(50mL)中的溶液，將所得混合物濃縮，提供幹殘餘物。在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。所得粗產物通過柱色i普法純化，提供墨綠色固體產物(6)。N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺醯胺的製備步驟A:將鐵粉(2.4g，43mmol)和飽和氯化銨溶液(60mL)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(6，4.5g，8.6mmo1)在乙醇(160mL)中的攪拌溶液，將反應混合物在80。C加熱6小時。將反應混合物過濾通過硅藻土。該硅藻土層用甲醇和氯仿充分洗滌。將濾液濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，用10%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮。將粗產物置於二乙醚(4x)中，攪拌20分鐘，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(7)，為棕色固體。步驟B:在0。C將甲磺醯氯(1.76g，15.4mmol)和三乙胺(2.73g，26.9mmo1)加至9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(7，3.8g，7.71mmol)在二氯甲烷(90mL)中的攪拌溶液，將所得混合物在室溫攪拌。2小時後，將水加至反應混合物，用氯仿萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥，濃縮，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氬-噤呤-6-酮的雙甲磺醯胺(8)，為淺棕色固體。步驟C:將四正丁基氟化銨(2.29g，8.47mmol)加至9-(3-氨基畫苯基)_2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氫-噤呤-6-酮的雙甲磺醯胺(8，5g，7.7mrnol)在四氫呋喃(75mL)中的攪拌溶液，將所得混合物加熱回流l小時。將反應混合物用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供N-(3畫[2誦(4國溴畫笨基)_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺(9)，為灰白色固體。步驟D:將N，N-二甲基-甲醯胺(120mL)中的^{3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯畫苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺(9，10.8g，18.9mmo1)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(5,28g，20.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.038g，1.89mmol)、乙酸鉀(5.57g，56.8mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7K稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺醯胺(10)，為灰白色固體。N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺醯胺的製備將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺醯胺(10,0.35g，0.57mmo1)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.147g，0.850mmo1)、碳酸銫(0.360g，1.13mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.020g，0.028mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供N-(3-[2-[4-(5-^J^吡咬-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基卜曱磺醯胺，為黃色固體。^醒R(CD3OD，400MHz)S8.53(s，1H)，7.95(m，3H)，7.69(d,5H)，7.55(m，2H)，7.38(m，4H)，7.25(m，1H)，3.01(s，3H);LC曙MS計算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,實測值584.1。實施例273-(6-(4-(5-氨基吡吱-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑並〖3,4-dl嘧咬-l-基)苯甲腈加入3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲腈(如實施例40所述製備，1.00g，1.81mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(25mL)中的溶液，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.472g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，(U81mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧梵-l-基]-苯甲腈。LC-MS計算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,實測值516.1。3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑實施例28並『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈步驟A:將N，N-二甲基-甲醯胺(200mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-l-基-苯曱腈(1，如實施例40所述製備，11.0g，21.9mmol)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。然後將雙(頻哪醇合)二硼(6.66g，26.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.6g，2.18mmol)、乙酸鉀(6.43g，65.6mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯曱腈(2)，為白色固體。步驟B:將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-司嘧啶-1-基}-苯甲腈(2，l.OOg，1.81mmoI)在N，N-二甲基-甲醯胺(25mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na;tS04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供3-6-[4-(6--吡咬-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧咬-l-基l-苯甲腈(3)。LC-MS計算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，實測值516.1。3-『6-『4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯苯基〗-4-氧代-4,5-二氫-吡唑並在0°C、攪拌下將3-[6-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代一4，5-二氫-吡唑並[3，4-3]嘧咬-1-基-苯甲腈(如實施例28所述製備，0.325§，0.629mmol)加至用氯化氫氣體飽和的甲醇(7mL)中。4吏反應混合物達到室溫，並在此溫度攪拌24小時。然後將反應混合物濃縮至幹殘餘物。將殘餘物置於幹甲醇(6mL)中，加入碳酸銨(0.593g，3.77mmo1)。在室溫攪拌16小時後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過製備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l誦基]畫苯曱脒。HNMR(丙酮-(16，400MHz)S11.32(br，2H)，8.88(br，2H)，8.72(m，2H)，8.40(s，1H)，8.25(m，2H)，7.95(m，2H)，7.83(m，1H)，7.65(m，5H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H);LC-MS計算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實測值533.1。3-『6-4-(5-#^-吡咬-2-基)苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑並實施例29『3,4-dl嘧咬-l-基l苯曱脒實施例303,4-dl嘧啶-l-基l苯甲脒在0。C、攪拌下將3-[6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基卜苯甲腈(如實施例27所述製備，0.30g，0.58mmol)加至用氯化氫氣體飽和的甲醇(7mL)中。使反應混合物達到室溫，在此溫度攪拌30小時。然後將反應混合物濃縮至幹殘餘物。將殘餘物置於幹甲醇(6mL)中，加入碳酸銨(0.548g，3，48mmo1)。在室溫攪拌48小時後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過製備型HPLC純化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S9.40(br，4H),8.62(m，2H)，8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.0(d，1H)，7.83(m，4H)，7.64(d，1H)，7.43(m，5H)，6.96(d，1H),5.6(br，1H);LC陽MS計算值C29H21C1N80(M+H):533.2，實測值533.1。實施例313-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基〗-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺醯胺O步驟A:在0。C將六水單過氧化酞酸鎂(1.50g，3.05mmol)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(1，如實施例38所述製備，3.2g，6.1mmol)在甲醇(12mL)和二氯曱烷(36mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在相同溫度攪拌4小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na;jS04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色譜法純化，提供2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲亞磺醯基-苯基)-l，9-二氫-噤呤-6-酮(2)。步驟B:將乙酸鈉(1.48g，18.0mmol)加至2-(4-溴-苯基)-l國(4-氯畫苯基)_9-(3-甲亞磺醯基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(2，2.60g，4.81mmol)在乙酸酐(22mL)中的溶液，然後將所得混合物加熱回流4小時。將反應混合物濃縮至幹殘餘物。將殘餘物置於乙酸乙酯中，連續用10%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噪呤-9(6H)-基)^P危基)甲酯(3)。步驟C:在0。