包含薄荷醇或peg/泊洛沙姆的非諾貝特的改進位劑的製作方法

2023-05-24 00:31:41

專利名稱：：包含薄荷醇或peg/泊洛沙姆的非諾貝特的改進位劑的製作方法包含薄荷醇或PEG/泊洛沙姆的非諾貝特的改進位劑本申請要求2005年3月30日提交的美國臨時申請60/666,192的優先權，將其內容引入本文作為參考。技術背景非諾貝特，(2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-甲基乙基酯)是一種貝特類的藥物。它可以是膠嚢和片劑。非諾貝特顯然是一種前藥。據報導，活性部分是在體內通過酯酶產生的代謝產物非諾貝酸。當給予非諾貝特時，在血漿中顯然將不會發現完整的非諾貝特(Physician'sDeskReference,58thed.，2004,第522—525頁(PDR2004))。非諾貝特是非常難溶的藥物。儘管它溶解性較差，但據報導，當在"進食狀態"下給藥時它能被良好地吸收，而在"禁食狀態"下則吸收較差。由於它們中的大多數在前系統和首過位點就代謝成了葡糖苷酸，人們還不清楚，非諾貝酸真正的生物利用度是多少。由於該化合物在適合靜脈內注射的介質中是不溶性的，因此不能按照推測確定非諾貝特的絕對生物利用度。在健康的志願受試者口服後，在尿液中出現了約60%的單劑量的放射標記的非諾貝特，主要是非諾貝酸及其葡糖苷酸共軛物，在糞便中排洩出25%(PDR)。當與食物一起施用時，非諾貝特的吸收被認為增加。當與食物一起給藥時，非諾貝特片劑吸收的程度提高了約350/。(PDR2004;Martindale33rded.,第889頁)。已經做出了很多努力來改善非諾貝特的製劑。美國專利U.S.4,895,726和5,880,148披露了非諾貝特和表面活性劑的共微粉化。美國專利U.S.6,074,670,6,277,405和其他文獻公開了微粉化的非諾貝特,其包被在了含有任選的表面活性劑的水溶性載體上。美國專利U.S.6,814,977披露了將非諾貝特溶解在脂肪酸的中鏈甘油酯中，美國專利U.S.6,719,999披露了將非諾貝特溶解在甘油、丙二醇或二曱基異山梨糖醇酐中，美國專利U.S.5,827,536披露了將非諾貝特溶解在二乙二醇單乙基醚中。劑的特定製劑，而另一些描述了乳劑和混;^劑。i國專利申請:開20040087656披露了粒徑小於2000nm、具有改善的生物利用度的非諾貝特。美國專利申請公開20030224059披露了活性藥物成分的微粒、包含相同物質的藥物遞送載體和製備它們的方法。將US20030224059的內容以整體^1入本文作為參考。美國專利申請公開20040198646披露了包含藥物的薄荷醇溶液的組合物，特別是用於在水中溶解度差的藥物，以及製備該組合物的方法。將US20040198646的內容以整體可|入本文作為參考。藥物的微粉化和加入表面活性劑適度地提高了非諾貝特的生物利用度，使藥物的給藥量從每劑量100mg降低到了每劑量67mg,然後隨即降低到每劑量54mg，其中在進食狀態下所有這些的生物利用度都是相同的。藥物的納米顆粒製劑進一步使得劑量降低到每劑量48mg，據報導其在"禁食狀態"下的生物利用度與進食狀態類似。由於根據推測非諾貝特的真正生物利用度還相對較低，因此仍然有較大的改善空間。本發明人驚奇地發現，溶解在薄荷醇中並包含表面活性劑的非諾貝特的組合物比所有前述公開的物質具有高得多的生物利用度。本發明人也驚奇地發現了含或不含薄荷醇的，增加了非諾貝特的溶解度和藥物釋放的製劑。發明簡述本發明包括一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含與薄荷醇緊密結合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。緊密結合可以是非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇溶液的形式，但也包括下列的組合物，其中至少部分的藥物由於誘導藥物沉澱的過程，例如飽和例如減少溶劑的體積或冷卻而從溶液中出來。該組合物可以任選通過US2003-0224059和US2004-0198646的教導例舉的方法而吸收或吸附到固體載體上。本發明包括一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物並進一步包含至少一種表面活性劑。該組合物可以任選吸附到固體載體上。本發明包括一種組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物並進一步包含至少一種表面活性劑。當在37匸和150rpm下在50ml0.1NHC1中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約10%、30%或80%的非諾貝特或其他貝特類藥物在15分鐘內溶解。當在3TC和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約70%的非諾貝特或其他貝特類藥物在5分鐘內溶解。本發明包括一種組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非i若貝特或其他貝特類藥物並進一步包含至少一種表面活性劑，以每毫克為基礎(當標準化為等重量時)，當小獵犬口服時其顯示的基於在血漿中濃度對時間曲線的曲線下面積(AUC)的非諾貝酸的生物利用度是Trichor54mg產品的至少3倍。本發明也包括一種製備本發明的組合物的方法，該方法包括a)加熱薄荷醇至約60。C以使其熔化，b)向熔化物中加入至少一種表面活性劑，c)冷卻步驟b)的產品至約50'C,d)攪拌下，將非諾貝特或其他貝特類藥物溶解於步驟c)的產品，e)冷卻步驟d)的產品至室溫，得到本發明的組合物，和f)如果需要膠嚢，(A)將步驟e)的產品分配到膠嚢中，或(B)可替代地，將固體載體例如微晶纖維素、乳糖或山梨糖醇加入到步驟e)的產品中，良好混合，冷卻至室溫，將這樣得到的粉末填充到膠嚢中。