季鹽化合物的合成的製作方法

2023-05-24 01:38:21 10

專利名稱：季鹽化合物的合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備季鹽化合物的方法，該季鹽化合物為趨化細胞因子受體2 (CCR2) 的拮抗劑。更具體地講，此方法涉及苯氨基取代的季鹽CCR2拮抗劑化合物的合成，其中所 述合成對環境的影響較小。
背景技術：
優化的化學品生產工藝的設計通常也是密切關注合成效率、減少廢物和使用具有 更低健康風險材料這些目標的方法。對環境影響減小的生產合成可通過最低限度地使用危 害性試劑和溶劑來採用更安全的合成設計，從而提供全新的、效率更高的且對環境和經濟 具有積極影響的高性價比方法。本發明的方法不採用已知的誘變劑和氯化溶劑，但是也提 供了一系列可藥用的化合物。因此，本發明的合成可通過減少試劑、溶劑的使用量以及使用 危害性更低的試劑和溶劑來全面減小對經濟與環境的影響，從而減小隨之產生的處理成本 和貨物總成本。專利申請CN2005-10023182描述了通過使摩爾比為1 1的三烷基胺和滷代烴與 直鏈或支鏈Cich22烷基一元醇發生反應而製備季銨鹽的方法，該反應在0至980KPa (g)的壓 力、10至140°C的溫度下進行，反應時長8至240小時。專利申請EP0288857A3描述了通過摩爾比為1 3至1 8的叔胺與滷化烷的加 成反應製備的季銨滷化物，該反應在不存在溶劑的情況下在高壓、50至150°C的溫度下進 行。美國專利4，450，174描述了通過叔胺和一級滷化烷的經典烷化反應、尤其是二癸 基甲胺和氯甲烷氣體的經典烷化反應來製備的抗微生物的季銨化合物、尤其是癸烷基二甲
基氯化銨。美國專利4，845，289描述了去除或減輕由含滷素前體與三甲基胺的季銨化反應 產生的殘餘三甲基胺氣味的方法，該方法為在至少50°C的溫度下使殘餘三甲基胺與至少等 量的氯甲烷反應。美國專利6，444，846描述了製備四烷基滷化銨的方法，該方法為用催化劑量的乙 腈在壓力與高溫下催化滷化烷和三烷基胺反應，並且在該反應中可以隨後製備四氟硼酸 美國專利公布2006/0293379描述了可用本發明方法製備的式(I)的CCR2拮抗劑 化合物，出於各種目的將其全文以引用方式併入本文。另外，將本文所引用的所有其他文件 全文以引用方式併入本文並用於所有目的。在美國專利公布2006/0293379中還公開了式(Ia)化合物並將其稱為[4_(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，即化合物17，該 化合物可通過與實例1中所公開的相同方法合成。

發明內容
本發明廣義地涉及製備以下式(I)的季鹽化合物的方法
(I)其中R1、X、A、Y和X2R2如本文所定義。本發明還涉及製備以下式(Ia)的季鹽化合物的方法
(Ia)
具體實施例方式本發明廣義地涉及製備以下式(I)的季鹽化合物的方法
(I)其中A為羰基、硫代羰基或磺醯基；
X為化學鍵或-CH = CH-；R1選自芳基、C5-C15環烷基或雜環基，其中芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、 滷素或苯基取代，其中苯基任選由低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基或滷 素取代，其中C5-C15環烷基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、滷 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中雜環基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、芳基-低 級烷基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代；並且其中η 為 0、1、2、3 或 4 ；Y為化學鍵或-CH2-；
X2 為-(CH2)m-,其中 m 為 1 或 2 ；R2 為-N+ (R4R5) -ZR3 ；Z 為-(CH2)p-,其中 ρ 為 0、1 或 2;R3選自芳基、C5-C15環烷基或雜環基，其中芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、 烷氧羰基、氰基或滷素取代，其中C5-C15環烷基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、滷 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中雜環基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳 基、烷氧羰基、氰基或商素取代；並且其中，當雜環基通過碳原子環員連接並且雜原子環員與所述碳原子相鄰時，ρ為1 或2;並且R4和R5各自獨立地為低級烷基或低級烯基；或者作為另外一種選擇，R4和R5與式⑴中的氮原子結合，形成總共5至9個環原子 的雜環，所述環原子任選包含氧環原子或硫環原子中的一者，其中雜環氮原子由低級烷基 或低級烯基中的一者取代，從而形成季鹽，並且其中-ZR3不存在，以及雜環任選由芳基取 代，所述芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧 羰基、氰基或滷素取代；根據方案A，該方法包括如下步驟方案A步驟A.使化合物Al鹽酸鹽與醛或酮即化合物A2反應，生成化合物A3 步驟B.使化合物A3在存在金屬化試劑的情況下反應，生成化合物A4 步驟C.使化合物Α4與化合物Α5(其中Q代表離去基團，例如氯或羥基)反應，生 成化合物Α6 步驟D.使化合物A6與氯代烷基即化合物A7反應，生成季鹽即化合物A8，即代表 式⑴化合物
在步驟A.中，所示的反應改進自 Shiroshi，et al. , J.Med. Chem. ,2000,43, 2049 (Shiroshi等人，藥物化學雜誌，2000年，第43卷第2049頁)和Hashimoto et al.， Org. Proc. R&D，2002，6，70 (Hashimoto等人，有機加工研究與開發，2002年，第6卷第70 頁)。在步驟A.中，化合物Al和化合物A2的反應在溶劑(例如CH2Cl2等)中進行，隨 後逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3H。在步驟B.中，化合物A3的反應使用金屬化還原試劑(例如SnCl2. 2H20的濃HCl 等)在溶劑(例如THF等)中發生。 在步驟C.中，化合物A4和化合物A5的反應在溶劑混合物(例如Et3N的THF溶 液等)中進行。在步驟D.中，化合物A6和化合物A7的反應通過在壓力和高溫下將化合物A7加 入化合物A6溶於溶劑所得的溶液中進行。步驟D.中使用的溶劑選自正丁醇、甲苯、IPA、Et0H、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它們的混合物，其中反應條件包括高溫和高壓。更具體地講，所用溶劑的選擇取決於反應溫 度和壓力條件，其中在特定壓力下溫度低於溶劑的沸點。此外，當所選溫度和壓力取決於所用設備時，旨在使工藝參數的範圍包括本領域 技術人員已知的可用於實現本發明目的所有溫度和壓力配置。例如，溫度可以在約20°C至 約200°C的範圍內、或者在約50°C至約120°C的範圍內、或者在約80°C至約100°C的範圍內、 或者為約100°C。在本發明的實施例中，步驟D.中所使用的溶劑選自正丁醇和甲苯。在本發明的實施例中，步驟D.中所使用的反應壓力可以在約15psi至約200psi 的範圍內、或者在約15psi至約IOOpsi的範圍內、或者在約15psi至約50psi的範圍內、或 者在約15psi至約25psi的範圍內、或者在約20psi至約25psi的範圍內、或者為約22psi。在本發明的實施例中，化合物A6 化合物A7的摩爾比為約1 3至約1 8 ；或者 約1 3至約1 5 ；或者約1 3。美國專利公布2006/0293379公開了以下化合物的碘化季鹽化合物。由式(I)表 示的下列氯化季鹽化合物可根據本發明的方法製備，並且選自以下化合物化合物名稱_ 1 (4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_環己基-二甲基氯 化銨，2 {4- [ (3-溴-苯甲醯氨基)_甲基]-苄基} _環己基-二甲基氯化銨，3 環己基_ 二甲基_ {4- [ (3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_甲基]-苄基} _氯化銨，
4(4-{{3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_
氯化銨，
5(4-{[3-(3--溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯
化銨，
6(4-苯甲醯氨基-苄基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
7[3-(3，4- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
8[3-(3-溴_苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
9[4-(2，3- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
10[4-(2，4- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
11[4-(2，5- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
12[4-(2，6- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
13[4-(2-氯_苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
14雙環[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-二甲基氯化銨，
15(2S) -[4- (3,4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-呋喃-2-基甲基)-氯化
銨，
16(2R) - [4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-呋喃-2-基甲基)-氯化
銨，
18[4-(3，4_二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基甲基)_氯化銨，
19[4-(3，4- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-噻吩-3-基)_氯化銨，
20[4-(3，4- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-噻喃-4-基)_氯化銨，
21[4-(3，4-二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-乙基-甲基_(四氫-卩比喃-4-基)_氯化銨，
22[4-(3，4-二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-甲基-丙基_(四氫-批喃-4-基)_氯化銨，
