一種大川芎方微乳鼻腔給藥製劑及其製備方法與應用的製作方法
2023-05-23 16:25:11 6
專利名稱：一種大川芎方微乳鼻腔給藥製劑及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥複方，具體涉及一種大川芎方的微乳鼻腔給藥製劑及其製備 方法和其應用。
背景技術：
大川芎方出自《宣明論方》(公元1172年成書)，川芎與天麻是歷代治療偏頭痛的 要藥，兩者配伍具有深刻的中醫內涵。中醫認為，川芎味辛，性溫，性善疏通，上行頭目，旁達 肌腠，能行氣開鬱，活血化瘀，祛風止痛；天麻甘平，具有平肝熄風、通絡止痛之功效，二藥合 用，相輔相成，共奏活血化瘀、平肝息風、鎮定止痛之療效。微乳(microemulsion，ME)是一種新型的藥物載體，在室溫下易於製備，對水溶性 和脂溶性藥物都有溶解能力。目前，藥物學家普遍認為，微乳是一種極具潛力的新型藥物載 體，具有其它藥物載體不可比擬的優點，且其製劑可製成黏膜、口服、注射、透皮等不同的給 藥系統，因此微乳製劑在醫藥領域的應用具有重要意義。偏頭痛(migraine)是一種原發性顱內血管運動和神經功能調節失常所引起的復 發性疾病，屬於中醫學「頭痛」、「頭風」的範疇。具有發病率高，疼痛劇烈，發作迅速，遷延難 愈的特點。近年來其發病率呈上升趨勢，世界衛生組織(WHO)將其看作與四肢癱瘓、痴呆等 同樣嚴重的致殘性疾病，嚴重影響患者的生活質量。偏頭痛的發病機制仍未完全闡明，而研 制新的偏頭痛治療藥物，是當今世界醫學的熱點之一。儘管現代醫學治療偏頭痛的藥物不 斷更新，但是目前臨床用藥存在一些缺點(1) 口服藥物起效緩慢、生物利用度低；( 遠期 療效不肯定；(3)靜脈給藥不方便；(4)中藥製劑組方複雜、服用量大；(5)化學藥物價格昂 貴，不良反應大。這嚴重影響了在我國的臨床推廣使用。腦部是靶向給藥的一個重要部位， 很多藥物需要進入人腦內才能發揮好的療效，然而，由於血腦屏障的存在，常規途徑給藥後 在腦內藥物濃度都比較低，限制了腦內疾病的治療。因此，尋求安全有效、速效止痛、生物利用度高，攜帶和服用方便、價格合理，防治 偏頭痛新型藥物製劑具有重要意義。
發明內容
發明目的本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種安全有效、用藥量少、 起效迅速、生物利用度高、止痛效果更好的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，本發明另一個目的 是提供該大川芎方微乳鼻腔給藥製劑的製備方法和其在防治偏頭痛中的應用。大川芎方 在現有製劑中僅有口服製劑，且現有製劑中僅保留了水溶性有效成分，棄去了揮髮油成分， 大川芎方中川芎含有以藁本內酯為代表的揮髮油成分，本發明經實驗證明以藁本內酯為代 表的揮髮油成分具有改善微循環，增加腦血流量，調節心血管功能，抗凝血，鎮痛、鎮靜等作 用，是大川芎方治療偏頭痛的重要物質基礎，本發明以微乳製劑的方式把極性低的揮髮油 有效成分和極性高的水溶性成分有機結合，共同發揮協同增效的鎮痛作用。技術方案為了實現以上目的，本發明所採取的技術方案為
一種大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，它是由下列重量份數的原料製成川芎揮髮油 1 3份、川芎和天麻提取物10 20份、表面活性劑6 8份和助表面活性劑2 4份。作為優選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，它是由下列重量份數的 原料製成川芎揮髮油1 2份、川芎和天麻提取物共12 16份、表面活性劑6 7份和 助表面活性劑2 3份。作為更優選的方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，它是由下列重量份 數的原料製成川芎揮髮油2份、川芎和天麻提取物共12份、表面活性劑7份和助表面活性 劑3份。作為優選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其中川芎和天麻的重量 比例為4 1。作為優選方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，所述的表面活性劑為吐 溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油或泊洛沙姆，所述的助表面活性劑為乙醇、1，2_丙二醇或聚乙作為更優選的方案，以上所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，所述的表面活性劑 為聚氧乙烯氫化蓖麻油，所述的助表面活性劑為聚乙二醇-400。表面活性劑的選擇對微乳的形成很重要，微乳一般採用高HLB值(9 20)的 非離子型表面活性劑，其毒性較其它離子型的表面活性劑低，在溶液中比較穩定，不易受 無機鹽類、強電解質等的影響，也不易受酸鹼的影響，可以與多種類型的助表面活性劑合 用，溶血作用較小，能與大多數藥物配伍，且高HLB值表面活性劑的強親水性也是立即形 成0/W型微乳所必須的。微乳要求表面活性劑本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，這樣 可以防止藥物沉積而延長藥物分子的溶解狀態，這對有效吸收非常重要。本發明選用吐 溫-80(Tween-80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)及泊洛沙姆(Pluronic F68) 三種表面活性劑進行篩選。微乳的形成一般還需要加入助表面活性劑，協調表面活性劑降低界面張力；增加 界面流動性，減少微乳形成時的界面彎曲能，調節表面活性劑的HLB值，使表面活性劑在 油一水界面上有較大的吸附。常用的助表面活性劑有短鏈醇、有機氨、烷基素酸、單雙烷基 酸、甘油酯以及聚氧乙烯脂肪酸酯等，在這些助表面活性劑中，醇類的應用最為廣泛，醇類 能提高載藥量，增大藥物溶解度，所形成的微乳區範圍大，但在放置過程中醇類易於揮發， 導致主藥析出。本發明採用乙醇(EtOH)、1，2-丙二醇(PrOH)、聚乙二醇-400 (PEG-400)三 種助表面活性劑進行篩選。一、微乳處方篩選1.實驗設計根據微乳形成理論，結合中藥複方微乳體系處方設計對安全性的特殊要求，並對 本發明大川芎方微乳鼻腔給藥途徑特點，按處方量中川芎揮髮油與整方醇提部位水溶液固 定比例(油相和水相分別為等量藥材的提取物)，用滴定法結合偽三元相圖進行初步篩選， 最後根據微乳理化性質及特點並結合鼻腔給藥要求確定微乳處方組成。表面活性劑有 Tween-80、Cremophor RH-40,Pluronic F68，助表面活性劑有Et0H、Pr0H 及 PEG-400，油相 為川芎揮髮油，水相為川芎和天麻提取物的水溶液。2.處方篩選