本發明包括一種組合物，包含溶解在表面活性劑混合物，例如聚乙二醇(PEG)1000和泊洛沙姆407中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。該組合物可以任選吸收或吸附到固體載體上。本發明包括一種組合物，包含與表面活性劑混合物，例如PEG1000和泊洛沙姆407緊密結合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。當在37。C和50卬m下在900ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約40%的非諾貝特或其他貝特類藥物在15分鐘內溶解和/或約80%在30分鐘內溶解。緊密結合可以是溶液的形式，但是也包括其中至少部分的藥物由於過飽和從溶液中出來或沒有完全溶解的組合物。以每毫克為基礎(當標準化為等重量時)，當給小獵犬口服時，本發明的組合物顯示的基於在血漿中濃度對時間曲線的曲線下面積(AUC)的非諾貝酸的生物利用度是Trichor54mg產品的至少約2倍。本發明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。本發明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特並進一步包含至少一種表面活性劑的非諾貝特的組合物。本發明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在PEG1000和泊洛沙姆407中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。發明詳述需要改善非諾貝特——種用於治療高甘油三酯血症的藥物的藥物組合物。術語"非諾貝特"包括2-[4-(4-氯苯曱醯基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸的1-曱基乙基酯和其任意的藥學可接受的鹽。本發明的一個方面是溶解在薄荷醇中的非諾貝特的組合物。在60。C下高達約37%的非諾貝特溶解於熔化的薄荷醇中。可以製備製劑，其中所有的非諾貝特溶解在薄荷醇中或僅有一些非諾貝特這樣溶解，而剩餘的則以固體形式存在於完全飽和的薄荷醇介質中。在本發明一個優選的實施方案中，非諾貝特完全溶解在薄荷醇中。在本發明的一個實施方案中，薄荷醇的熔化物可以以液體狀態填充到膠嚢中，或可以固化，任選磨碎，並填充到膠嚢中。在一個實施方案中用於填充液體的膠嚢可以是硬明膠膠嚢。在一個優選的實施方案中，硬明膠膠嚢是帶環的以防止洩漏。在一個更優選的實施方案中，液體製劑可以填充到軟膠嚢中。在另一個實施方案中，任選磨碎固化的薄荷醇溶液，並填充到硬明膠膠嚢或其他物質例如植物來源的物質(例如，HPMC)的等效膠嚢中。在另一個優選的實施方案中，熔化的薄荷醇製劑可以進一步吸附到固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶於水的)載體例如蔗糖、乳糖、甘露醇或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如澱粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸鈣。這樣形成的粉末可以任選與標準的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質，並且可以填充到硬明膠膠嚢或其他等效物中。在另一個優選的實施方案中，這些粉末可以任選與標準的藥物賦形劑混合併配製用於在壓片機中形成片劑。在本專利申請中，術語"其他貝特類藥物"或"別的貝特類藥物"包括非諾貝酸、非諾貝酸的任何鹽、非諾貝酸的任何酯(除了1-甲基乙基酯，因為它包括在如上定義的術語"非諾貝特"中)、苯扎貝特、比尼貝特、克利貝特、環丙貝特、氯貝特、氯貝胺、依託貝特、益多酯、吉非貝齊、吡貝特、氯煙貝特和雙貝特。在本專利申請中，當非諾貝特或其他貝特類藥物"與薄荷醇緊密地結合"、"與薄荷醇緊密結合"、"與表面活性劑混合物緊密地結合"或"與表面活性劑混合物緊密結合"時，它意欲包括a)非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇、薄荷醇表面活性劑混合物或表面活性劑混合物溶液，而不論薄荷醇、薄荷醇混合物或表面活性劑混合物是液體、熔化物還是固體(固體溶液)；b)在薄荷醇溶液、薄荷醇表面活性劑混合物溶液或表面活性劑混合物溶液中非諾貝特或其他貝特類藥物的沉澱，或非諾貝特或其他貝特類藥物和任意一種或多種添加劑的共沉澱物，其塗敷有飽和或過飽和溶液或者與飽和或過飽和溶液接觸；和/或c)非諾貝特或其他貝特類藥物包被有非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇、薄荷醇表面活性劑混合物或表面活性劑混合物或與其接觸，其中剩餘的非諾貝特或其他貝特類藥物由於所存在的非諾貝特或其他貝特類藥物的量在飽和量之上而不溶解。短語"緊密地結合"和"緊密結合"，排除了兩種固體通過混合或通過在制粒液體中制粒而成的簡單物理混合物，其中制粒液體不會至少部分溶解非諾貝特或其他貝特類藥物。本發明的另一個方面是一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特並進一步包含至少一種表面活性劑。可以製備該製劑，其中所有的非諾貝特溶解於薄荷醇中或其中僅有一些非諾貝特這樣溶解，剩餘的以固體形式存在於完全飽和的薄荷醇介質中。在一個優選的實施方案中，非諾貝特溶解在薄荷醇和表面活性劑介質中。在一個更優選的實施方案中，非諾貝特完全溶解於也包含表面活性劑的薄荷醇中。