C將六水單過氧化酞酸鎂(1.9g，3.97mmol)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯硫基)乙酸曱酯(3，2.1g,3.6mmol)在曱醇(12mL)和二氯甲烷(36mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌12小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na2S04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色i普法純化，提供乙酸(3-(2-(4-澳苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-111-嘌呤-9(611)-基)苯磺醯基)甲酯(4)。步驟D、E和F:在0。C將1N氫氧化鈉水溶液(5mL)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺醯基)甲酯(4,l.卯Og，3.09mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在此溫度攪拌2小時。然後將其濃縮至千殘餘物。使其與甲苯共蒸發以去除痕量溶劑。在0。C將磺醯氯(0.41g，3.09mmol)加至亞磺酸鹽(5)在二氯曱烷(15mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在此溫度攪拌1.5小時。然後將反應混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機層乾燥，濃縮，提供磺醯氯產物(6)。在0。C將氨水溶液(4mL，25%在水中)加至磺醯氯在幹四氫呋喃(15mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在此溫度攪拌6小時。然後反應混合物用水和二氯甲烷稀釋。將分離的有機層乾燥，濃縮，提供3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺醯胺(7)。LC-MS計算值C23HlsBrClN503S(M+H+):558.0，實測值557.9。6-4-(6-tJ^吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-aH-四唑-5-基)-苯將疊氮化鈉(0.236g，3.63mmo1)、氯化銨(0.19g,3.63mmo1)加至3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並3，4-dl嘧啶-l-基卜苯甲腈(如實施例28所述製備，0.375g，0.726mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(7mL)中的溶液中。然後將反應混合物在90。C加熱14小時。將反應混合物濃縮至幹殘餘物。該殘餘物通過柱色譜法純化，提供6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基卜l,5陽二氬-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮。HNMR(DMSO-d6，400MHz)S8.81(s，1H)，8,57(s，1H)，8.50(br，1H)，8.38(m，1H)，8.27(m，1H)，8.07(d，1H)，7.79(m，2H)，7.55(m，2H)，7.39-7.46(m，5H)，6.59(d，1H)，6.54(br，1H);LC-MS計算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，實測值559.1。6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-(lH-四唑-5-基)-苯實施例32氫-吡唑並〖3,4-dl嘧咬-4-酮實施例33基l-l:-二氫-吡唑並3,4-dl嘧咬-4-酮將疊氮化鈉(0.144g，2.22mmol)、氯化銨(0.120g，2.22mmol)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如實施例27所述製備，0.230g，0.445mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(4mL)中的溶液中。然後將反應混合物在卯。C加熱40小時。將反應混合物濃縮至幹殘餘物。該殘餘物通過製備型HPLC純化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)國苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮。&NMR(DMSO-d6，400MHz)88.83(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d,1H)，8.06(d，1H)，7.99(m，1H)，7.83(m，4H)，7.53(m，2H),7.44(m，4H)，7.28(br，1H);LC-MS計算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，實測值559.1。2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(曱基磺醯基)苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮標題化合物的製備在實施例38中描述。LC-MS計算值C24H16BrClN403S(M+H+):557.0，實測值556.9。實施例35N-(3-(6-(4-(6-氨基吡咬-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並『3，4-dl嘧咬-l-基)苯基)曱磺醯胺實施例3454步驟A:將鐵粉(0.86g，15.45mmol)和氯化銨飽和溶液(24mL)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮(1，1.62g，3.09mmol)在乙醇(58mL)中的攪拌溶液中，將反應混合物在80。C加熱6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾。該硅藻土層用甲醇和氯仿充分洗滌。將濾液濃縮以得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用10%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經Na2S04千燥，濃縮。將粗產物置於乙醚(4x)中，攪拌20分鐘，抽吸過濾，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮(2)，為灰白色固體。步驟B:在0。C將甲磺醯氯(0.6g，5.27mmo1)、三乙胺(0.93g，9.23mmo1)加至l-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l,5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮(2，1.3g，2.63mmol)在二氯甲烷(90mL)中的攪拌溶液中，將所得混合物在室溫攪拌。2小時後，加入水，用氯仿萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嘧咬-4-酮的雙"甲磺醯胺(3)，為灰白色固體。步驟C:將四正丁基氟化銨(0.707g，2.71mmol)加至l-(3-氨基苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮的雙-甲磺醯胺(3,1.6g)在四氬呋喃(20mL)中的攪拌溶液，將所得混合物加熱回流1小時。將反應混合物用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供N-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基苯基卜甲磺醯胺(4)，為灰白色固體。步驟D:將N，N-二甲基曱醯胺(20mL)中的]\-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-l-基I苯基)-甲磺醯胺(4，l.OOg，1.75mmol)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(0.53g，2.1mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.128g，(U75mmo1)、乙酸鉀(0.51g，5.25mmol)加至所得混合物，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-曱磺醯胺(5),為白色固體。在最後步驟中，將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺醯胺(5，0.5g，0.89mmol)在N，N-二曱基曱醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡啶(0.21g，1.22mmo1)、碳酸銫(0.53g，1.618mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.03g，0.04mmo1)，所得溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經NazS04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供N-(3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺醯胺，為淺黃色固體。NMR(CD3OD，400MHz)58.34(s，1H),8.27(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(m，5H)，7.4(m，2H)，7.34(m，2H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS計算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，實測值584.1。實施例362-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺醯基-苯基)-1,9-二氫-嘌呤-6-酮將l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氫-嘌呤-6-酮(如實施例38所述製備，0.300g，0.497mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡啶(0.129g，0.746mmo1)、碳酸銫(0.324g，0.995mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱6小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮。NMR(DMSO-d6，400MHz)38.77(br，1H)，8.45(m，1H)，8.30(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.13(br，1H)，8.04(d，1H),7.90(t,1H)，7.55(m，2H)，7.41-7.53(m，5H)，7.01(d，1H)，3.30(s，3H);LC-MS計算值:C29H21C1N603S(M+H+):569.1,實測值569.2。^(3-(6-(4-(5-氨基吡咬-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氬-111-吡唑並〖3,4-dl嘧梵-l-基〗苯基〗甲磺醯胺將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基卜苯基)-甲磺醯胺(如實施例35所述製備，0.28g，0，453mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.120g，0.679mmo1)、碳實施例37酸銫(0.30g,O.卯mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.016g，0.020mmol)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在10(TC加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗塗，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譾法純化，提供N-{3-[6-[4-(5-#J^-吡啶-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-(1嘧啶-1-基1-苯基)-甲磺醯胺。