23[4-(3，5- 二二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，24 [4-(3_溴-苯甲醯氨基)_苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，化合物名稱_25 [4-(3-氯-2-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，26 [4-(3_氯-4-氟-苯甲醯氨基)_苄基]_二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，27 [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，28 [4-(3-氯_4_甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，29 [4-(3-氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃_4_基)_氯化 銨，30 [4-(3-氰基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，31 [4-(3-甲氧基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，32 [4-(4-氯_2_甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，33 [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，34 [4-(4-氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃_4_基)_氯化 銨，35 [4-(5-氯-2-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，36 {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，37 {2-[4-(3-溴-苯甲醯氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，38 {3-[3-(3_溴-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，39 {4-[(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_甲基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，40 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，41 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯醯氨基]_苄基丨_ 二甲基_ (四氫-噻
18喃-4-基)_氯化
銨， 42 {4-[3-(3，5_ 喃-4-基)_氯化氟-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 43
銨，
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 44
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻
喃-4-基)_氯化銨， 45
{4-[3-(3_氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 46
{4-[3-(3_氟-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 47
{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨，481-(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)_丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)-1_甲基-哌 啶鐺氯化物，491-(4- {[3- (3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺 氯化物，

物，
501-[4-(3，4_ 二氯
511-[4-(3，4_ 二氯 化合物
-苯甲醯氨基)_苄基]-1-甲基_哌啶鐺氯化物， -苯甲醯氨基)_苄基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物， 名稱
52
53
54
1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化
1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -4- (2-甲氧基-苯
基)-1_甲基-哌
化物，
55
56
57
58
啉-4-鐺氯化
5960
氯化物，
嗪-1-鐺氯化物，
1- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-l-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _哌啶鐺氯
4_(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-4_甲基-嗎
物，
4-[4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺
61 4-{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化 物，62 4-甲基-4-(4-{[3-(3-三氟甲基-苯基)_丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_嗎 啉-4-鐺氯化物，63 烯丙基-{4-[3- (3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-甲基-(四氫-噻 喃-4-基)_氯化銨，64 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-(4-{[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯醯氨 基]-甲基}_苄基)_氯化銨，65 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[3-(3_三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]-氯 化銨，66 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[4-(3_間甲苯基-丙烯醯氨基)_苄基]-氯 化銨，67 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[4-(3_三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]-氯 化銨，68 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4-[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯醯氨 基]-苄基}_氯化銨，69 二甲基-[4-(3_甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，70環庚基-[4--(3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
71環己基-{4--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨
72{4-[3-(3- 臭-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨，
73[4-(3-溴-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨，
74環己基—-~-甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_氯化銨，
75環己基-[4--(3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
76[4-(3-氯_4-氟-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基-二甲基氯化銨，
化合物名稱
77環己基-[4--(2，3- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
78環己基-[4--(2，6- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
79[4-(3-氯_4-甲氧基_苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨，
80[4-(3-氯_4-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨，
81環己基-[4--(2，5- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
82環戊基-[4--(3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨，
83環己基-{3--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨
84環己基-{3--[ - (4-氟-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨，
85 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4_[(4'-三氟甲基-聯苯基_3_羰基)-氨 基]-苄基}_氯化銨，86 環己基-二甲基_{4-[(4'-甲基-聯苯基_3_羰基)-氨基]-苄基}-氯 化銨，87 二甲基_ {4- [ (4 『-甲基-聯苯基_3_羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，88 {4_[(聯苯基-4-羰基)_氨基]-苄基}_二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，89 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-苄基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，90 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，91 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，92 甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_丙基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，93 {4-[(7_溴-萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，94 {4- [ (7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨，95 {4- [ (6-溴_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，96 {4- [ (6-氯_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，97 {4- [ (6-溴-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯 化銨， 98 {4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯 化銨，99 (4-{[(6_溴-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-甲基}_苄基)_二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)_氯化銨，100 {4-[(5,7- 二氯_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，101 環己基-{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲
基氯化銨，
21
化合物
名稱
102{4-[(6,8- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
103二甲基_ {4-[ (6-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
104{4- [ (6-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-
基)_氯化銨，
105環己基-二甲基-{4-[ (6-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}_氯化銨，
106環己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基氯化銨，
107環己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基氯化銨，
108(2R) - {4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫_呋喃-2-基
甲基)_氯化銨，
109(2S) - {4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫_呋喃-2-基
甲基)_氯化銨，
110(2S)-雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二 E甲
基氯化銨，
111雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6，8-二氯-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二 E甲
基氯化銨，
112二甲基_ {4-[ (8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
113環己基-二甲基_{4-[ (8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_氯化銨，
114{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基—._-甲基氯化
銨，
115{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基_(四氫-吡喃i -4-
116
基氯化銨，117
基]-苄基}_ 二118
甲基氯化119
甲基氯化化合物_
基)_氯化銨，
環己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨 甲基氯化銨，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環庚基-二 銨，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環戊基-二 銨，
名稱120 {4-[(6_氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲 基_(四氫-噻吩-3-基)_氯化銨，121 (4- {[ (6-氯_8_甲基_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二 甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，122 {4-[(6,8- 二氯_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四 氫-噻吩-3-基)-123
化銨，124
化銨，125
基}_氯化126
化銨，127
基}_氯化銨，128
基氯化銨，129
基氯化銨，130
氯化銨，
環己基-{4- [ (6-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 環己基-{4- [ (5-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 環己基-二甲基-{4-[(6_三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 銨，
環己基-{4- [ (8-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 環己基-二甲基-{4-[ (7-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 環己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 {4- [ (6-叔丁基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲 二甲基_ (四氫-噻吩-3-基)_ {4- [ (6-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_氯化銨，131 {4- [ (5-氟_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，132 {4- [ (6-氟_2H_苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，133 環己基_ 二甲基-{4-[(5-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄 基}_氯化銨，134 環己基_ 二甲基-{4-[(8-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)_氨基]-苄 基}_氯化銨，135 {4-[(3H_苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)_氯化銨，136 1-{4_[(3H-苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基} 甲基-吡咯 烷鐺氯化物，137 {4-[(3H_苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基 氯化銨，138 {4-[(3H_苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氫-噻喃-4-基)-氯化銨，139 4-{4-[(3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基}-4-甲基-嗎 啉-4-鐺氯化物，化合物名稱_140 {4-[(3H_苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基甲基)_氯化銨，141 (4- {[ (3H-苯並[f]苯並吡喃_2_羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，142 (4- {[ (3_溴_8，9_ 二氫_7H_苯並環庚烯_6_羰基)-氨基]-甲基}-苄 基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， 143 {4- [ (3-溴_8，9_ 二氫_7H_苯並環庚烯_6_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 基_(四氫-吡
24
-苄基}-環己 化銨，
1- {4- [ (8，9- 二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} -1-甲基-口比 物，
環己基-{4-[(8,9- 二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} - 二 {4-[(8，9_二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四 基)_氯化銨，
(4-{[(8，9_氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲
喃-4-基)_氯化銨，
149甲基_(4-{[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_苄 四氫_吡喃
-4-基)_氯化銨，
150[4- ({[5- (4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-苄 二甲基_(四氫_
吡喃-4-基)-氯化銨，
151甲基-{4-[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡 基)_氯
化銨，
152{4-[(苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 基)_氯化銨，
153(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-二 _(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨，
154(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-環
-二甲基氯
化銨，
155{4- [ (5-氯-苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡 基)_氯化銨，
156{4- [ (5-氯-苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化
157{4-[(苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， 化合物 名稱
25
158二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]_-苄基}__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
159{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-.二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化銨，
160{4- [ (5-溴-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-.二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化銨，
161二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-3-羰基)_氨基]_-苄基}__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
162{4- [ (1-苄基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
163環己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-_氨基]_-苄基}_氯化銨，
164{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨，
165(2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-_ 二甲基_(四氫_-呋喃-2-基甲
基)_氯化銨，
166雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)__氨基]_.苄基}_:二甲基氯
化銨，
167{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_苄基}_:二甲基_(四氫_
吡喃-4-基)-氯化銨，
168環己基-{4-[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4--羰基)_氨基]-苄基}__ 二甲基
氯化銨，
169雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)_氨基]-苄
基}_ 二甲基氯化銨，
170(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4--羰基)__氨基]_甲基}_苄基)__ 二甲基
_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
171{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_苄基}_:二甲基_(四氫
-噻吩-3-基)-氯化銨，
172{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，173 {4-[(2_氯-吡啶-4-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，174 {4-[(3-氯-苯並[b]噻吩_2_羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，175 {4- [ (2，5- 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，176 {4_[(苯並[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，177 {4_[(苯並[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_環己基-二甲基氯化銨， 以及化合物名稱_178 {4-[(3_氯-苯並[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_環己基-二甲基
氯化銨。發明討論如在上述方案A中所示，本發明的放大方法與在美國專利公布2006/0293379中所 公開的製備式(I)的碘化季鹽化合物的方法不同。該公布中所公開的方法需要離子交換步 驟並需要使用碘甲烷和二氯甲烷。本文所述的方法去掉了離子交換步驟，不需要使用碘甲 烷和二氯甲烷，並且減少了溶劑的使用量。本發明還涉及製備以下式(Ia)的季鹽化合物的方法 其中式(Ia)化合物在美國專利公布2006/0293379中公開，是指[4_(3，4_ 二 氯_苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨即化合物17。美國專利公布2006/029337還公開了實例1，其描述了碘化季鹽前體的製備以及 其向氯化季鹽[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨即化合物17的後續轉化。然而，本發明的方法使直接製備化合物17的氯化季銨鹽成 為可能，其中化合物17在本文中稱為式(Ia)化合物，並且代表美國專利公布2006/029337 中所公開的式(I)化合物。方案B表示通過直接沉澱製備式(Ia)的季鹽化合物的方法。方案B製備式(Ia)的季鹽化合物的方法

所述方法包括如下步驟
步驟A.使化合物Bl鹽酸鹽與化合物B2反應，生成化合物B3
步驟B.使化合物B3反應，生成化合物B4 步驟C.使化合物B4與化合物B5反應，生成化合物B6
H7N
步驟D.使化合物B6與氯甲烷即化合物B7反應，生成式(Ia)化合物 在本發明的實施例中，可以使化合物B6在步驟C.或步驟D.中使用選自EtOAc、 MeCN、己烷、EtOH等以及它們的混合物的溶劑進行重結晶以生成高純度的中間體，從而無需 使用柱色譜法進行純化。在本發明的實施例中，可以使式(Ia)化合物在步驟D.中使用EtOH等溶劑進行重 結晶，從而也無需使用柱色譜法進行純化。在步驟D.中，化合物B6和化合物B7的反應通過在壓力和高溫下將化合物B7加 入化合物B6溶於溶劑所得的溶液中進行。步驟D.中使用的溶劑選自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它們的混合物，其中反應條件包括高溫和高壓。在本發明的實施例中，步驟D.中所使用的溶劑選自正丁醇和甲苯。在本發明的實施例中，步驟D.中所使用的反應壓力可以在約IOpsi至約200psi 的範圍內、或者在約IOpsi至約IOOpsi的範圍內、或者在約IOpsi至約50psi的範圍內、或 者在約IOpsi至約25psi的範圍內、或者在約20psi至約25psi的範圍內、或者為約22psi。在本發明的實施例中，化合物B6 化合物B7的摩爾比為約1 3至約1 8 ；或者 約1 3至約1 5 ；或者約1 3。上述方案是以舉例說明的方式給出；不應該將本發明理解為受所示出的化學反應 和條件的限制。方案中所使用的各種原料的製備方法為本領域的技術人員所熟知。化學定義從取代基變量伸入環體系內的鍵合線指示該取代基可連接至任意可取代的環原 子。如本文所用，下列術語旨在具有如下定義術語「烷基」意指具有1-8個碳原子的飽和脂肪族支鏈或直鏈的單價烴基或連接 基團取代基。該術語包括具有1-4個碳原子的烷基取代基(例如低級烷基)。烷基是通 過從一個碳原子上去掉一個氫原子而形成，而連接基團是通過從鏈中的兩個碳原子上各去 掉一個氫原子而形成。該術語包括(但不限於)甲基、亞甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙 基、異丙基、亞異丙基(isopropylene)、正丁基、正亞丁基(n_butylene)、叔丁基、亞叔丁基 (t-butylene)、戊基、亞戊基(pentylene)、已基、亞己基(hexylene)等。烷基取代基可經由 末端碳原子或經由鏈中碳原子連接至核心分子。類似地，當可用化合價允許時任意數量的 取代基變量可連接至烷基取代基。術語「烯基」意指具有2-8個碳原子和至少一個雙鍵的烷基或連接基團取代基，其 通過從在鏈中的兩個相鄰碳原子上各去掉一個氫原子而形成。該術語包括具有2-4個碳原 子的烯基取代基。該術語包括(但不限於)甲叉基、乙烯基、亞乙烯基、烯丙基、亞烯丙基、 丙叉基、異丙烯基、異丙叉基、異戊烯基、亞異戊烯基(3-甲基-2-亞丁烯基)、甲代烯丙基、 甲代亞烯丙基(methallylene)、烯丙叉(2_亞丙烯基)、亞巴豆基(crotylene) (2_亞丁烯 基)等。烯基取代基可經由末端碳原子或經由鏈中碳原子連接至核心分子。類似地，當可 用化合價允許時任意數量的取代基變量可連接至烯基取代基。術語「烷氧基」意指通過氧連接原子連接的烷基或連接基團取代基，其中烷氧基的 化學式為-0-烷基，而連接基團的化學式為-0-烷基_。該術語包括(但不限於)甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基取代基可連接至核心分子，並且可在可用化合價允許處
29被進一步取代。術語「環烷基」意指飽和或部分不飽和的單環、多環或橋環系烴基或連接基團。C3_2Q 環烷基可特指具有3至20個碳原子的環；C3_12環烷基可特指具有3至12個碳原子的環；C3_8 環烷基可特指具有3至8個碳原子的環等。環烷基取代基可連接至核心分子，並且可在可 用化合價允許處被進一步取代。術語「環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚 基、環辛基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫-萘基、5，6，7，8_四氫-萘基、8，9_ 二氫-7H-苯 並環庚烯-6-基、6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氫-苯並環辛烯基、 芴基、雙環[2. 2. 1]庚基、雙環[2. 2. 1]庚烯基、雙環[2. 2. 2]辛基、雙環[3. 1. 1]庚基、雙 環[3. 2. 1]辛基、雙環[2. 2. 2]辛烯基、雙環[3. 2. 1]辛烯基、金剛烷基、八氫_4，7_亞甲 基-IH-茚基、八氫-2，5-亞甲基-並環戊二烯基(也稱為六氫_2，5-亞甲基-並環戊二烯 基)等°術語「芳基」意指具有6、9、10或14個碳原子的不飽和的、共軛的π電子單環或 多環環系烴基或連接基團取代基。該術語包括(但不限於)苯基、萘基、芴基、甘菊環基、蒽 基等。芳基取代基可連接至核心分子，並且可在可用化合價允許處被進一步取代。術語「雜環基」包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、2Η-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡 咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3_ 二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也 稱為4，5-二氫-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷基、批唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四氮唑啉基(tetrazolinyl)、四氮唑烷基 (tetrazolidinyl),2H-吡喃基、4H-吡喃基、噻喃基、吡啶基、哌啶基、1，4_ 二氧雜環己基、 嗎啉基、1，4- 二噻烷基(1，4-di thiany 1)、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮 雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯並呋喃 基、苯並[b]噻吩基、IH-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異 喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、奎寧環 基、2H-苯並吡喃基、3H-苯並[f]苯並吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫 噻喃基、四氫噠嗪基、六氫-1，4-二氮雜卓基、六氫-1，4-氧氮雜環庚烷基(hexahydro-1， 4-oxaz印anyl)、2，3-二氫-苯並[b]噁庚英基(2，3-dihydro_benzo [b] ox印inyl)、1，3_ 苯 並間二氧雜環戊基(也稱為1，3_亞甲基二氧苯基)、2，3_ 二氫-1，4-苯並二噁英基(也 稱為1，4-亞乙基二氧苯基)、苯並-二氫-呋喃基(也稱為2，3- 二氫-苯並呋喃基)、苯 並-四氫-吡喃基、苯並-二氫-噻吩基、5，6，7，8-四氫-4H-環庚烷並[b]噻吩基、5，6， 7-三氫-4H-環己烷並[b]噻吩基，5，6-二氫-4H-環戊二烯並[b]噻吩基、2-氮雜-雙環 [2. 2. 1]庚基、1-氮雜-雙環[2. 2. 2]辛基、8-氮雜-雙環[3. 2. 1]辛基、7-氧雜-雙環 [2. 2. 1]庚基、吡咯烷鐺、哌啶鐺、哌嗪鐺、嗎啉鐺等。術語「羰基」意指具有化學式-C (0)-或-C ( = 0) _的連接基團。術語「硫代羰基」意指具有化學式-C (S) _或-C ( = S) _的連接基團。術語「磺醯基」意指具有化學式-SO2-的連接基團。術語「烷氧羰基」意指具有化學式-C (0) 0-烷基的基團。術語「滷」或「滷素」意指一個或多個氟、氯、溴或碘原子基。術語「取代」意指在核心分子上的一個或多個氫原子被一或多個基團或連接基團