可以在該實施方案中使用的表面活性劑包括吐溫類，更優選吐溫80、多庫酯鈉、月桂硫酸鈉、克列莫佛(crem叩hor)、聚乙二醇(PEG),最優選PEG1000和泊洛沙姆，最優選泊洛沙姆407。優選的實施方案包含非諾貝特2%到40%重量，更優選5%到25%重量，薄荷醇10%到90%重量，更優選15%到40%重量和表面活性劑10%到80%重量，更優選30%到70%重量。在另一個優選的實施方案中，熔化的薄荷醇製劑可以進一步吸收或吸附到固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶於水的)載體例如蔗糖、乳糖、或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如澱粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸鉤。這樣形成的粉末可以任選與標準的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質，並且可以填充到硬明膠膠嚢或其他等效物中。在另一個優選的實施方案中，這些粉末可以任選與標準的藥物賦形劑混合併配製用於在壓片機中形成片劑或形成熔化片劑。在本發明的組合物的一個優選的實施方案中，製劑包含約25.2%非諾貝特、約23.4%薄荷醇、約11.7%多庫酯鈉和約39.70/。吐溫80。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl的小體積藥物釋放試驗中測定該製劑的藥物釋放時，該組合物中約11.9°/。的非諾貝特在15分鐘內溶解。本發明的組合物的另一個優選的實施方案包含約20.5%非諾貝特、約37.9%薄荷醇、約9.5%多庫酯鈉和約32.2%吐溫80。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約31.7%的非諾貝特在15分鐘內溶解。本發明的組合物的另一個優選的實施方案包含約12.4%非諾貝特、約18.4%薄荷醇和約69.1%吐溫80。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋;故時，該組合物中約12.5%的非諾貝特在15分鐘內溶解。本發明的組合物的另一個優選的實施方案包含約12.4%非諾貝特、約18.4°/。薄荷醇和約69.1%克列莫佛。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約17.9%的非諾貝特在15分鐘內溶解。本發明的組合物的另一個優選的實施方案包含約10.9%非諾貝特、約16.2%薄荷醇、約8.1%多庫酯鈉、約4.0%甘油和約60.7%克列莫佛。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約15.6%的非諾貝特在15分鐘內溶"本發明的組合物的一個最優選的實施方案包含約7.7%非諾貝特、約19.2%薄荷醇、約7.7%多庫酯鈉和約65.4%吐溫80。當在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試-驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約93.3%的非諾貝特在15分鐘內溶解。在37。C和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中進一步測定該最優選的實施方案，其釋放曲線是在5分鐘溶解78.7%,在10分鐘溶解92.5%。通過比較，當在對溶解較不嚴厲、更有利的地條件下，在900ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中的USPApparatusII溶解測定器中，在37。C和100rpm下測定時，如美國申請10/400,100(US2003/0224059)的實施例2所教導的非諾貝特顯示了這樣的溶解速率，使得它溶解超過90%的非諾貝特花費了約90分鐘。在狗中進一步測試最優選的實施方案的藥代動力學性質，並與商業的Tricho^54mg的微粉化製劑進行比較(見實施例3)，以每毫克為基礎，得到活性代謝物非諾貝酸的生物利用度提高了4倍以上。本發明的另一個方面包括製備非諾貝特薄荷醇組合物的方法，在一個優選的實施方案中，該方法包括加熱薄荷醇至約50-7(TC,最優選約60°C，以實現薄荷醇的熔化。以適當的速率攪拌薄荷醇熔化物。該方法進一步包括向該熔化物中加入表面活性劑或一種以上的試劑。溫和攪拌該熔化物，直至實現完全溶解。在一個優選的實施方案中，表面活性劑是吐溫80。在一個更優選的實施方案中，表面活性劑包含吐溫80和多庫酯鈉。在一個實施方案中，在該點上將非諾貝特加入到該熔化物中，在更優選的實施方案中，在加入非諾貝特前將該熔化物冷卻到45。C到55。C，最優選至約50。C。在約相同溫度下攪拌熔化物直至所有的非諾貝特溶解。在一個優選的實施方案中，將這樣得到的溶液分配到硬或軟膠嚢中。更優選將溶液(或熔化物)首先冷卻至室溫，然後分配到^^更或軟膠嚢中。優選硬膠嚢是通過"環，，密封的以防止洩漏。在該方法的另一個優選的實施方案中，在冷卻至室溫前或後向該熔化物中加入固體載體例如微晶纖維素、乳糖或山梨糖醇或其組合。將該混合物良好混合，如果必要則冷卻至至室溫，並填充到膠嚢中。任選地，可以將其他賦形劑加入到粉末中，例如流動助劑。在另一個優選的實施方案中，用添加劑進一步配製所得到的粉末，以使其可以在壓片機中壓製成片。本發明的另一個方面涉及不含薄荷醇的非諾貝特類的組合物，但是包含溶解在聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。在該實施方案中有用的PEG是在室溫下是液體或在高達約7(TC時熔化的所有PEG。最優選的PEG是PEG1000。