HMGCoA還原酶抑制劑在製備治療乾眼症藥物中的用途的製作方法

2023-05-23 09:46:36 1

專利名稱：HMGCoA還原酶抑制劑在製備治療乾眼症藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種已知藥物新用途，具體涉及HMGCoA還原酶抑制劑在製備治療乾眼症藥物中的應用，屬於醫藥領域。
背景技術：
乾眼症是ー種由於淚液的量或質的異常引起的淚膜不穩定或眼表組織損害，從而導致眼不適症狀的ー類疾病，是眼科常見的疾病，常見之症狀包括眼睛乾乾澀澀，容易疲倦，想睡，會癢，有異物感，痛灼熱感，眼皮緊繃沉重，分泌物粘稠，怕風，畏光，對外界刺激很敏感，暫時性視カ模糊；有時眼睛太幹，基本淚液不足反而刺激反射性淚液分泌而造成常常流眼淚之症狀；較嚴重者眼睛會紅腫，充血，角質化，角膜上皮破皮而有絲狀物粘附，長期之傷害則會造成角結膜病變，並會影響視カ從而對人們的工作和學習造成極大的影響。 在人的眼瞼上下之間有淚液層，它含有保護眼睛不受感染的物質，人們眨眼時淚液隨之均勻分布在眼球的表面，清洗眼結膜上的灰塵，以保持眼睛明亮。一般人們的淚液分泌隨著年齡的增長不斷減少，所以老年人中乾眼病的發病率較高。近年來乾眼病的年輕化趨勢明顯，主要是由於現代生活中，青年人的工作和娛樂與電視、電腦接觸得越來越多、長時間面對螢光屏，缺乏適時地眨眼或讓眼睛休息，影響了雙眼的淚液分泌；或長期使用某種眼藥水，如血管收縮性眼藥水，也很容易形成乾眼病。因此可引發乾眼症的因素相當多，包括中老年以後眼淚分泌減少、眼睛本身的病症，如角膜退化、瞼緣炎、沙眼等；各種免疫性病症和結締組織病，如類風溼關節炎、紅斑狼瘡、ロ眼乾燥、關節炎症候群(多發生在中老年或老年婦女)等；因某些藥物引起，如避孕丸、安眠藥、鎮靜劑、咳嗽藥、胃藥等；也可因維生素A缺乏所致。目前治療乾眼症應用的最為廣泛的是人工淚液，主要是通過模仿人的淚液成分，滴於眼表有緩解乾眼症狀的作用，但維持時間較短，而且大多數的人工淚液都含有防腐劑和添加剤，長期使用對眼表有損害的作用；除此之外將淚點或淚小管堵塞可阻止淚液的排出而提高淚液的數量和質量，是治療乾眼病最常用的非藥物療法。此外，採用舌下腺游離移植的手術方法來治療嚴重的乾眼病成為了研究重點。因此，亟需研製一種能夠快速緩解乾眼症狀、治療費用低、毒副作用低的乾眼症治療藥物，這也成為廣大乾眼症患者的心理渴求。3-羥-3-甲基戊ニ醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶是膽固醇合成的限速酶，它是膽固醇代謝的最重要的酶之一。HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類藥物是目前廣泛用於臨床的降脂藥，它不但可降低血漿膽固醇水平，還可防止動脈粥樣硬化。其在治療劑量下，可以顯著降低LDL-C水平，TC次之，降TG作用很弱。現有技術探明，HMG-CoA還原酶抑制劑還具有改善血管內皮功能、抑制血管平滑肌細胞的增值和遷移、減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成、降低血漿C反應蛋白、抑制單核細胞-巨噬細胞的粘附和分泌功能和抑制血小板聚集的效果。常用的他汀類藥物有黴菌合成的，也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和西立他汀等，後者包括氟伐他汀和阿託伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有與HMG-CoA結構相似的基團外，還具有在結構上相似的內環，因此兩者被歸為ー類，稱I型他汀類藥物。西立他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀具有較I型更複雜的結構，被稱為II型他汀類藥物。徐勇等人在《HMGCoA還原酶抑制劑的作用機制和臨床應用前景》中詳細論述了該類藥物的降脂、防治PTCA術後再狹窄、抗AS方面的作用機制和臨床應用，但所述作用機制和應用並不涉及乾眼症。CN101926890B保護了ー種治療乾眼症的中藥組合物，該藥物組合物的製備方法簡單，但其作用活性成分不明，長期使用效果不佳。CN101005834A公開了ー種含有角鯊烷的治療乾眼症的滴眼液，其可以為溶液型、乳液型或二相性滴眼液。該藥物的治療效果確切，但其對眼睛的刺激性較大，不適宜乾眼症患者長期使用。

發明內容