30替代，其中連接基團還可根據定義被進一步取代。在數值之前明確或隱含地使用的術語「約」意指由實驗條件和/或對所述值的測 量的變化引起的本領域技術人員可合理推斷出的與所述值的逼近程度。採用系統命名法(IUPAC rules)為本發明公開中所使用的取代基命名。化合物形式術語「形式」意指本發明的化合物，其可作為(但不限於)鹽、立體異構體、互變異 構體、晶體、多晶型物、無定形物、溶劑化物、水合物、酯、前藥或代謝物形式存在。本發明涵 蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。當涉及本發明的化合物時，術語「分離的形式」意指其可以基本純化的狀態，例如 (但不限於)對映體、外消旋混合物、幾何異構體(例如順式或反式立體異構體)、幾何異構 體混合物等的狀態存在。本發明涵蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。本發明化合物可以可藥用鹽的形式存在。針對藥物用途，本發明化合物的「可藥用 鹽」指無毒的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽形式。合適的鹽形式包括酸加成鹽，其可(例如)通過將根據本發明的化合物的溶液與 酸的溶液混合而形成，所述酸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、鹽酸、 馬來酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。此外，當本發明的化合物攜帶酸性部分時，其合適的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或 鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的鹽包括如下鹽醋酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、 硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、 氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、葡 萄糖酸鹽、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/ 二磷 酸鹽、糖精酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氯醋酸 鹽、三氟醋酸鹽等。在用於製備本發明化合物的任何方法期間，可能有必要和/或需要保護所涉及的 任何分子上的敏感基團或反應性基團。這可通過常規保護基來實現，如在以下文獻中描述 的那些保護基團:Protective Groups inOrRanic Chemistry，ed. J. F. W. McOmie，Plenum Press, 1973 (有機化學中的保護基，J. F. W. McOmie編輯，Plenum出版社，1973年)；以及 P.G. M. Wuts and Τ. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis， 4thEdition, John Wiley & Sons，2007 (P. G. Μ. Wuts 和 Τ. W. Greene，有機合成中的保護基，第 4 版，John Wiley & SonS，2007年)。保護基團可在方便的後續階段用本領域已知的方法除去。本發 明的範圍涵蓋所有的經保護的化合物形式以及它們的混合物。本發明包括多種異構體化合物以及它們的混合物。術語「異構體」指具有相同的組 成和分子量但物理和/或化學性質不同的化合物。此類物質具有相同數目和種類的原子， 但結構不同。結構差異可在於構造(幾何異構體)或使偏振光平面旋轉的能力(立體異構 體)。術語「幾何異構體」意指與碳_碳雙鍵、環烷基環或橋接雙環體系相關的取代基原 子取向不同的異構體。
根據對各碳原子上兩個取代基進行排位的Cahn-Ingold-Prelog系統順序規則， 在碳-碳雙鍵各側的取代基原子(除氫之外)可以為E或Z構型。在「E」構型中，兩個排 位較高的取代基在相對於碳-碳雙鍵的相反側。在「Z」構型中，兩個排位較高的取代基取 向為在相對於碳-碳雙鍵的同側。連接至環系的取代基原子(除氫外)可以為順式或反式構型。在「順式」構型中， 相對於環的平面，取代基在同一側；在「反式」構型中，相對於環的平面，取代基在相對側。具 有「順式」和「反式」物質的混合物的化合物稱為「順/反物(cis/trans) 」。因此，描述符號(「R」、「S」、「E」*「Z」)指示異構體原子的構型，並旨在如文獻中 所定義的那樣使用。此外，本發明的化合物可以具有至少一種晶體、多晶型物或無定形物形式。多種此 類形式包括在本發明的範圍內。另外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或與 普通有機溶劑形成溶劑化物(如有機酯，例如乙醇化物等)。多種此類溶劑化物也旨在包括 在本發明的範圍內。可通過異構體特異性合成或從異構體混合物拆分而製備本發明化合物的各異構 體。常規的拆分技術包括用光學活性酸(或鹼)與異構體對的各異構體的游離鹼(或游離 酸)化合來形成光學活性鹽(隨後進行分級結晶和游離鹼再生)、通過與適當的手性助劑反 應形成異構體對的各異構體的酯或醯胺(隨後進行分級結晶或色譜分離並移除手性助劑) 或採用多種熟知的色譜法對中間體或最終產物的異構體混合物進行分離。合成方法本發明的代表性化合物可根據本文所述(如下文具體實例中更具體地說明)的一 般合成方案進行合成。一般方案和具體實例是以舉例說明的方式給出；不應該將本發明理 解為受所述化學反應和反應條件或得到的收率的限制。方案和實例中所使用的各種原料的 製備方法為本領域的技術人員所熟知。以下縮寫和化學式具有所表示的含義
縮寫含義
MeCN乙腈
Cpd化合物
D. I.去離子的
DMFN，N-二甲基甲醯胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O二乙醚
EtOH乙醇
HCHO甲醛
HPLC高壓液相色譜法
IPA異丙醇
MeOH甲醇
mmHg由毫米汞柱衡量的真空度
NaB(OAc) 3H三乙醯氧基硼氫化鈉
分鐘/小時/天
質譜，指以m/z (M+H) +形式顯示的數據
磅/平方英寸(氣體)
室溫/相對溼度
二水合氯化亞錫(II)
三乙胺
四氫呋喃實例 1Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲醯氨某)-苄某1 - 二甲某-(四氫-吡喃-4-某)_氯,化銨， 即式(Ia)的化合物 步驟1.製備甲基(4-硝基苄基)四氫吡喃-4-基胺(Cpd B3)在隊下將012(12(8501^)、4-硝基苄胺鹽酸鹽即化合物81(72· 39g，0. 372mol)和四 氫-4H-吡喃-4-酮即化合物B2 (34. 6mL, 0. 374mol)加入配備有頂置式攪拌器、熱電偶和N2 入口接頭的3L四頸圓底燒瓶中。將懸浮液冷卻至0°C，加入Et3N(52.8mL)並攪拌5分鐘， 然後加入NaB(OAc)3H(116. 4g，0. 522mol)。使反應混合物升溫至20°C並將其攪拌6小時。 在混合物溫度升至12-18°C之間時有大量的氣體從混合物中釋出。通過HPLC監測反應至反 應結束。將反應混合物冷卻至0°C，加入甲醛(30. 22mL)，然後在10分鐘內分次加入 NaB(OAc)3H(4X29. Ig,0. 522mol)。使反應混合物升溫至20°C並繼續攪拌16小時。將反應 混合物冷卻至0°C，然後用2N NaOH溶液(1350mL)處理。用CH2Cl2 (850mLX 2)萃取鹼性溶 液，用鹽水(850mLX2)洗滌合併的有機相，並使用MgSO4對其進行乾燥。過濾後，將溶劑在 真空中濃縮，得到化合物B3 (98. 6g，收率為106%，HPLC測得的面積百分比為98% )，未對 該化合物進行進一步純化即將其用於下一步驟。
NH,.HCl
1.NaB(OAc)3H, CH2Cl2, Et3N
2.HCHO， NaB(OAc)3H, CHoClo
33
步驟2.製備甲基(4-氨基苄基)四氫吡喃-4-基胺(Cpd B4)將化合物B3 (98. Og, 0. 392mol)的THF (180mL)溶液加入到配備有頂置式攪拌器、 熱電偶、恆壓滴液漏鬥和N2入口接頭的5L四頸燒瓶中。在冰水浴中將溶液冷卻至6°C。在 40分鐘內向溶液中逐滴加入二水合氯化亞錫(II) (284. 6g, 1. 262mol)的HCl (約37. 3%， 250mL)溶液，滴加完成後最終內部溫度為約28°C。加入完成後，移去水浴，並在20 °C下攪拌反應混合物2小時。用THF(890mL) 和D. I. H20(720mL)稀釋反應混合物，然後將反應混合物冷卻至0°C，並用5N NaOH溶液 (1275mL)處理使得pH為約12。相分離後，用EtOAc (1. OLX 2)萃取水相。將合併的有機相 用鹽水(SOOmL)洗滌並使用MgSO4對其進行乾燥。過濾後，將溶劑在真空中濃縮，得到化合 物B4(83. 43g，收率為97%，HPLC測得的面積百分比為89% )，未對該化合物進行進一步純 化即將其用於下一步驟。 步驟3.製備3，4一 二氯-N-(4-{[甲基(四氫-吡喃-4-基)氨基]甲基}_苯 基)苯甲醯胺(Cpd B6)將THF (IOOOmL)、化合物 B4(82. 4g，0. 375mol)和 Et3N(104. 4mL，0. 749mol)加入到 配備有頂置式攪拌器、熱電偶、恆壓滴液漏鬥和N2入口接頭的5L四頸燒瓶中，並在N2下攪 拌。將混合物置於冰水浴中冷卻至2°C，在45分鐘內向混合物中逐滴加入3，4- 二氯苯甲醯 氯即化合物B5(85. 7g，0. 397mol)的THF(300mL)溶液，滴加完成後最終內部溫度為約8°C。 加入完成後，移去冷水浴，並在20°C下攪拌反應混合物20小時，然後將其冷卻至0°C，用2N NaOH溶液(800mL)處理使得pH為約13，並攪拌混合物5分鐘。在使用EtOAc (1. 2LX 2)萃 取後，合併的有機相用鹽水(IOOOmLX 3)洗滌並使用MgSO4對其進行乾燥。將溶劑在真空中 濃縮，得到淡黃色粗產物(152. 4g，收率為104%，HPLC測得的面積百分比為95.5%)，該粗 產物使用EtOAc/己烷(680mL/400mL)的混合物進行重結晶，得到化合物B6 (126. 6g，分離收 率為86%，HPLC測得的面積百分比為99. 6% )。將母液濃縮，得到一種粘稠物質(32. 6g)， 經HPLC分析該物質中含有53%的化合物B6。
步驟4.製備[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_碘化銨(Cpd B7)
將DMF(600mL)和化合物B6 (110. Og, 0. 281mol)加入到配備有頂置式攪拌器、熱電 偶、恆壓滴液漏鬥和N2入口接頭的2L四頸燒瓶中。在N2下攪拌反應混合物並使其冷卻至 0°C，然後在5分鐘內向混合物中逐滴加入碘甲烷(43. 7mL,0. 702mol)，滴加完成後最終內 部溫度為約6°C。加入完成後，移去冷水浴，並在20°C下攪拌反應混合物20小時。在68°C下、於高真空中(約IOOmmHg)真空除去溶劑。將所得的粗產物懸浮於 Et20/Et0Ac(1000mL/250mL)的混合物中並在20°C下激烈攪拌1小時。過濾出固體，然後 用Et2O EtOAc (4 1混合，400mL IOOmL)洗滌固體，並將此固體置於清掃真空(house vacuum)中乾燥20小時，得到淡黃粉末狀固體即化合物B7(148. 6g，分離收率為99%，HPLC 測得的面積百分比為99.3% )。C21H25N2O3Cl2I 0. 19H20(分子量為538. 67)的分析計算值 為:C,46. 82 ；H,4. 75 ；N, 5. 20 ；Cl, 13. 16 ；I，23. 56。測量值為:C，47. 11 ；H,4. 58 ；N, 5. 24 ； Cl, 13. 06 ；I,23. 26。KarlFisher 分析% H2O 的計算值為 0. 64 ； % H2O 的測量值為 0. 65。