最優選的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。在一個實施方案中，該組合物可以包含約5%至約50%重量的非諾貝特，約5%至約50%重量的PEG1000和約5%至約50%重量的泊洛沙姆407。在另一個優選的實施方案中，該製劑進一步吸收或吸附到固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶於水的)載體例如蔗糖、乳糖或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如澱粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸鍋。這樣形成的粉末可以任選與標準的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質，並且可以填充到硬明膠膠嚢或其等效物中。在另一個優選的實施方案中，這些粉末可以任選與標準的藥物賦形劑混合併配製以在壓片機中形成片。在一個優選的實施方案中，該製劑包含約12.4%非諾貝特，約18.4%PEG1000,和約69.1%泊洛沙姆407。當在37。C和50rpm下在900ml0.5y。月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在15分鐘溶解了79.4%的非諾貝特，在30分鐘溶解了84.6%，在60分鐘溶解了85.2%。在相同條件下測定，微粉化的非諾貝特的相應結果是15分鐘為10.7%,30分鐘為20.2%和60分鐘為31.6%。另一個優選的實施方案包含約35.1%非諾貝特，約32.5%PEG1000，和約32.5%泊洛沙姆407。當在37。C和50rpm下在900ml0.5%月桂疏酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在15分鐘溶解了41.8%的非諾貝特，在30分鐘溶解了84.9%，在60分鐘溶解了91.8%。在相同條件下測定，微粉化的非諾貝特的相應結果是15分鐘為10.7%,30分鐘為20.2%和60分鐘為31.6%。一個最優選的實施方案包含約9.9%非諾貝特，約6.6。/。PEG1000，約1.0%多庫酯鈉，約6.6%Gducire33/01和約9.9%泊洛沙姆407,全部都吸附在約66%重量的固體載體山梨糖醇上。該優選的實施方案可以在膠嚢中遞送或更優選地壓製成片。當在37。C和50rpm下在500ml0.5y。月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在5分鐘溶解了18.4%%的非諾貝特，在10分鐘溶解了47.2%,在20分鐘溶解了70.9%,在30分鐘溶解了78.0%。進一步測定本發明的該方面的最優選實施方案在狗中的藥代動力學性質並與商業的Trichor54mg的微粉化製劑比較(參見實施例3)，以每毫克為基礎得到的活性代謝產物非諾貝酸的生物利用度要好2倍以上。本發明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。在一個實施方案中，該藥物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠嚢或等效物。在一個優選的實施方案中，膠嚢通過"環"密封。在另一個優選的實施方案中，膠嚢是適當物質的軟膠嚢。在另一個優選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學可接受的載體上，藥物是以在膠嚢中的粉末給藥的，在另一個優選的實施方案中，粉末進一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每日約5mg非諾貝特到50mg非諾貝特，更優選每日約10mg至約40mg非諾貝特，最優選每日約30至約35mg非諾貝特。本發明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給予非諾貝特的組合物，該組合物包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特並進一步包含至少一種表面活性劑。在一個實施方案中，該藥物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠嚢或等效物。在一個優選的實施方案中，膠嚢通過"環"密封。在另一個優選的實施方案中，膠嚢是適當物質的軟膠嚢。在另一個優選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學可接受的載體上，藥物是以膠嚢中的粉末給藥的，在另一個優選的實施方案中，粉末進一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每日約5mg非諾貝特到50mg非諾貝特，更優選每日約10mg至約40mg非諾貝特，最優選每日約30至約3Smg非諾貝特。本發明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給予非諾貝特的組合物，該組合物包含溶解在PEGIOOO和泊洛沙姆407中的治療有效量的非諾貝特。在一個實施方案中，該藥物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠嚢或等效物。在一個優選的實施方案中，膠嚢通過"環"密封。在另一個優選的實施方案中，膠嚢是適當物質的軟膠嚢。在另一個優選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學可接受的載體上，藥物是以膠嚢中的粉末給藥的，在另一個優選的實施方案中，粉末進一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每日約10mg非諾貝特到100mg非諾貝特，更優選每日約30mg至約70mg非諾貝特，最優選每日約65mg非諾貝特。