力NMR(CD3OD，400MHz)38.37(s，1H),8.30(s，1H)，7.95(m，2H)，7"0(d，1H)，7.71(m，5H)，7.50(t，1H)，7.35(m，4H)，7.20(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS計算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,實測值584.0。將氨基-氰基-乙酸乙酯(8.00g，62.5mmol)和原甲酸三乙酯(9.20g，M.Smmol)在乙腈(85mL)中的溶液加熱回流45分鐘。4a應混合物達到室溫，加入3-甲基疏烷基-苯胺(8/70g，62.5mmo1)，在室溫攪拌24小時。所得粗產物通過柱色譜法純化，提供產物(l)。2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-實施例382-『4-(5-氨基-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-l,9-二氫-嘌呤-6-酮5-氨基-1-(3-曱^^危烷基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的製備:58酮的製備:4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯通過將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(16.5g，53.0mmol)和亞硫醯氯(140mL)加熱1小時而製備。將該澄清溶液濃縮，將得到的殘餘物與甲苯(100mL)共蒸發。然後加入5-氨基-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-ZF-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.8g，35.33mmo1)，將所得混合物在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。獲得的粗產物通過柱色鐠法純化(6)。l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-[4-4，4，5，5-四甲基-[l,3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-l，9-二氫-嘌呤-6-酮的製備步驟A:將六水單過氧化酞酸鎂(1.03g，2.09mmol)加至2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮(6，l.Og，1，9mmol)在曱醇(7mL)和二氯甲烷(21mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌12小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na2S04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色語法純化，提供甲基碸(7)。步驟B:將甲基碸(7，0.630g，1.13mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(20mL)中的溶液置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(0.345g，1.36mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.82g，0.113mmol)、乙酸鉀(0.33g，3，4mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-[4-(4，4,5，5-四甲基-[1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-1，9-二氫-噤呤-6-酮(8)。2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-1，9-二氫-嘌呤-6-酮的製備將l-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺醯基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氫-噤呤-6-酮(8，0.21g，0.348mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.090g,0.52mmo1)、碳酸銫(0.227g,0.696mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.025g，0.035mmo1),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮。HNMR(CD3OD,400MHz)38.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.23(d，1H)，8.09(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.90(m,2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.59(m，3H)，7.39(m，2H)，7.34(m，2H)，3.21(s，3H);LC-MS計算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1,實測值569.1。實施例396-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1,5-二氫-吡唑並3,4-引嗜咬-4-酮4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯(4)通過將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(3，22.40g，72.4mmol)和亞硫醯氯(150.0mL)加熱1小時而製備。將該澄清溶液濃縮，將得到的殘餘物與甲苯(100mL)共蒸發。向該殘餘物加入5-氨基-l—(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，36.2mmol)在幹氯仿(lOOmL)中的溶液，將所得混合物濃縮至幹殘餘物。然後將該殘餘物在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。所得粗產物通過柱色i普法(珪膠，60-120目)純化，提供產物，為黃色固體(收率53%)。HPLC-MS計算值C23H13BrClN503(M+H+):523.9,實測值523.9。上文所用5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述製備。將氫氧化鈉(2.53g，63.29mmol)加至3-硝基-苯肼鹽酸鹽(12.0g，。."mmol)在無水乙醇(396mL)中的攪拌溶液中，將反應混合物攪拌0.5小時。將乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(10.7g,63.69mmol)加至所得混合物中，加熱至洲。C達2小時。將反應混合物濃縮，將殘餘物置於乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌後，乾燥有機層(Na;tS04)，濃縮，提供粗產物。該產物通過矽膠(60-120目)柱色i普法、使用12%乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯曱醯胺(3)通過下述方法製備。將三乙胺(83.0mL，596.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g,517.0mmol)和4-溴苯甲醯氯(2109，0g，497.0mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然後將反應混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫攪拌1小時。過濾生成的固體，用水洗滌。將所得白色固體在真空下乾燥。該產物用於下一步反應。實施例403-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡唑並『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯(4)通過將4-渙-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(3,24.2g，78.0mmol)和亞硫醯氯(150mL)加熱1小時而製備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘餘物與甲苯(100mL)共蒸發。然後加入5-氨基-l-(3-氰基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，39.9mmo1),將所得混合物在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。所得粗產物通過柱色語法(珪膠，60-120目)純化，提供產物(6)，為黃色固體。LC-MS計算值C24H13BrClN50(M+H+):502.0，實測值502.8。上文所用5-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述製備。將氫氧化鈉(17.8g，445mmol)加至3-氰基-苯基肼鹽酸鹽(42.0g，247mmol)在無水乙醇(1200mL)中的攪拌溶液中，將反應混合物攪拌0.5小時。將乙氧基亞曱基氰基乙酸乙酯(41.9g，247.7mmol)加至所得混合物中，加熱至8(TC達2小時。將反應混合物濃縮，將該殘餘物置於乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌後，乾燥有機層(Na2S04)，濃縮，提供粗產物。該產物通過珪膠(60-120目)柱色譜法、使用乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化(5)。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(3)通過下述方法製備。將三乙胺(83.2mL,597.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯曱醯氯(2,109.0g,497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然後將反應混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫攪拌1小時。過濾生成的固體，用水充分洗滌。將該固體真空乾燥，用於下一步驟。實施例413-2-4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯曱脒在0°C、攪拌下，將用氯化氫氣體飽和的甲醇(15mL)加至3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基卜苯甲腈(如實施例43所述製備，0.29g，0.56mmo1)。使反應混合物達到室溫，就此攪拌12小時。然後將反應混合物濃縮至幹殘餘物。將該殘餘物置於幹甲醇(15mL)中，加入碳酸銨(0.520g，3.37mmo1)。在室溫攪拌24小時後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過柱色鐠法純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.03(m，3H)，7.77(d，2H),7.69(m，1H)，7.63(m，2H)，7.34-7.43(m，5H),6.96(br，1H)，5.60(br，2H);LC-MS計算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實測值534.2。