(Ia)步驟5.製備[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，即Cpd(Ia)將Dowex SBR (Cl-形式，型號I，球形小珠，16-50目)陰離子交換樹脂 (3000g)置於4L的錐形瓶中，並使其在20°C下在MeOH/D. I.H20(1/1，2. 0L)中浸泡20小時。 與化合物B7的使用量相比，所用樹脂的量過量約12倍。將樹脂裝入2L的快速色譜柱中， 並用MeOH/D. I. H2O (3/1，2. 0L)溶液淋洗樹脂。將化合物B7 (100. Og)溶解於8. OL的MeOH/ D. I. H2O (3/1)中，得到均勻澄清的溶液。使化合物B7的溶液(8. 0L)以22. OmL/min的流速 緩慢通過柱子。在柱子負載了化合物B7的溶液後，用4. OL的MeOH/D. I. H2O(3/1)混合物 對柱子進行洗脫。收集洗脫組分(每次800mL)，將洗脫組分合併，並在65°C下、於高真空中 進行真空濃縮。在沒有碘化物探測器的情況下無法區分化合物B7和產物(即式(Ia)化合 物)。完成此色譜分離需要8小時，蒸發溶劑另需8小時。用Me0H(600mLX3)衝洗所得 的潤溼產物，並在50°C下、於高真空中(約IOmmHg)將其乾燥20小時。獲得灰白色固體 狀產物即式(Ia)化合物(85.(^，分離收率>99%，HPLC測得的面積百分比為99. 8% )。 C21H25N2O3Cl3O. 38H20 (分子量=450. 65)的分析計算值為=C, 55. 97 ；H, 5. 76 ；N, 6. 22 ；Cl， 23.60。測量值為(，55.91;!1，5.55;隊6.01;(1，23.80;1，<0.3。Karl Fisher 分析:% H2O的計算值為1. 52 ； % H2O的測量值為1. 22。結果討論按實例1中路線製備式(Ia)化合物所得總收率為81%，與之相比按實例2中路線 所得總收率為58%。隨後將實例1中化合物Bl (0. 372mol)的量減小至0. 191mol，具有可 再現收率(86-99% ) ο在步驟3中對化合物B6進行重結晶生成了高純度(HPLC測得的面積百分比為99.6%)的中間體，從而無需在合成工藝中使用柱色譜法進行純化。將步驟4中的反應濃 度從2% (最初為丙酮和MeCN的混合溶液)提高至35% (DMF溶液)，由此導致季鹽的形 成並使產生的廢溶劑大量減少。雖然步驟5中所使用的Dowex SBR樹脂(cr形式； 參考文獻J. Med. Chem. 2000，43，2049-2063 (藥物化學雜誌，2000 年，第 43 卷第 2049-2063 頁))通常用於低質量工業用水的處理，但是實例1的步驟5中使用的樹脂用Cr完全替代 了 Γ。適用於製藥的推薦離子交換樹脂為Dowex 1 X 4陰離子樹脂(Cl—形式)。儘管實例1提供的製備式(I)的季鹽化合物的放大方法具有與實例2的方法相 比相對較高的收率，但本發明的發明人設想出了一條效率更高並且危害性更小的合成設 計路線，如實例2中所示出，該路線避免了如實例1的步驟4中那樣大量的使用碘甲烷 (CH3I),同時也避免了如實例1的步驟5中那樣使用離子交換柱(參見Bolt HM,Mechanisms ofCarcinogenicity of Methy Halides, Critical Reviews in Toxicology,1993,23 (3), 237-53 (Bolt HM,滷代甲烷的致癌機制，毒理學評論，1993年，第23卷第3期第237-253 頁))。實例2Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲醯氨某)-苄某1 - 二甲某-(四氫-吡喃-4-某)-氯,化銨， 即式(Ia)的化合物 將配備有磁力攪拌器和壓力計的IOOmL壓力容器(ChemGlass)連接至Dry-Ice 冷凝器。將CH3Cl (—氯甲烷)鋼瓶(由調節器(Aldrich目錄號Z 14670-6)控制)連 接至Dry-Ice 冷凝器，然後使用丙酮中的Dry-Ice 將壓力容器和冷凝器均冷卻至低 於-60°c。通過Dry-Ice 冷凝器將化合物B6(l. 0g，2. 551mmol, 1. 0當量)的正丁醇(20mL) 溶液和取自鋼瓶的CH3Cl(3.0g，59.42mmol，23. 3當量)小心地加入容器中。密閉容器，將 壓力升至22psi，並一邊攪拌一邊將混合物加熱至10(TC並保持20小時。在反應完成時，將 反應混合物冷卻至0°C，並將容器壓力降至約0. 3psi。打開容器，將反應混合物在20°C、伴隨N2吹掃下攪拌20分鐘。在真空中去除溶劑， 得到粗產物(1. 21g，62% )(經HPLC分析測得)。將該粗料在80°C下溶於Et0H(200proof, IOmL)中，將其冷卻至20°C，並在種晶後使之靜置20小時。過濾收集固體，所得固體用 Et0Ac/Et20(10mL,l/3)洗滌，並在20°C下、於清掃真空中將其乾燥20小時，得到灰白色固 體狀產物，即式(Ia)化合物(0. 26g，分離收率為22%，HPLC測得的面積百分比為99.0%)。 如表1中的第6條所示出。1HNMR和LC-MS譜圖與步驟5中通過陰離子交換路線所得的式(Ia)化合物的譜 圖相同。C21H25N2O3Cl3 0. 38H20(分子量為 450. 65)的分析計算值為C，55. 97 ;H，5. 76 ;N，
366. 22 ；Cl, 23. 60ο 測量值為C，55. 91 ;Η，5. 55 ;Ν，6. 01 ;C1，23. 80 ;1，< 0. 3。Karl Fisher 分析％ H2O的計算值為1. 52 ； % H2O的測量值為1. 22。在表1中研究並匯總了反應中所使用的若干溶劑/溶劑混合物/相轉移催化劑/ 條件。化合物B6的用量(B6)以克示出，CH3Cl的用量以克/當量示出，溶劑和混合物的使 用比率以mL示出，反應溫度以。C示出，反應時間以小時(h)示出，系統壓力以磅/平方英寸 (psi)示出，面積百分比(原料％/產物％)為反應原料即化合物B6相對於產物即式(Ia) 化合物的比較。
結晶未得到固態Cpd91.0 3. 0/23(+l. 0 正丁醇(20mL) 10048 27/21 (42% +6%的未知化合
(Ia)。 24
摩爾％的 CH3I)結果討論實例2中示出的結果(表1，第6條)表明與CH3Cl以1 3的摩爾比在正丁醇中 反應的化合物B6可以在高溫和高壓下反應直接轉化為式(Ia)化合物。結果還表明純的式 (Ia)化合物可以通過將粗混合物在EtOH中重結晶後獲得，從而避免了色譜分離純化步驟。 另外，表1中示出的針對其他溶劑/溶劑混合物/條件的結果表明，可以使用多種溶劑/溶 劑混合物使化合物B6與CH3Cl發生反應而轉化為式(Ia)化合物，其中所使用的溶劑/溶 劑混合物取決於反應溫度和壓力條件。如實例2中所示，在正丁醇中、在100°C的溫度和22psi的壓力的反應條件下得到 62%的收率。因為正丁醇在標準的溫度和壓力下具有117. 73°C的沸點，所以設想可以通過 將反應溫度進一步升高而獲得更高的收率。因此，當反應在高溫和高壓條件下進行時，本方 法中能夠使用的溶劑可以選自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN, DMF和THF等以及它們 的混合物。雖然上述說明書以提供實例用於說明目的方式教示了本發明的原理，但應當理 解，本發明的實踐涵蓋了在如下權利要求書和它們的等同物範圍內的所有常見變型形式、 改變形式和/或修改形式。
權利要求
一種製備式(I)的氯化季鹽化合物的方法其中A為羰基、硫代羰基或磺醯基；X為化學鍵或 CH＝CH ；R1選自芳基、C5 C15環烷基或雜環基，其中所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、滷素或苯基取代，所述苯基任選由低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基或滷素取代，其中所述C5 C15環烷基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代，或者其中所述雜環基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、芳基 低級烷基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代；並且其中n為0、1、2、3或4；Y為化學鍵或 CH2 ；X2為 (CH2)m ，其中m為1或2；R2為 N+(R4R5) ZR3；Z為 (CH2)p ，其中p為0、1或2；R3選自芳基、C5 C15環烷基或雜環基，其中所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代，其中所述C5 C15環烷基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代，或者其中所述雜環基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代；並且其中，當所述雜環基通過碳原子環員連接並且雜原子環員與所述碳原子相鄰時，則p為1或2；並且R4和R5各自獨立地為低級烷基或低級烯基；或者作為另外一種選擇，R4和R5與式(I)中的所述氮原子結合，形成總共5至9個環原子的雜環，所述環原子任選包含氧環原子或硫環原子中的一者，其中所述雜環氮原子由低級烷基或低級烯基中的一者取代，從而形成季鹽，並且其中 ZR3不存在，以及所述雜環任選由芳基取代，所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、滷代芳基、烷氧羰基、氰基或滷素取代；所述方法包括如下步驟步驟A.使化合物A1鹽酸鹽與醛或酮化合物A2反應，生成化合物A3步驟B.使化合物A3在存在金屬化試劑的情況下反應，生成化合物A4步驟C.使化合物A4與化合物A5(其中Q代表離去基團，例如氯或羥基)反應，生成化合物A6步驟D.使化合物A6與化合物A7反應生成碘鹽化合物A8步驟E.使化合物A8與離子交換樹脂反應，生成化合物A9，其代表所述式(I)化合物FPA00001168054600011.tif,FPA00001168054600021.tif,FPA00001168054600022.tif,FPA00001168054600023.tif,FPA00001168054600031.tif,FPA00001168054600032.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中化合物Al和化合物Α2的所述反應在溶劑例如 CH2Cl2等中進行，隨後逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3Η。
3.根據權利要求1所述的方法，其中化合物A3的所述反應使用金屬化還原試劑例如 SnCl2. 2Η20的濃HCl溶液等在溶劑例如THF等中進行。
4.根據權利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反應在溶劑混合物 例如Et3N的THF溶液等中進行。
5.根據權利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反應通過將化合物 Α7加入化合物Α6在溶劑混合物例如丙酮和ACN等中的溶液中進行。
6.根據權利要求1所述的方法，其中化合物Α8的所述反應在溶劑混合物中的離子交換 樹脂柱中進行，其中所述溶劑混合物為例如MeOH和水，其具有例如1 1的溶劑水的比 率。
7.根據權利要求1所述的方法，還包括使化合物Α6和氯代烷基化合物Cl發生反應的 步驟，得到所述化合物Α9，其代表所述式(I)化合物
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物選自 (4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_環己基-二甲基氯化銨， {4-[ (3-溴-苯甲醯氨基)_甲基]-苄基}_環己基_ 二甲基氯化銨， 環己基-二甲基-{4-[(3_三氟甲基-苯甲醯氨基)-甲基]-苄基}_氯化銨， (4-{[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[3-(3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄基)_二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-苯甲醯氨基-苄基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， [3-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [3-(3_溴-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，3_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，5_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，6_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2_氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 雙環[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3,4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， (2S)-[4-(3，4-二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氯 