實施例實施例1.在薄荷醇中的非諾貝特製劑通過在攪拌下加熱薄荷醇至約6(TC並加入添加劑來製備製劑。攪拌該混合物，直至所有組分溶解形成熔化物。之後，將熔化物冷卻至約50。c，加入非諾貝特並攪拌至溶解，冷卻該混合物至室溫，並分配到膠嚢中。所製備的製劑，以每個膠嚢為基礎，列於表1和表2中。表1.非諾貝特在薄荷和吐溫中的製劑tableseeoriginaldocumentpage17表2.非諾貝特在薄荷醇和克列莫佛中的製劑tableseeoriginaldocumentpage17在37。C和150rpm下，在50ml0.1NHC1中用下列方法來測定該製劑的小體積體外釋放性質m.儀器(或等效物)a.自動溶解系統，包括HansonSR8PlusTestStationHansonAutoPlusMaximiserSystemControllerHansonAutoPlusMultiFillFractionCollectorb.HPLC系統，包括泵-MerckHitachiL-7100自動注射器隱MerckHitachiL-7200柱加熱器-MerckHitachiL-7300才全測器-MerckHitachiL-7400界面和整合軟體-MerckHitachiD-7000釋》t試-驗方法設備6-管裝置，小體積管和槳介質0.1NHC1，30分鐘體積50ml攪拌速率150RPM溫度37°C±0.5°C0.INHCl的製備用純淨水將8.5mlHCl37%稀釋到1升。方法在每個包含0.INHCl的管中放入一個已稱重的膠嚢，立即操作該裝置30分鐘。除非另有特別說明，在15和30分鐘從每個管中取3ml樣品，並立即通過PTFE膜過濾。IV.分析的參數柱&包裝HypersilODSBDS,150X4.6mm,5m柱溫RT注射器溫度RT流動相40:60稀磷酸乙腈流速2.0ml/分4中.檢測器才羊品/注射體積注射器洗滌溶液:286nm的UV1050:50純淨水乙月青選擇小體積作為禁食胃的條件的模型。這些試驗的結果在表3中給出。表3.非諾貝特在50ml0.1NHCl中的體外釋放tableseeoriginaldocumentpage19在這些條件下，微粉化的非諾貝特根本就沒有溶解。製劑160.16在該模型條件下得到了最好的結果。6種片劑的值的範圍在l5分鐘是90.3%到99.3%,在30分鐘是74.9%到94.6%。在較長的時間點較低溶解的偶然性結果是由於薄荷醇從假定的自然形成的膠束樣結構中浸出而導致的，據信，膠束樣結構有助於溶解和其後一些物質的沉澱。實施例2.在表面活性劑混合物中的非諾貝特製劑攪拌下將聚乙二醇(PEG1000)和泊洛沙姆407加熱至6CTC。加入非諾貝特並繼續攪拌直至全部溶解。將熔化物分配到膠嚢中並使其冷卻。表4.非諾貝特與PEG和泊洛沙姆的製劑tableseeoriginaldocumentpage20在37。C和50rpm下，用包含0.5%SLS的900ml水在USPII型溶解測定器中測定這兩種製劑和未處理的微粉化的非諾貝特的體外釋放。如上所述通過HPLC確定溶液中非諾貝特的含量。結果如表5所示。表5.非諾貝特在900ml0.5%SLS中的累積釋放tableseeoriginaldocumentpage20實施例3.在狗中的體內藥代動力學如表6所示製備兩種製劑。MAZ118具有與實施例1中的160.16相同的組成。製劑107.69如實施例2中的製劑，是基於PEG1000、泊洛沙姆407,還加入了少量(1°/。)的多庫酯鈉和山梨糖醇作為固體載體。在這兩種情況中，非諾貝特在製劑中都是溶液。表6.試驗中使用的製劑tableseeoriginaldocumentpage21MAZU8的製備將雙重壁玻璃反應器加熱至65°C。向該反應器中加入薄荷醇(EP)，50g,吐溫80(Uniqema)，170克，和多庫酯鈉(USP)，20克。以200rpm攪拌該混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非諾貝特(ChemagisLtd.)，20克，並以200rpm攪拌直至全部溶解。將該溶液冷卻到30。C。用該熔化物溶液，130mg士7mg填充"0"號膠嚢。將溶液冷卻成粘性液體。發現膠嚢在粘性液體中含有IO.5mg土3.9%RSD的非諾貝特。107.69的製備將玻璃反應器加熱至65°C。向該反應器中加入Gelucire33/01(Gattefosse)，1.0克，PEGIOOO(NF)，l.O克,泊洛沙姆407(BASF),1.5克，和多庫酯鈉(USP),l.O克。以~200rpm攪拌該混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非諾貝特(ChemagisLtd.)，1.5克，並以200rpm攪拌直至全部溶解。向該熔化物中加入山梨糖醇(NF),10.0克，將該混合物良好混合併冷卻。在ManestyF3單衝壓片才几上手壓成每片直徑7mm，重量100mg的片劑。每個片劑含有9.9mg的非諾貝特.如下進行這兩種製劑和製劑160.16的體外溶解設備6-管裝置，裝置2/II(槳)介質0.5%SLS，1小時體積500ml攪拌速率50RPM溫度37。C士0.5匸如上所述通過HPLC確定溶液中非諾貝特的含量。溶解試驗的結果如表7所示。表7非諾貝特的累積溶解tableseeoriginaldocumentpage22n.m.=未測定在狗中的PK試驗進行標籤公開、隨機、單劑量、3-路交叉的比較性生物利用度研究來進行試驗。該研究被設計用來確定每種製劑的AUCo-t,AUCmf,Cmax,丁max和t1/2。樣品組包括6隻小獵犬(5隻雌性和1隻雄性，每隻重量約10kg)。每隻狗進行1到3次治療。