將不同表面活性劑與不同助表面活性劑共Ig按質量比值(Km) 9 1、8 2、7 3、 6 4、5 5、4 6、3 7、2 8、1 9混勻置於具塞平底錐形瓶中，在25°C恆溫磁力攪 拌器攪拌下加入0. 34mL川芎揮髮油，然後按處方等量藥材提取物的水溶液滴加水相併在 磁力攪拌器下攪拌，觀察測定各實驗組的外觀性狀。具體實驗結果如表1所示。
表1微乳處方篩選實驗結果
權利要求
1.一種大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，它是由下列重量份數的原料製成 川芎揮髮油1 3份、川芎和天麻提取物10 20份、表面活性劑6 8份和助表面活性劑 2 4份。
2.根據權利要求1所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，它是由下列重量 份數的原料製成川芎揮髮油2份、川芎和天麻提取物12份、表面活性劑7份和助表面活性 劑3份。
3.根據權利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，所述的川芎和 天麻的重量比例為4 1。
4.根據權利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，所述的表面 活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或泊洛沙姆，所述的助表面活性劑為聚乙二醇、1，2-丙二醇或乙醇。
5.根據權利要求4所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，所述的表面活性 劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油，所述的助表面活性劑為聚乙二醇-400。
6.權利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑的製備方法，其特徵在於包括以 下步驟(1)取川芎藥材，粉碎，過篩，採用CO2超臨界萃取方法提取得到川芎揮髮油，備用；(2)取步驟(1)川芎藥渣，用6 12倍量濃度為20 80%的乙醇加熱回流提取2 3次，每次0. 5 2. 5小時，合併提取液，濃縮，得濃縮液，上大孔吸附樹脂柱，吸附後將過柱 液再上大孔吸附樹脂柱吸附30 60分鐘，然後用蒸餾水洗，再用濃度為20-80%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，濃縮，乾燥，得川芎提取物，備用；(3)取川芎重量四分之一的天麻，用6 12倍量濃度為20 80%的乙醇加熱回流提 取2 3次，每次0. 5 2. 5小時，合併提取液，濃縮得至1. 0-2. Og生藥/ml的濃縮液，加 入乙醇，使乙醇濃度達60 80%，靜置，取上清液，濃縮得到天麻提取物，備用；(4)按權利要求1或2所述的重量比例取表面活性劑、助表面活性劑混勻，攪拌下加入 步驟(1)製得川芎揮髮油，混勻，然後分別滴加步驟( 和步驟C3)製備得到的川芎和天麻 提取物的水溶液，攪拌混勻，即可製得大川芎方微乳鼻腔給藥製劑。
7.根據權利要求6所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑的製備方法，其特徵在於，步驟 (I)CO2超臨界萃取條件為萃取壓力30 35MPa、萃取溫度40 45°C、萃取時間2 池。
8.根據權利要求6所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑的製備方法，其特徵在於，步驟 (3)中所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或泊洛沙姆，所述的助表面活性 劑為聚乙二醇、1，2-丙二醇或乙醇。
9.權利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑在防治偏頭痛中的應用。
10.根據權利要求1或2所述的大川芎方微乳鼻腔給藥製劑，其特徵在於，所述的製劑 為噴霧劑或滴鼻劑。
全文摘要
本發明公開了一種大川芎方微乳鼻腔給藥製劑及其製備方法與應用，該大川芎方微乳鼻腔給藥製劑由川芎揮髮油1～3份、川芎和天麻提取物10～20份、表面活性劑，如聚氧乙烯氫化蓖麻油6～8份和助表面活性劑，如聚乙二醇-400，2～4份製成。本發明提供的大川芎方微乳，作為油/水分散體系，具有很好的溶解脂溶性的川芎揮髮油和水溶性的川芎、天麻活性提取物，載藥量高，且穩定性好，易吸收，起效迅速，並且生物利用度高，鎮痛作用強，藥物的腦靶向性強，毒副作用小，且可以製成鼻腔噴霧製劑或滴鼻劑，臨床用藥方便。
文檔編號A61P25/06GK102091240SQ20111002522
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月24日 優先權日2011年1月24日
發明者宿樹蘭, 段金廒, 王振中, 蕭偉, 郭建明, 錢大瑋 申請人:南京中醫藥大學, 江蘇康緣藥業股份有限公司