化銨，(2R)-[4-(3，4-二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氯 化銨，[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氯化銨， [4- (3,4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氫-噻吩-3-基)-氯化銨， [4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯化銨， [4- (3,4- 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-乙基-甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-甲基-丙基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3，5_ 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_溴-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3-氯-2-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-4-氟-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(3-氯-4-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(3-氰基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， [4-(3-甲氧基_苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(4-氯-2-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(4_氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(5-氯-2-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{2-[4-(3_溴-苯甲醯氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{3-[3-(3-溴-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)-甲基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3，5_ 二氟-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯化銨，{4-[3-(3-氯-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(3-氟-苯基)_丙烯醯氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，1-(4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-(4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物，1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌嗪-ι-鐺氯化物，1- {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1-[3- (3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4-[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _哌啶鐺氯化物， 4- (4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}-苄基)-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯 化物，4-[4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4-甲基-4- (4- {[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基} _苄基)_嗎啉-4-鐺 氯化物，烯丙基-{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯 化銨，二甲基-(四氫--吡喃-4--基)_(4-{[3__ (3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯氨基]-甲基}_苄-氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[3-(3--三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[4-(3·-間甲苯基_丙烯醯氨基)_苄基]_氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[4-(3·-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_氯化銨，二甲基-(四氫--吡喃_4-基)_{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯氨基]■-苄基}_氯化銨，二甲基-[4- (3-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 環庚基_ [4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， 環己基-{4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨， {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， [4- (3-溴-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨， 環己基-二甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_氯化銨， 環己基-[4- (3，4- 二氯-苯甲醯氨基)-苄基]-二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-氟-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨， 環己基-[4- (2，3- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， 環己基-[4- (2,6- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-甲氧基-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-甲基-苯甲醯氨基)_苄基]_環己基_ 二甲基氯化銨， 環己基-[4- (2，5- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， 環戊基_[4- (3,4- 二氯-苯甲醯氨基)_苄基]_ 二甲基氯化銨， 環己基-{3- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨， 環己基-{3- [3- (4-氟-苯基)-丙烯醯氨基]-苄基} _ 二甲基氯化銨， 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4-[(4'-三氟甲基-聯苯基-3-羰基)-氨基]-苄 基}_氯化銨，環己基-二甲基-{4- [ (4 『-甲基-聯苯基-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨，二甲基-{4_[(4' _甲基-聯苯基-3-羰基)_氨基]-苄基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，{4-[(聯苯基-4-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-苄基}_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-丙基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {4-[(7_溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {4_[ (7-溴-萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_環己基-二甲基氯化銨， {4-[(6_溴-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-卩比喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(6_氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4- [ (6-溴-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， {4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， (4-{[(6_溴-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環己基-{4-[(5,7- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， {4-[(6，8_ 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，二甲基-{4-[(6_甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4-[(6-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環己基-二甲基-{4- [ (6-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨， 環己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， 環己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， (2R)-{4-[(6-氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，(2S)-{4-[(6-氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，(2S)-雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二 甲基氯化銨，雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二 甲基氯化銨，二甲基-{4-[(8_甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環己基-二甲基-{4- [ (8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨， {4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨，{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， 雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二甲基氯化銨，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環庚基-二甲基氯化銨，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環戊基-二甲基氯化銨，{4_[ (6-氯-8-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，(4-{[(6-氯-8-甲基-2!1-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(6，8_ 二氯-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，環己基-{4- [ (6-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， 環己基-{4- [ (5-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， 環己基-二甲基-{4-[ (6-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨，環己基-{4- [ (8-氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， 環己基-二甲基-{4- [ (7-甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨， 環己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， {4- [ (6-叔丁基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， 二甲基_(四氫-噻吩-3-基)-{4-[(6-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 基}_氯化銨，{4-[(5_氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻吩-3-基)-氯 化銨，{4-[(6_氟-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-噻吩-3-基)-氯 化銨，環己基-二甲基-{4-[ (5-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨，環己基-二甲基-{4- [ (8-三氟甲基-2H-苯並吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨，{4-[(3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，1-{4-[(3Η-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-1_甲基-吡咯烷鐺氯化物，{4- [ (3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， {4-[(3H_苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基}_二甲基_(四氫-噻 喃-4-基)_氯化銨，4- {4- [ (3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物，{4- [ (3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-基 甲基)_氯化銨，(4- {[ (3H-苯並[f]苯並吡喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[(3_溴-8，9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3_溴-8，9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4- [ (3-溴-8，9- 二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基 氯化銨，1- {4-[(8,9- 二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)_氨基]-苄基} -1-甲基-吡咯烷鐺氯 化物，環己基-{4-[(8，9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨， {4-[(8，9_ 二氫-7H-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[(8，9-二氫-7!1-苯並環庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，二甲基-(4-{[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，[4-({[5-(4_氯-苯基)-2_甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)_苄基]-二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，二甲基_{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4_[(苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， (4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}_苄基)_ 二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，(4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-環己基-二甲基氯化銨，{4-[(5_氯-苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4- [ (5-氯-苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， {4-[(苯並呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， 二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，{4-[(5-溴-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(1_苄基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，環己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-氯化銨， {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨， (2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，雙環[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[ (5-氯-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化銨，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英(ox印ine)-4-羰基)-氨基]-苄基}-二 甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，環己基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-苄基}-二 甲基氯化銨，雙環[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英_4_羰基)-氨 基]-苄基}_ 二甲基氯化銨，(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二 甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯並[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四 氫-噻吩-3-基)-氯化銨，{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3_氯-苯並[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-卩比喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(2，5_ 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4_[(苯並[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(苯並[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨，以及 {4-[(3_氯-苯並[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-環己基-二甲基氯化銨。
9. 一種製備式(Ia)的氯化季鹽化合物的方法 步驟A.使化合物Bl鹽酸鹽與化合物B2反應，生成化合物B3 步驟B.使化合物B3反應，生成化合物B4 步驟C.使化合物B4與化合物B5反應，生成化合物B6 步驟D.使化合物B6與碘代烷基反應，生成化合物B7 步驟E.使化合物B7與離子交換樹脂反應，生成式(Ia)化合物
10.根據權利要求9所述的方法，還包括使化合物B6和氯甲烷化合物Dl發生反應的步驟，得到式(Ia)化合物
11.根據權利要求9所述的方法，其中化合物B6可以在步驟C或步驟D中使用選自 EtOAc、MeCN、己烷或EtOH以及它們的混合物的溶劑進行重結晶。
12.根據權利要求9所述的方法，其中所述式(Ia)化合物可以在步驟D中使用EtOH進行重結晶。
13.根據權利要求9所述的方法，其中化合物B6和化合物B7的所述反應通過在壓力和 高溫下將化合物B7加入化合物B6溶於溶劑所得的溶液中進行。
14.根據權利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述溶劑選自正丁醇、甲苯、 IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及它們的混合物，其中所述反應條件包括高溫和高壓。
15.根據權利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述溶劑選自正丁醇和甲苯。
16.根據權利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述反應壓力可以在約IOpsi 至約200psi的範圍內、或者在約IOpsi至約IOOpsi的範圍內、或者在約IOpsi至約50psi 的範圍內、或者在約IOpsi至約25psi的範圍內、或者在約20psi至約25psi的範圍內、或 者為約22psi。
17.根據權利要求9所述的方法，其中化合物B6:化合物B7的所述摩爾比為約1 3 至約1 8 ；或者約1 3至約1 5 ；或者約1 3。
全文摘要
本發明涉及用於製備為CCR2拮抗劑的苯氨基取代的季鹽化合物的方法，所述方法可減少對環境的影響。
文檔編號C07D405/12GK101910129SQ200880122746
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月23日 優先權日2007年10月26日
發明者李迅 申請人:詹森藥業有限公司