3-『2-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯磺醯胺(如實施例25所述製備，0.500g，0.898mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡啶(0.220g，1.24mmol)、碳酸銫(0.540g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.083mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-噤呤-9-基-苯磺醯胺。!HNMR(CD3OD，400MHz)38.57(s，1H)，8.46(m，1H)，8.06(m，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，2H)，7.78(m，1H)，7.65(m，5H)，7.37(m，4H);LC-MS計算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,實測值570.0。3-2-『4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤實施例42-9-基1-苯磺醯胺實施例43-9-基卜苯甲腈-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-咪唑-4-曱酸乙酯的製備:HC(OEt)3NC丫COOEtNH2乙腈，回流NC^COO曰"2《OEtN、、V\、V,COOEtNH3CN將氨基-氰基-乙酸乙酯(10.6g，83.3mmol)和原甲酸三乙酯(12.35g，83.3mmol)在乙腈(110mL)中的溶液加熱回流45分鐘。使反應混合物達到室溫，加入3-氨基-苯曱腈(9.8(^，83.311111101),在室溫攪拌48小時。所得粗產物通過柱色i普法純化(l)。3畫{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環戊烷畫2-基)-苯基]-1，6-二氬-嘌呤-9-基}-苯曱腈的製備—'XXc，,、——",TEA，CKM-SOC，28r8ra4一溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯通過將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(17.6g，56.8mmol)和亞硫醯氯(125mL)加熱1小時而製備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘餘物與甲苯(100mL)共蒸發。然後加入5-氨基-l-(3-氰基-苯65基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.70g，37.8mmo1)，將所得混合物在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。得到的粗產物通過柱色譜法純化。將N，N-二曱基甲醯胺(200mL)中的3-[2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈(6，8.00g，15.9mmol)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(4.8g，19.0mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(l.lg，1.59mmol)、乙酸鉀(4.68g，47.7mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在8(TC加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用7jc稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-噤呤-9-基}-苯甲腈(7)，為白色固體。3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲腈的製備將3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4,5,5-四曱基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基1-1，6-二氫-噤呤-9-基}-苯甲腈(7，l.OOg，1.81mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸銫(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.13g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色傳法純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-噤呤-9-基-苯甲腈。LC-MS計算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,實測值516.0。實施例443-2-〖4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯甲腈formulaseeoriginaldocumentpage67將3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯甲腈(如實施例43所述製備，0.800g，1.45mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-氨基-5-溴吡^t(0.37g,2.18mmo1)、碳酸銫(0.95g，3.63mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.1g，0.181mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供3-[2-[4-(6-|1^-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈。LC-MS計算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，實測值516.0。實施例45苯基V曱磺醯胺]\-{3-『1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-2-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基1-formulaseeoriginaldocumentpage67將N-CHl-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1,6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺醯胺(如實施例26所述製備，0.55g，0.88mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-溴-嘧咬(0.21g，1.32mmo1)、碳酸銫(0.57g，1.76mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.032g，0.044mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S10.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.04(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(m,2H)，7.50(m，5H)，7.18(dd，1H)，3.02(s，3H);LC畫MS計算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,實測值569.9。實施例461-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺醯基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1,9-二氬-嘌呤-6-酮將l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氫-嘌呤-6-酮(如實施例38所述製備，0.75g，1.2mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-硪代吡喚(0.38g，1.86mmo1)、碳酸銫(0.81g，2.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.09g，0.12mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗塗，經Na;jS04乾燥，濃縮，通過柱色i脊法純化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9-二氬畫噤呤畫6-酮。HNMR(DMSO-d6,400MHz)89.24(m，1H),8.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s,1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，3H)，7.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.43(m，4H),3.3(s，3H);LC-MS計算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，實測值555.0。3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並f3,4-dl實施例47嗜咬-l-基l-苯甲腈6將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基)-苯甲腈(如實施例28所述製備，3.6g，6.54mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(70mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-碘代吡嚷(2.0g，9.82mmo1)、碳酸銫(4.2g，13.09mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.53g，0.654mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱1.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色語法純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲腈。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)S9.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.62(m，2H)，8.51(m，2H)，8.08(d，2H)，7.90(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(d，2H)，7.44(m，4H);LC-MS計算值C28H16C1N70(M+H+):502.1，實測值502.0。3-『2-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤在0°C、攪拌下，將用氯化氫氣體飽和的甲醇(15mL)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-司嘧啶-1-基]-苯甲腈(如實施例44所述製備，0.30g，0.58mmo1)。使反應混合物達到室溫，就此攪拌12小時。然後將反應混合物濃縮至幹殘餘物。將該殘餘物實施例48-9-基1-苯曱脒置於幹甲醇(15mL)中，加入碳酸銨(0.540g，3，48mmo1)。在室溫攪拌24小時後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過製備型HPLC純化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-噤呤-9-基I畫苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(m，1H)，8.15(br，2H)，7.96-8.03(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45-7.50(m，9H)，6.47(d，1H)，6.15(br，1H);LC-MS計算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，實測值534.0。