本發明的目的是將HMGCoA還原酶抑制劑應用於製備治療乾眼症疾病藥物中的應用。針對目前乾眼症及眼表免疫相關性疾病治療藥物 的局部副作用大或主要依靠藥物全身的藥理作用以及不能有效的針對病因治療的缺點，本發明提供ー種治療效果好、毒副作用小的乾眼症治療藥物。該藥物以HMGCoA還原酶抑制劑為藥物活性成分，主要在局部發揮療效，是針對乾眼症發病機理、生理病理方面解決問題，使乾眼症的治療產生根本性變化及眼表免疫相關性疾病得到有效治療的藥物製劑。他汀類藥物在臨床上主要用於調酯相關疾病治療，因此本發明涉及HMGCoA還原酶抑制劑的新用途，即HMGCoA還原酶抑制劑用於製備治療或預防乾眼症藥物中的用途。該乾眼症治療藥物中以HMGCoA還原酶抑制劑為藥物活性成分，所述HMGCoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀或其組合。用於上述所述醫藥用途吋，HMGCoA還原酶抑制劑可以進ー步製備成合適的藥物製劑給藥，如外用製劑或ロ服製劑，其中外用製劑優選為滴眼液，其可以採用滴眼液的常用輔料或常用製備エ藝製備而成。所述滴眼液中含有HMGCoA還原酶抑制劑重量百分數為0.01% -1%，優選為0.5%。所述ロ服製劑優選為片劑、膠囊劑或顆粒劑，其中所述ロ服製劑中每一製劑單位中HMGCoA還原酶抑制劑含量為l-200mg。本發明實施例7表明，HMGCoA還原酶抑制劑各治療組和環孢素A治療組的治療前後的SIT、BUT和螢光素染色分級均具有顯著性差異，其中HMGCoA還原酶抑制劑治療組治療前後的治療效果更為顯著，顯著優於環孢素的治療效果。其中(I)治療前後，0. 05% HMGCoA還原酶抑制劑滴眼液和0. 05%環孢素A滴眼液均可顯著延長SIT、BUT、降低FLS記分，都具有極顯著性差異(p < 0. 01)，人工淚液對照組治療前後無統計學意義。(2) HMGCoA還原酶抑制劑滴眼液在延長SIT、BUT時間和降低FLS記分方面顯著優於環孢素A滴眼液(p < 0. 05)，其中辛伐他汀治療組和洛伐他汀治療組在上述指標改善方面與環孢素A滴眼液具有極顯著性差異(p < 0. 01)。本發明實施例14表明，本發明HMGCoA還原酶抑制劑各治療組和西維美林治療組的治療前後的SIT、BUT和螢光素染色分級均具有顯著性差異，其中HMGCoA還原酶抑制劑治療組治療前後的治療效果更為顯著，顯著優於西維美林的治療效果。這表明HMGCoA還原酶抑制劑ロ服用於乾眼症治療時可以取得顯著的治療效果，其可以作為對滴眼液過敏或無效時的用藥選擇，也可以作為其他治療的輔助治療。在實施例7和實施例14的基礎上,作為本發明所優選的一個實施方式,本發明所述的HMGCoA還原酶抑制劑優選為辛伐他汀或洛伐他汀。其在改善乾眼症症狀方面的治療效果優於其他他汀類藥物。HMGCoA還原酶抑制劑在治療乾眼症方面與現有治療藥物相比具有以下優點·
1、本發明治療藥物能有效改善淚腺滲透性，增加淚液分泌，對乾眼症的治療起到標本兼治的作用。2、本發明治療藥物的脂溶性好，能夠迅速透過眼部角膜、鞏膜屏障被吸收。3、本發明治療不經過胃腸道吸收，避免了肝臟的首過效應，同時避免了對胃腸道的副作用和損害。4、有效成分HMGCoA還原酶抑制劑可通過皮膚直接用於患處，使用方便，起效快，並且攜帯方便，可隨時給藥，從而大大增加了患者的用藥依從性。
具體實施例以下通過具體實施例進ー步說明本發明，但本領域技術人員應該知曉，本發明並不限於下述具體實施例。實施例1含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；辛伐他汀滴眼液辛伐他汀50mg羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml實施例2含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；普伐他汀滴眼液普伐他汀IOmg羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml實施例3含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；洛伐他汀滴眼液洛伐他汀5mg羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml實施例4含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；瑞舒伐他汀滴眼液瑞舒伐他汀IOOmg羥丙基甲基纖維素0.3g