第一次治療，治療A包括施用包含10mg非諾貝特製劑MAZ118的硬明膠膠嚢；第二次治療，治療B包括施用1x54mg非諾貝特Tricho^片劑(AbbottLaboratories);第三次治療，治療C包括施用包含10mg非諾貝特製劑107.69的硬明膠膠嚢，每隻狗都用10ml水來施用口服單劑量。在2周的清洗後將狗進入另一次治療中。在給藥前和在給藥後0.5，1,1.5，2,3，4,6,8,和24小時用包含EDTA的導管收集血樣(4ml)。用LC/MS/MS法分析樣品在血漿中的非諾貝酸，確定其範圍是5到100ng/ml。結果在表8和9中給出了每隻狗在兩個試驗期(A和C)與對照期(B)的個體和平均藥代動力學參數。表8.10mg劑量的製劑MAZ118(試驗)與54mgTrichor的血漿非諾貝酸個體和平均藥代動力學參數的比較在狗中的非諾貝特的最終教據的結果試驗劑量10MAZ"8對照劑量(mg)=54TrichorV0l-S6SSAUC(h*ng/g)AUCInf(h*ng/g>t1/2Tmax(WGmax(ng/g)Cmax試斷Cmax對照AUCinf試驗/AUCInf對照狗#1(試驗)4670.74878.26.00.51068.21.260,90狗#2(試驗)3413.94808.014.10,5978.21.971."狗#4(試驗)4566.16232.315.01.01229.40.500.81狗#5(試驗)5187.87245.216.81.02122.01.260.73狗#9(戎驗)4041.05035,511.01.5795.51.430.94狗#12(試驗)7661.69588,4".31.01872.80.98狗#1(對照)4839.85394,77.30.5847.7狗#2(對照)3143.84321.613.40.5497.4狗#4(對照)6196.47698.112.00.52479.2狗#5(對照)6745.49950.717.61.51688.3狗#9(對照)3563.65367.516.80.5554.9狗則2(對照:9811,31.01917.8AVG(試驗)4923.56297.912.30.91344.31.23:20.899AVG(對照)5716.76546,513.40.81330.9%CV(試驗)29.87%29.75%31,04%41.06%39.48%%CV(對照)42.90%34.65%30.66%55.78。/。61.24%表9.10mg劑量的製劑107.69(試驗)與54mgTrichor的血漿非諾tableseeoriginaldocumentpage24表8表明，MAZ118的平均AUCo-t是每毫克4923(ng化r/ml)或492(ng*hr/ml)，而Trichor的平均AUCQ-t是每毫克5716(ng承hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg試驗製劑的生物利用度是54mgTrichor的86%。以每毫克為基礎，MAZ118試驗製劑的生物利用度是對照製劑的4.6倍。可以計算末端半衰期(W2)的樣品的AUQnf的相應值表明，以每毫克為基礎MAZ118試驗製劑的有效性是Trichor的5.2倍(每毫克630(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。個體AUCmf的比率的平均值表明，10mg的MAZ118試驗製劑具有佔54mgTrichor90%的生物利用度。MAZ118的平均Cmax是每毫克1344.3(ng/ml)或134(ng/ml),而Trichor的平均C咖x是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。Tmax的平均值類似，試驗製劑是0.9小時，對照製劑是0.8小時。每種試驗製劑的末端消除半衰期是類似的，試驗製劑是12.3小時，Tricho產對照製劑是13.4小時。用。/。CV表示的試驗製劑MAZ118的變異性在AUC參數和C咖x參數方面都低於對照製劑。表9表明，製劑107.69的平均AUCck是毎毫克2603(ng^r/ml)或260(ng*hr/ml),而Trichor的平均AUQm是每毫克5716(ng承hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg試驗製劑的生物利用度是54mgTrichor的46%。以每毫克為基礎，107.69試驗製劑的生物利用度是對照製劑的2.4倍。可以計算末端半衰期(t1/2)的樣品的AUCmf的相應值表明，以每毫克為基礎，107.69試驗製劑的有效性是Trichor的2.7倍(每毫克328(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。個體AUQnf的比率的平均值表明，10mg試驗製劑107.69具有佔54mgTrichor47%的生物利用度。製劑107.69的平均C麗是每毫克616.2(ng/ml)或62(ng/ml),而Trichor的平均C隨是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。Tmax的平均值類似，試驗製劑是0.6小時，對照製劑是0.8小時。每種試驗製劑的末端消除半衰期是類似的，試驗製劑是10.9小時，Trichor對照製劑是13.4小時。用。/oCV表示的試驗製劑1(X7.69的變異性在測定的所有PK參數方面都低於對照製劑。結論以每毫克為基礎，兩種試驗製劑都顯示了比對照製劑更高的生物利用度。以每毫克為基礎，可溶形式的非諾貝特的製劑1(T7.69的生物利用度是對照製劑的約2.5倍以上，包含薄荷醇和表面活性劑的可溶形式的非諾貝特的製劑MAZ118的生物利用度是約5倍。權利要求1.