N畫(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧咬-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑並將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3，4-(1]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺醯胺(如實施例35所述製備，0.45g,0.73mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-溴嘧啶(0.173g，1.09mmo1)、碳酸銫(0.475g，1.46mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.026g，0.036mmo1),將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯基)-甲磺醯胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)810.13(br，1H)，8.91(d，2H)，8.57(s，1H)，8.25(d，2H)，8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H)，7.45(m，6H)，7.17(dd,1H)，3.01(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實測值569.9(M+H+)。實施例493,4-dl嘧啶-l-基)-苯基)曱磺醯胺實施例5070N-(3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺醯胺將]\-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺醯胺(如實施例35所述製備，0.40g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-溴嘧咬(0.154g，0.97mmo1)、碳酸銫(0.421g，1.29mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.023g，0.032mmo1)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在IO(TC加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基卜苯基卜甲磺醯胺。，HNMR(DMSO畫d6，400MHz)310.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s,2H)，8.52(s，1H)8.05(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(d,2H)，7.45(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計算值:C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實測值570.0。5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺醯基)苯基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-lH-吡唑實施例51並『3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮714-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亞胺醯氯(4)通過將4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(3，49.3g，158mmol)和亞硫醯氯(250mL)加熱1小時而製備。將該澄清溶液濃縮，將所得殘餘物與曱苯(100mL)共蒸發。向殘餘物加入5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，20.0g，72.1mmol)在幹氯仿(100mL)中的溶液，將所得混合物濃縮至幹殘餘物。然後將其在沒有溶劑下加熱至170。C達6小時。得到的粗產物通過柱色鐠法純化(6)。上文所用5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述製備。將氫氧化鈉(56.6g，1415mmol)加至(3-曱基硫烷基-苯基)-肼鹽酸鹽(27.0g，141mmol)在無水乙醇(800mL)中的攪拌溶液中，將反應混合物攪拌0.5小時將(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(23.94g，141.5mmol)加至所得混合物中，加熱至80。C達2小時。將反應混合物濃縮，將殘餘物置於乙酸乙酯中，用水充分洗滌。用飽和鹽水溶液洗滌後，乾燥有機層(Na2S04)，濃縮，提供粗產物。該產物通過矽膠(60-120目)柱色鐠法、使用乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物作為洗脫劑純化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲醯胺(3)通過下述方法製備。將三乙胺(83.2mL，596mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，516mmol)和4-溴苯甲醯氯(2，109.0g，496.6mmol)在二氯曱烷(1200mL)中的溶液中。然後將反應混合物傾至0.05N氫氧化鈉溶液，將所得懸液在室溫攪拌1小時。過濾生成的固體，用水充分洗滌。將該固體真空乾燥，用於下一步驟。步驟A:將六水單過氧化酞酸鎂(30.2g，61.1mmol)加至6-(4-溴-苯基)—5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮(6，20.0g，38.2mmol)在甲醇(150mL)和二氯甲烷(400mL)中的攪拌溶液中。將所得溶液在室溫攪拌18小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取。有機層經Na2S04乾燥，濃縮。粗產物通過柱色i脊法純化，提供甲基碸(7)。步驟B:將甲基碸(7，16g，28.78mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(150mL)中的溶液置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(8.7g，34.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.1g，2.8mmol)、乙酸鉀(8.5g，86mmol)加至所得混合物中，將混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-酮(8)。步驟C:將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氫-吡唑並[3,4-(1-嘧啶-4-酮(8，0.5g，0.829mmol)在N，N-二曱基曱醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-碘代吡溱(0.26g，1.2mmo1)、碳酸銫(0.54g，1.7mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在IO(TC加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d嗜咬-4-酮(9)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s，1H)，8.71(m，1H)，8.68(m，1H)，8.63(m，1H),8.61(m,1H),8.55(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m,2H)，7.45(m，4H)，3.30(s，3H);LC-MS計算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，實測值555.0。3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並3,4-dl在0。C、攪拌下，將3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如實施例47所述製備，0.65g，1.29mmol)加至用氯化氬氣體飽和的甲醇(15mL)中。使反應混合物達到室實施例52嘧啶-l-基l-苯甲脒溫，就此攪拌40小時。然後將反應混合物濃縮至幹殘餘物(0.7g)。將該殘餘物置於幹曱醇(40mL)中，加入碳酸銨(1.15g，7.36mmo1)。在室溫攪拌40小時後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過柱色鐠法純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-l-基]-苯曱脒。力NMR(DMSO畫d6，400MHz)39.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.63(m，1H)，8.55(m，2H)，8.29(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.07(m,1H)，7"0(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，2H),7.52(m，1H)，7.44(m，4H);LC誦MS計算值C28H19C1N80(M+H+):519.1，實測值519.9。N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(峻喚-3-基)苯基)-4,5-二氫-吡唑並將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基j-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺醯胺(如實施例35所述製備，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-碘代喊溱(0.25g，1.2mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，將所得溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-噠溱-3-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯基)-甲磺醯胺(0.155g,34%收率)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)310.15(br，1H)，9.22(m，1H)，8.52(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(m，3H)，7.83(m，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m，實施例53『3,4-dl嗜咬-l-基)-苯基)-曱磺醯胺752H),7.52(m，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.20(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，實測值569.9。實施例54N-B41-(4畫氯畫苯基)-6畫氧代-2-(4畫嘧澱-5-基曙苯基)-l,6-二氫-嘌呤曙9曙基l誦苯基V曱磺醯胺將N-(3-n-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺醯胺(如實施例26所述製備，0.500g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-溴嘧啶(0.195g，1.21mmol)、碳酸銫(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱3小時。