人工淚液IOOml實施例5含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；阿託伐他汀滴眼液阿託伐他汀0.1mg羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml實施例6含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液按照本領域已知的方法製備滴眼液，含有下述成分；氟伐他汀滴眼液氟伐他汀Img羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml參比實施例1含有HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液同時按本領域已知的方法製備環孢素A滴眼液作為對照藥，含有下述成分
環孢素A50mg羥丙基甲基纖維素0.3g人工淚液IOOml實施例7本發明HMGCoA還原酶抑制劑滴眼液對患乾眼症的紐西蘭兔的治療效果1.乾眼症模型的製作取健康紐西蘭白兔，雌雄各半,體重2. 0 2. 5kg,用3%戍巴比妥鈉1. 5mL/kg腹腔注射，全身麻酔。在手術顯微鏡下用纖細電刀直接灼烙瞼板腺開ロ，每個約ls，然後手術摘除瞬膜。造模5周後，觀察模型建立情況。2.方法與給藥將造模成功的兔眼(160眼)，雌雄各半，隨機分為8個治療組辛伐他汀組、普伐他汀組、洛伐他汀組、瑞舒伐他汀組、氟伐他汀組、阿託伐他汀組、環孢素A組、對照組，每組20眼，HMGCoA還原酶抑制劑滴眼液治療組兔眼結膜內滴按照實施例1中方法製備得到的0. 05% HMGCoA還原酶抑制劑滴眼液，每日2次，一次I或2滴；環孢素A治療組兔眼結膜內滴用參比實施例中製備的0. 05%環孢素A滴眼液，毎日2次，一次I或2滴；對照組兔眼結膜內滴用人エ淚液，毎日2次，一次I或2滴。連續用藥4周後評價療效。3.觀察指標3.1淚液基礎分泌試驗(schirmer I test, SIT),將schirmer試紙條插入兔眼，記錄試紙潤溼的長度，連續3次，取平均值。3. 2淚膜破裂時間測定試驗(break-up time, BUT) I %螢光素鈉20ul滴入兔結膜囊內，被動眨眼數次後在裂隙燈鈷藍光下觀察淚膜，記錄淚膜出現乾燥斑的時間，連續測3次，取平均值。3. 3突光素染色試驗(fluorescein staining, FLS) I %突光素鈉IOul滴入兔結膜囊內，被動眨眼數次，裂隙燈鈷藍光下觀察角膜螢光素的染色情況。將角膜分成上、中、下3部分，每部分按0 3計分。0代表無著色；1代表散在點染；2代表稍密集的螢光素染色點；3代表密集的點狀或斑片狀染色，共O 9分。分別記錄用藥前後SIT試驗、BUT及螢光素染色結果，並記錄兔乾眼症狀的變化。結果如表I所示。表I不同治療組治療對紐西蘭兔的SIT、BUT、螢光素染色分級結果
權利要求
1.HMGCoA還原酶抑制劑在製備治療或預防乾眼症藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其特徵在於所述HMGCoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀或其組合。
3.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述HMGCoA還原酶抑制劑為辛伐他汀或洛伐他汀。
4.如權利要求1-3所述的用途，其特徵在於所述HMGCoA還原酶抑制劑為包含HMGCoA 還原酶抑制劑的外用製劑或口服製劑。
5.如權利要求4所述的用途，其特徵在於所述外用製劑為包含HMGCoA還原酶抑制劑的滴眼液。
6.如權利要求5所述的用途，其特徵在於所述滴眼液中HMGCoA還原酶抑制劑的百分含量為 O. 01% -1%ο
7.如權利要求6所述的用途，其特徵在於所述滴眼液中HMGCoA還原酶抑制劑的百分含量為O. 5%。
8.如權利要求4所述的用途，其特徵在於所述口服製劑為包含HMGCoA還原酶抑制劑的片劑、膠囊劑或顆粒劑。
9.如權利要求8所述的用途，其特徵在於所述口服製劑中每一製劑單位中HMGCoA還原酶抑制劑含量為lmg-200mg。
全文摘要
本發明請求保護HMGCoA還原酶抑制劑在製備治療乾眼症藥物中的應用，屬於醫藥領域。發明人將常用調脂藥物HMGCoA還原酶抑制劑用於乾眼症治療中發現，其可以顯著延長SIT時間、BUT時間，並可以顯著降低FLS記分，其在上述指標的改善方面優於環孢素或人工淚液，其中尤以辛伐他汀和洛伐他汀治療效果最好。HMGCoA還原酶抑制劑還可以製備成口服製劑用於乾眼症的治療或輔助治療。HMGCoA還原酶抑制劑用於乾眼症治療時療效確切、毒副作用小，患者的用藥依從性高，可以進一步豐富臨床眼科用藥。
文檔編號A61P27/02GK103007284SQ20131001504
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月16日 優先權日2013年1月16日
發明者閆瑩 申請人:閆瑩