一種組合物，包含非諾貝特或其他貝特類藥物，和至少一種藥物賦形劑，其中該組合物具有下列的溶解(a)在37℃的50ml由0.1NHCl組成的溶解介質中在150rpm下用旋轉槳法測定，在約15分鐘內溶解至少約80％；(b)在37℃的500ml由包含0.5％月桂硫酸鈉的水構成的溶解介質中在50rpm下用旋轉槳法測定，在約15分鐘內溶解至少約90％；(c)在37℃和50rpm下用900ml包含0.5％月桂硫酸鈉的水溶液用USPII型溶解測定器測定，在約15分鐘內溶解至少約40％；或(d)在37℃和50rpm下用900ml包含0.5％月桂硫酸鈉的水溶液用USPII型溶解測定器測定，在約30分鐘內溶解至少約80％。2.—種包含非諾貝特的組合物，其中當將該組合物施用於約10kg的狗時，其顯示下列的任意或全部情況(a)以每毫克為基礎，所獲得的基於AUC的口服生物利用度是Tnchor54mg產品的至少3倍；(b)在劑量為約10mg時，所獲得的非諾貝酸的AUCo-t是3414到7662ng*hr/ml;(c)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的平均AUCo-t是約4923ng*hr/ml;(d)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的AUC(m是每毫克341到766ng*hr/ml;(e)在劑量為約10mg時，所獲得的非諾貝酸的平均AUQh是每毫克約492ng*hr/ml;(f)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的C咖x是至少約800ng/ml，平均C咖x是約1300ng/ml;(g)以每毫克為基礎，所獲得的基於AUC的口服生物利用度是Tnchor54mg產品的至少2倍；(h)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的AUC。-t是2070到3242ng*hr/ml;(i)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的平均AUCo-t是約2604ng*hr/ml;(j)在劑量為約lOmg時，所獲得的非諾貝酸的AUCo-t是每毫克207到324ng*hr/ml;(k)在劑量為約10mg時，所獲得的非諾貝酸的平均AUC。-t是每毫克約260ng*hr/ml;或(1)在劑量為約10mg時，所獲得的非諾貝酸的Qnax是至少約400ng/ml,平均C咖x是約600ng/ml。3.權利要求1的組合物，其中非諾貝特或其他貝特類藥物與薄荷醇緊密結合。4.權利要求3的組合物，進一步包含至少一種表面活性劑。5.權利要求4的組合物，其中至少一種表面活性劑包含多庫酯鈉和吐溫80。6.權利要求4的組合物，其中該組合物具有下列的溶解在37。C的50ml由O.lNHCl組成的溶解介質中在1S0rpm下用旋轉槳法測定在15分鐘內的溶解為，(a)至少約10%,(b)至少約30%,(c)至少約80%，或(d)至少約10%到至少約80%,(e)在37。C的500ml0.5%月桂硫酸鈉的水溶液中在50rpm下用USPII型溶解測定器測定，在5分鐘內溶解至少約70%。7.權利要求2的組合物，其中非諾貝特與薄荷醇緊密結合。8.權利要求7的組合物，進一步包含至少一種表面活性劑。9.權利要求8的組合物，其中至少一種表面活性劑包含多庫酯鈉和。土溫80。10.權利要求8的組合物，其中該組合物具有下列的溶解在37。C的50ml由O.lNHCl組成的溶解介質中在1S0rpm下用》走轉槳法測定在15分鐘內的溶解為(a)至少約10%,(b)至少約30%,(c)至少約80%,或(d)至少約10%到至少約80%,(e)在3TC的500ml0.5%月桂硫酸鈉的水溶液中在50rpm下用USPII型溶解測定器測定，在5分鐘內溶解至少約70%。11.權利要求9的組合物，其中非諾貝特至少部分溶解在薄荷醇中。12.權利要求5到ll任一的組合物，其中該組合物是溶液的形式。13.權利要求5到11任一的組合物，其中該組合物吸附到藥學可接受的載體上。14.權利要求13的組合物，其中藥學可接受的載體選自蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、纖維素、微晶纖維素和磷酸鈣。15.權利要求9的組合物，包含約7.7%非諾貝特，約19.2°/。薄荷醇，約7.7%多庫酯鈉和約65.4%吐溫80。16.權利要求15的組合物，其中當該組合物在下列條件下測定時(a)在37。C和150卬m下在50ml0.1NHC1中進行小體積藥物釋放試驗時，組合物中至少約90%的非諾貝特在15分鐘內溶解；或(b)在37。C和50卬m下在500ml0.5%月桂石危酸鈉的水溶液中用槳式法測定時，組合物中至少約75%的非諾貝特在5分鐘內溶解；或(c)在3TC和50rpm下在500ml0.5%月桂好u酸鈉的水溶液中用槳式法測定時，組合物中至少約90%的非諾貝特在IO分鐘內溶解。17.權利要求9的組合物，包含約25.2%非諾貝特，約23.4%薄荷醇，約11.7%多庫酯鈉和約39.7%吐溫80。18.權利要求17的組合物，其中當該組合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中進行小體積藥物釋》文試驗測定時，組合物中至少約10%的非諾貝特在15分鐘內溶解。19.權利要求9的組合物，包含約20.5%非諾貝特，約37.9%薄荷醇，約9.5%多庫酯鈉和約32.2%吐溫80。20.權利要求19的組合物，其中當該組合物在3TC和150rpm下在50ml0.1NHCl中進行小體積藥物釋放試驗測定時，組合物中至少約30%的非諾貝特在15分鐘內溶解。21.權利要求的組合物8，包含約12.4%非諾貝特，約18.4%薄荷醇和約69.1%吐溫80。22.權利要求21的組合物，其中當該組合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中進行小體積藥物釋》丈試驗測定時，組合物中至少約10%的非諾貝特在15分鐘內溶解。