將該反應混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氫-噤呤-9-基]-苯基}-曱磺醯胺。NMR(DMSO-d6，400MHz)810.2(s，1H)，9.17(s，1H)，9.13(m，2H)，8.62(s,1H)，7.75(m，3H)，7.56(m，3H)，7.43-7.50(m，5H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實測值569.9。N-(3-5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑並實施例55〖3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺醯胺將N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基l-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺醯胺(如實施例35所述製備，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-^代吡,(0.25g，1.21mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.082mmol),將所4尋溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色語法純化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基-苯基卜甲磺醯胺。&NMR(DMSO-d6，400MHz)S10.15(br，1H)，9.26(d，1H)，8.71(d，1H)，8.62(d，1H)，8.52(s，1H)，8.06(m，3H)，7.82(m，1H)，7.60(m，2H),7.52(m，1H),7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS計算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，實測值570.0。^{3-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-鈦喚-3-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基1-將N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺醯胺(如實施例26所述製備，0.500g,0.809mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣實施例56苯基V曱磺醯胺0.5小時。然後加入2-碘代噠溱(0.250g，1.21mmo1)、碳酸銫(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物加熱至回流達3小時。將該反應混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色鐠法純化，提供N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠溱-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺醯胺。力NMR(DMSOd6，400MHz)310.2(br，1H)，9.20(m，1H)，8.62(m，1H)，8.21(d，1H)，8.06(m，2H),7.77(m2H)，7.42-7.57(m，8H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，實測值570.0。實施例573-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氫-吡唑並3,4-dl嘧啶-l-基l-M醯胺步驟BS02NH2步驟A:將N，N-二甲基甲醯胺(60mL)中的3-[6-(4-溴苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氬-吡唑並[3,4-d]嘧啶-l-基-苯磺醯胺(1，如實施例6所述製備，2.00g，3.59mmol)置於圓底燒瓶中，用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(1.09g，4.31mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸鉀(1.00g，10.8mmol)加至所得混合物中，將該混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用78乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色譜法純化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5,5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-4,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-1-基}-苯磺醯胺(2)。步驟B:將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基卜4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基卜苯磺醯胺(2,0.650g，1.08mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-珙代吡嚷(0.33^1.61611111101)、碳酸銫(0.701g，2.15mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.087g，0.107mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC純化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基-苯磺醯胺(3)。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.63(d，1H)，8.58(m，2H)8.45(m,1H)，8.07(m，2H)57.80(m，2H)，7.59(m，4H)，7.45(m，4H);LC-MS計算值:C27H18C1N703S(M+H+):556.1，實測值555.9。^{3-〖1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基1-將N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基卜1，6-二氫-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺醯胺(如實施例26所述製備，0.5g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-碟代吡喚(0.25g，1.21tnmol)、碳酸銫(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。將反實施例58苯基V曱磺醯胺應混合物在室溫攪拌18小時。將該反應混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i脊法純化，提供豚{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡噪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基)-甲磺醯胺。HNMR(DMSOd6，400MHz)69.25(s，1H)，8.69(m，1H)，8.62(m,2H)，8.03(m，2H)，7.74(s，1H)，7.46-7.56(m，9H)，7.25(m,1H)，3.05(s，3H);LC-MS計算值C28H20ClN7O3S(M+H+)570.1，實測值569.9。3-『l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-l,6-二氫-嘌呤-9-基卜苯將3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氫-吡唑並[3,4-(1]嘧咬-1-基}-苯磺醯胺(如實施例25所述製備，0.500g，0.82mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-碘代吡嗪(0.250g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.530g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在50。C加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過矽膠(60-120目)柱色i普法純化，提供3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯磺醯胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)39.24(m，1H)，8,69(m，1H)，8.63(m，1H)，8.30(m，1H)，8.02-8.08(m，2H)，7.94(m，1H)，7'82(m，1H)，7.43-7.58(m，8H)，7.15(br，2H);LC-MS計算值C27H18C1N703S(MH-H+):556.1，實測值555.9。實施例59磺醯胺實施例60805-(4-氯-苯基M-(3-曱磺醯基-苯基)-6"4-嘧澱-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並3,4-dl嗜咬-4-酮將5-(4-氯-笨基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d-嘧咬-4-酮(如實施例51所述製備，0.500g，0.829mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-溴嘧咬(0.200g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmol),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在100。C加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥，濃縮，通過珪膠(60-120目)柱色語法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮。力NMR(DMSO-d6，400MHz)S9.18(s，1H)，9.15(m，2H)，8.67(m，1H)，8.61(m，1H)，8.55(m，1H)，7.96(m，1H)，7"0(m，1H)，7.82(m，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m,4H)，3'30(s，3H);LC-MS計算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1,實測值554.9。實施例615-(4-氯-苯基〗-l-(3-曱磺醯基-苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基Vl,5-二氫-吡唑並3,4-dl嘧咬-4-酮formulaseeoriginaldocumentpage81將5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]-嘧咬-4-酮(如實施例51所述製備，0.500g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入2-溴嘧啶(0.197g，1.24mmo1)、碳酸銫(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'06g，0.082mmo1)，將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物加熱至10(TC達2小時。