23，權利要求8的組合物，包含約12.4%非諾貝特，約18.4%薄荷醇和約69.1%克列莫佛。24.#又利要求23的組合物，其中當該組合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中進行小體積藥物釋》文試驗測定時，組合物中至少約15%的非諾貝特在15分鐘內溶解。25.權利要求8的組合物，包含約10.9%非諾貝特，約16.2%薄荷醇，約8.1%多庫酯鈉，約60.7%克列莫佛和約4.0%甘油。26.^又利要求25的組合物，其中當該組合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中進行小體積藥物釋放試驗測定時，組合物中至少約15%的非諾貝特在15分鐘內溶解。27.—種製備權利要求8的組合物的方法，包括將至少一種表面活性劑和非諾貝特與熔化的薄荷醇混合，直至至少部分的非諾貝特溶解在熔化的薄荷醇中。28.權利要求27的方法，進一步包括將該組合物分配到膠嚢中。29.權利要求28的方法，其中該膠嚢是硬明膠膠嚢或植物來源的等效膠嚢。30.權利要求28的方法，其中該膠嚢進一步通過環封閉。31.權利要求28的方法，其中該膠嚢是軟膠嚢。32.權利要求27的方法，其中薄荷醇熔化混合物進一步吸附到藥學可接受的載體上。33.權利要求32的方法，其中藥學可接受的載體選自蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣及其混合物。34.權利要求27的方法，其中該組合物填充到膠嚢中或進一步加工成片劑。35.—種治療患者甘油三酯水平升高的方法，包括將權利要求I-IO任一的組合物施用於患者。36.權利要求35的方法，其中每天將劑量為5到50mg的非諾貝特施用於患者。37.權利要求l的組合物，其中非諾貝特或其它貝特類藥物與聚乙二醇和泊洛沙姆緊密結合。38.權利要求37的組合物，其中聚乙二醇在室溫下是液體。39.權利要求37的組合物，其中聚乙二醇在室溫下是固體，熔點高達約7(TC。40.權利要求37的組合物，其中聚乙二醇是PEG1000,泊洛沙姆是泊洛沙姆407。41.權利要求40的組合物，包含約5%到約50%重量的非諾貝特，約5%到約50%重量的PEG1000和約5%到約70%重量的泊洛沙姆407。42.權利要求2的組合物，其中非諾貝特與聚乙二醇和泊洛沙姆緊密結合。43.權利要求42的組合物，其中聚乙二醇在室溫下是液體。44.權利要求42的組合物，其中聚乙二醇在室溫下是固體，熔點高達約7CTC。45.權利要求42的組合物，其中聚乙二醇是PEG1000，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。46.權利要求45的組合物，包含約5%到約50%重量的非諾貝特，約5%到約50%重量的PEGIOOO和約5%到約70%重量的泊洛沙姆407。47.權利要求40的組合物，包含(a)約12.4wt。/o非諾貝特，約18.4wt%PEG1000,和約69.1wt。/o泊洛沙姆407;或(b)約35.1wt。/。非諾貝特，約32.5wt°/0PEG1000,和約32.5\\4%泊洛沙姆407;或(c)約9.9wt。/o非諾貝特，約6.6wt%PEG1000，約9.9\\4%泊洛沙姆407,約1.0wto/o多庫酯鈉，約6.6wt%Gelucire(33/01)和約66.0wt%山梨糖醇，其中非諾貝特、PEG1000、泊洛沙姆407、多庫酯鈉和Gelucire吸附到山梨糖醇上。48.權利要求45的組合物，包含(a)約12.4wt。/o非諾貝特，約18.4wt%PEG1000,和約69.1\\4%泊洛沙姆407;或(b)約35.1wt。/o非諾貝特，約32.5wt%PEG1000,和約32.5wt。/o泊洛沙姆407;或(c)約9.9wt。/o非諾貝特，約6.6wt%PEG1000,約9.9\^%泊洛沙姆407，約1.0wt。/o多庫酯鈉，約6.6wt。/。Geludre(33/01)和約66.0wt%s山梨糖醇，其中非諾貝特、PEG1000、泊洛沙姆407、多庫酯鈉和Gelucire吸附到山梨糖醇上。49.一種製備權利要求37或42的組合物的方法，包括將非諾貝特與熔化的聚乙二醇和熔化的泊洛沙姆混合，直至至少部分的非諾貝特溶解。50.權利要求49的方法，進一步包括將該組合物分配到膠嚢中。51.權利要求50的方法，其中該膠嚢是硬明膠膠嚢或植物來源的等效膠嚢。52.權利要求51的方法，其中該膠囊進一步通過環封閉。53.權利要求50的方法，其中該膠嚢是軟膠囊54.權利要求49的方法，其中該組合物填充到膠嚢中或進一步加工成片劑。55.—種治療患者甘油三酯水平升高的方法，包括將權利要求1,2和37-48任一的組合物施用於患者。56.權利要求55的方法，每天將劑量為約10到100mg的非i若貝特施用於患者。全文摘要本發明提供至少一種治療甘油三酯的水平升高的組合物，包含與薄荷醇緊密結合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物，任選存在至少一種表面活性劑混合物。本發明也提供一種治療患者甘油三酯水平升高的方法，包括給患者施用一種包含療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物和薄荷醇或PEG/泊洛沙姆(優選PEG1000和泊洛沙姆407)的組合物，其中非諾貝特或其他貝特類藥物與薄荷醇或PEG/泊洛沙姆緊密結合，其中薄荷醇可以是薄荷醇或薄荷醇表面活性劑混合物。文檔編號A61K31/216GK101212962SQ200580049321公開日2008年7月2日申請日期2005年7月18日優先權日2005年3月30日發明者I·E·萊爾納,M·弗拉什納-巴拉克,N·莫爾達夫斯基,V·羅森伯格申請人:特瓦製藥工業有限公司