將該反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過矽膠(60-120目)柱色語法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基)-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13400MHz)S8.89(m，3H),8.60(m，1H)，8.46(m，2H)，8.38(s，1H),7.92-7.95(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.13-7.17(m，2H);LC-MS計算值C28H19C1N603S(M+H4):555.1，實測值554.9。3-6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑在Dean-Stark裝置中將3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯磺醯胺(如實施例6所述製備，10.00g，17.95mmo1)、己烷-2,5-二酮(6.14g，53.9mmo1)和對甲苯磺酸一水化物(l.OOOg，5.257mmol)在幹甲苯(250mL)中的混合物加熱至回流達18小時。將反應混合物濃縮，將所得殘餘物在乙酸乙酯中攪拌，過濾。回收約7.1g原料。濃縮濾液，提供粗產物。然後將其通過柱色i普法(矽膠，60-120目)純化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺醯基)-苯基H，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧吱-4-酮。將圓底燒瓶中6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二曱基-吡咯-l-磺醯基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮(1.50g，2.36mmol)在N，N-二甲實施例62並3,4-dl嗜咬-l-基l-苯磺醯胺82基甲醯胺(15mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。將雙(頻哪醇合)二硼(0.72g，2.83mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'193g，0.236mmo1)、乙酸鉀(0.694g，7,08mmo1)加至所得混合物中，將該混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在80。C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用7jC稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過柱色i普法純化，提供5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺醯基)-苯基一6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2j二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮。將5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺醯基)-苯基]-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2I二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氫-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4-酮(0.950g，1.393mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液用氬氣脫氣0.5小時。然後加入5-氨基-2-溴吡咬(0.43g，2.507mmo1)、碳酸銫(0.卯7g，2.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.122g，0.167mmo1),將所得混合物用氬氣脫氣0.5小時。然後將反應混合物在10(TC加熱6小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04千燥，濃縮，通過柱色語法(矽膠60-120目)純化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺醯基)-苯基l-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d嗜咬-4-酮。將6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基I-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺醯基)-苯基-1，5-二氫-吡唑並[3，4-(1]嘧咬-4-酮(0.41(^，0.632mmo1)、三氟乙酸(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物加熱至回流達3小時。將反應混合物濃縮至殘餘物。然後將其置於水中，用三乙胺中和，用乙酸乙酯萃取(3x)。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，通過製備型HPLC色鐠法純化，提供3-[6-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基]-苯磺醯胺。^NMR(CD3OD，400MHz)S8.88(s，1H)，8.45(d，1H)，8.40(s，1H),7.91-7.96(m，4H)，7.66-7.75(m，6H)，7.33-7.41(m，4H);LC-MS計算值:C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，實測值570.0。重複上述實施例中所述方法，使用適合的原料，獲得如表l中鑑定的下列式I化合物。表ltableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85CB1生物學測定均質膜由穩定表達人大麻素受體l(CBl)或人大麻素受體2(CB2)的CHO細胞克隆製得。使細胞在15cm組織培養板中生長，刮取，隨後離心下來。用冷PBS洗滌細胞一次，重新懸於520mL緩衝液A(20mMHEPES，pH7.4，10mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑[1片/25mL])。使用Polytron均化器以25000rpm分三次間隔、每次15秒，將細胞懸液在冰上均化。首先將均漿在桌面低速離心機上以2000rpm離心10分鐘。上清液在通過細胞濾過器後在4'C以50,000xg離心25分鐘。將沉澱重懸於緩沖液B(15。/o甘油，20mMHEPES，pH7.4，O.lmMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑[l片/10mL)。使用BCAProteinAssay試劑盒、使用BSA作為標準，確定製備物的蛋白質濃度。將膜製成等份試樣，在80。C冷凍保存。-CP55940配體結合試驗用DMSO製備IOOjiM至O.OlnM範圍的測試化合物溶液。將所需量的膜製備物用冰冷的測定緩衝液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.4)稀釋，充分渦旋。將2^1或更少的化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯測定板的每個孔中，然後添加100^1經稀釋的膜(3-10照/孔)，將該混合物保持在冰上，直至加入熱CP55940(最終濃度為0.5nM)。將fH]-CP55940用冷測定緩衝液稀釋1:6300(v/v)，將100nl加至每個孔中。使反應在室溫進行120分鐘，然後使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩衝液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7)洗滌9次後，將該過濾器在37。C烘箱中乾燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封用於在TopCount上閃爍計數。通過將數據用GraphPadPrism的S形劑量反應曲線-擬合工具擬合，獲得EC50值。8或12種不同濃度用於生成濃度反應曲線(每個濃度使用三個數據點)。GTPyS結合分析用DMSO製備lOOpM至O.OlnM的測試化合物溶液。將所需量的膜製備物用水冷的測定緩衝液(20mMHEPES，pH7.4，lOOmMNaCl,10mMMgCl2，0.1。/。不含月旨肪酸的BSA，5nMGDP)稀釋，充分渦旋。將2jU或更少的化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯測定板的每個孔中，然後添加100nl經稀釋的膜(3-10ng/孔)，將該混合物保持在冰上，直至加入熱GTPyS。將[35S-GTPyS(PerkinElmerNEG030H;lnCi/nl，1250Ci/mmol)用冷測定緩衝液稀釋1:1000(v/v)，將100nl加至每個孔中。使反應在室溫進行卯分鐘，然後使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩衝液(20mMHEPES,pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2)洗滌幾次、用95%乙醇漂洗後，將該過濾器在37。C烘箱中乾燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封用於在T叩Count上閃爍計數。通過將GTPhr-"S]結合數據用GraphPadPrism的S形劑量反應曲線-擬合工具擬合，獲得EC50值。6或12種不同濃度用於生成濃度反應曲線(每個濃度使用三個數據點)。對於每一測定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.,22:3099-3103)將ECs。轉化成抑制常數Kj。因此，Kj=ECS0/(1+[L/Kd)其中[LI是測定中使用的放射性配體的濃度，Kd是放射性配體的平衡結合解離常數。食物攝取和體重增加為評價本發明化合物對食物攝取和體重增加的抑制功效，使用基因工程肥胖(Lep。b/Lep。b)小鼠和飲食誘導性肥胖(DIO)小鼠分別用於急性和亞慢性模型。將雄性ob/ob小鼠(7-8周齡，JacksonLabs,BarHarbor,Maine)—組四隻供養，飼以商業化標準顆粒飼料(LabDiet5001，PMINutritionInternational,LLC)。使用6-7周齡的C57BL6小鼠(JacksonLabs,BarHarbor,Maine)、置於高脂肪飲食(D12331，ResearchDiets)12-17周，產生飲食誘導性肥胖小鼠。所有小鼠保持12小時光照/黑暗周期(光照於06:00開始)、控溼和控溫環境，自由獲取食物和水。87每次研究開始前一周，將小鼠單個關養，進行治療適應，以建立基線食物消耗和體重。根據它們的初始體重和食物消耗，將動物隨機分至治療組。為確定單次施用本發明化合物(測試化合物)對食物消耗的急性作用，用任一種賦形劑、作為陽性對照的已知拮抗劑或一種或多種測試化合物處理0b/0b小鼠。類似地，為確定測試化合物對食物消耗和體重增加的更慢性的作用，用任一種賦形劑、作為陽性對照的已知拮抗劑或一種或多種測試化合物處理DIO小鼠達7-35天。給予0.1至100mg/kg範圍的測試化合物。在黑暗周期開始前l小時處理動物。治療前、治療後16小時、15t^每日測量直至研究開始後7-35天，使用電子天平手工記錄食物攝取和體重。通過比較賦形劑處理的、標準陽性對照處理的以及測試化合物處理的小鼠之間的食物才聶取和體重數據，確定化合物的功效。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示有價值的藥理性質，例如本申請中描述的體外試驗所示。本發明的化合物顯示lxl0-5至lxl(T1GM的Kj，優選小於500nM，更優選小於100nM。此外，本發明化合物顯示優於CB210倍、優選20、50和100倍的CB1選擇性。此外，本發明化合物顯示1:10、優選1:15、更優選1:20的腦:血漿分布。應理解，在此描述的實施例和實施方案僅僅用於示例性目的，基於其的各種變更或改變是本領域技術人員所能想到的且應包括在本申請的精神和範圍以及所附權利要求的範圍內。在此引用的所有公開物、專利和專利申請為了所有目的引入在此作為參考。權利要求1.選自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物其中R2選自滷素、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基和苯基任選被選自氨基、滷素、氨基-磺醯基和苯基的基團取代；R3選自氫、甲基磺醯基、二甲亞碸和二甲基氨基羰基；R4選自氫、氰基、硝基、甲脒基、四唑基、氨基-磺醯基、氨基-羰基、甲基-磺醯基-氨基和甲基-磺醯基；R6選自氫、羥基-乙基-氨基-甲基和甲基-磺醯基-氨基甲基；及其可藥用鹽。2.權利要求l的化合物，其選自5-[4-(2-氨基-嘧咬-4-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氫-[l，2，3三唑並[4，5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-1-苯基-1，5-二氫-吡唑並[3，4^嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；2-(聯苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羥乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺醯胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氬-lH-吡唑並[3,4-d嘧咬-l-基)笨璜醯胺；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氫-吡唑並[4，3-d]嘧啶-l-曱酸二甲基醯胺；6-[4-(6-氨基-喊#"3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氫-lH-嘌呤-8-基甲基]-曱磺醯胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲亞磺醯基-l-苯基-l，5-二氬-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-(4-(2-氨基吡咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺醯基)-l-苯基-lH-吡唑並[3，4-dl嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧咬-l-基-苯曱醯胺；3-[6-[4-(6-氨基畫吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基卜苯甲醯胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺醯基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氫-[l,2，3三唑並[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺醯基-苯基)-3，6-二氫-[1，2，3三唑並[4,5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺醯基-l-苯基-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-1，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嗜咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氬-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲醯胺；1\-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺醯胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯磺醯胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯基}-甲磺醯胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4畫d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3畫基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-dj嘧啶-l-基-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺醯胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(111-四唑-5-基)-苯基-1，5-二氫-吡唑並13，4-^嘧咬-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺醯基)苯基)-lH-噤呤-6(9H)-酮；1\-(3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-111-吡唑並[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺醯胺；2-[4-(6-氨基-吡咬-3畫基)畫苯基]-l隱(4-氯曙苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)曙l，9闘二氫畫嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺醯基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[2謂[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1隱(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯磺醯胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡哽-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯甲腈；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺醯胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺醯基-苯基)-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，9-二氫-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基]-苯曱脒；N-P-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺醯胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺醯基)苯基)-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-lH-吡唑並[3，4-d嗜啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氫-吡唑並[3,4-d嘧啶-l-基-苯曱脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(噠喚-3-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)曱磺醯胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺醯胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺醯胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-噠噪-3-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺醯胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氫-lH-吡唑並[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺醯胺；^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺醯胺；3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氫-嘌呤-9-基1-苯磺醯胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺醯基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氫-吡唑並[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5畫氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氫-吡唑並[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯磺醯胺。3.治療由大麻素-1受體介導的疾病的方法，其包括對需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。4.根據權利要求3的方法，其中由大麻素-1受體介導的疾病是與過度食物攝取相關的進食障礙。5.根據權利要求4的方法，其中與過度食物攝取相關的進食障礙選自肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙。6.根據權利要求5的方法，其中與過度食物攝糾目關的進食障礙^J巴胖症。7.預防處於肥胖症危險的人群的肥胖症的方法，包括對所i^A群施用約0.001mg至約100mg每kg的選自權利要求1的化合物的化合物。8.組合物，包含可藥用栽體和選自權利要求l的化合物的化合物。9.化合物在製備可用於治療需要這種治療的人類患者的由大麻素-1受體介導的疾病的藥物中的用途，所述化合物選自權利要求1的化合物。10.根據權利要求9的用途，其中由大麻素-l受體介導的疾病選自代謝性障礙和與代謝性障礙相關的病症，包括肥胖症、神經性貪食症、強迫性進食障礙、糖尿病、動脈石更化症、高血壓、骨質疏;NK多嚢卵巢病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病學障礙、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、膽石病和睡眠障礙以及高脂血病症；或精神障礙，如藥物濫用、精神病、抑鬱症、焦慮症、緊張、癲癇、躁狂症和精神分裂症；或認知障礙，如痴呆，包括阿爾茨海默病、記憶缺陷、短期記憶喪失和注意力缺陷障礙；或神經退行性障礙，如帕金森病、腦卒中和顱腦創傷、低血壓、與肺機能障礙和呼吸機依賴相聯繫的分解代謝；或心臟機能障礙，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺機能障礙、移植排斥、類風溼性關節炎、偏頭痛、神經病變、多發性硬化症、吉蘭-巴雷綜合症、病毒性腦炎的炎性後遺症、腦血管意外、炎性腸病、狼痴、移植物抗宿主疾病、T細胞介導的超敏感性疾病、銀屑病、骨質疏鬆、哮喘、橋本氏曱狀腺炎、吉蘭-巴雷綜合症、癌症、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、局部缺血症或再灌注損失、頭部創傷和運動障礙。11.根據權利要求10的用途，其中由大麻素-1受體介導的疾病是與過度食物攝取相關的進食障礙。12.根據權利要求ll的用途，其中與過度食物攝取相關的進食障礙選自肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙。13.根據權利要求12的用途，其中與過度食物攝擬目關的進食障礙是肥胖症。14.根據權利要求1的化合物在製備用於預防處危人群肥胖症的藥物中的用途。全文摘要本發明提供了式(Ia)、(Ic)、(Ig)和(Ik)的化合物、包含類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物以治療或預防與大麻素受體1(CB1)活性相關的疾病或病症的方法。文檔編號C07D487/04GK101454327SQ200780019818公開日2009年6月10日申請日期2007年3月30日優先權日2006年3月30日發明者D·A·埃裡斯,宏劉,楊鯤泳,賀曉暉申請人:Irm責任有限公司