N-取代的氮雜二環庚烷衍生物、它們的製備及應用的製作方法

2023-05-23 22:52:16 2

專利名稱：N-取代的氮雜二環庚烷衍生物、它們的製備及應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的N-取代的氮雜二環庚烷衍生物、它們的製備以及在製備藥物中的應用。
已有報導，被取代的丙基苯基酮衍生物或苯甲醯胺衍生物基本上均具有神經安定劑活性和腦保護活性(US 4 605 655、EP 410 114、DE12 89 845、EP 400 661、DE 29 41 880、EP 190 472、DE 42 19 973)。
在本文中所觀測到的對多巴胺和5-羥色胺受體亞型的高親合性表明，它們起著一種特殊的作用。
現已發現，下列式I的N-取代的3-氮雜二環[3.2.0]庚烷衍生物以及它們與生理上耐受的酸所形成的鹽具有實用的藥理學特性， 其中R1為未被取代的或者被滷原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團一取代或二取代的苯基或噻吩基，R2為氫原子或未被取代的或者被滷素、甲氧基、羥基或氨基取代的的苯基，n為1、2、3或4，A為氫原子或下列之一的基團
R3為氫原子或羥基，R4為氫原子或者R3和R4一起代表氧原子，
R5為未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R6為氫原子或甲基，並且R7為被氟、氯、羥基或甲氧基二取代的或者被氨基、C1-C4-烷氨基或二-C1-C4-烷氨基一取代的苯基，或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或C3-C6-環烷基取代的噻吩基、萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、N-甲基吲哚基或茚基，R8為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或氨基，R9為氫或甲基，和R10為氫或甲基，或者R10和R11與所述環的碳原子一起代表一個螺環丙烷環，R11為未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或苄基，或者氰基。
式I中，所述取代基R1至R10以及n優選具有下列含義R1未被取代的或者被氟、氯、碘、甲氧基、三氟甲基或硝基取代的苯基和噻吩基，R2氫，n1或2，R3氫，R4氫，R51-萘基，R6氫，R7鄰-氨基苯基、鄰-N-甲氨基苯基、5-氯噻吩-1-基、1-萘基、3-茚基、環己基、3-氯-1-苯並噻吩-2-基，R8氫，R9氫、甲基，
R10氫、甲基，R11苯基。
本發明所述式I化合物可以通過下述方法製備，所述方法包括，將下列式II化合物與下列式III 3-氮雜二環[3.2.0]庚烷衍生物進行反應，Nu-(CH2)n-A (II)，其中A和n如上述定義並且Nu為親核性離去基團， 其中R1為未被取代的或者被滷原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團一取代或二取代的苯基或噻吩基，和R2為氫原子或未被取代的或者被滷素、甲氧基、羥基或氨基取代的苯基，並且，如果需要，可用生理上耐受的酸將如此獲得的化合物轉變成其酸加成鹽。
適宜的親核性離去基團Nu優選為滷原子，特別是溴或氯。
所述反應適宜地是在惰性溶劑中，在作為酸接受體的惰性鹼的存在下進行，所述惰性鹼例如三乙胺或碳酸鉀，所述惰性溶劑例如環狀飽和醚，特別是四氫呋喃或二噁烷，或者苯烴如甲苯或二甲苯。
所述反應通常是在20-150℃下進行，並且在1-10小時內反應完成。
本發明所述式I化合物既可以通過由常規有機溶劑，優選低級鏈烷醇例如乙醇的重結晶[sic]方法重結晶獲得，也可以通過柱色譜法純化獲得。
外消旋體可以按照簡單的方法，在惰性溶劑中，用光學活性羧酸經常規解離被拆分成對映體，所述光學活性羧酸例如酒石酸衍生物，所述惰性溶劑例如低級鏈烷醇。
用常規方法，優選用等當量的相應酸溶液處理，可以將游離的式I的3-氮雜二環[3.2.0]庚烷衍生物轉變成可藥用酸的酸加成鹽。可藥用的酸例如鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、馬來酸、草酸、酒石酸或檸檬酸。
本發明化合物具有實用的藥理學特性。它們可以用作神經安定劑(特別是非典型的神經安定劑)、抗抑鬱藥、鎮靜藥、安眠藥、中樞神經系統保護劑或肌肉鬆弛劑。本發明所述一種化合物可以同時產生幾種所述的活性作用。對於所述藥理學作用可以通過進行體內和體外試驗證明，由於在某些情況下對受體亞型具有很高並且是選擇性的親合性，因此極有可能闡明化合物的特性，所述受體亞型例如多巴胺D1、D2、D3並且特別是D4受體；5-羥色胺1A、1D和2受體，α1和2受體；組胺1和蕈毒鹼受體。
下列方法用於說明所述新的化合物的體內特性a)定位能動性作用在一個新環境中，小鼠表現出探察性行為增多，這說明運動活性增強了。當把動物(雄性NMRI小鼠)放入遮光的籠子後，在0-30分鐘內測定在此籠子中的運動活性。
ED50與用安慰劑處理的對照試驗相比，所述運動活性減低50％時的劑量。b)對阿樸嗎啡拮抗作用給雄性NMRI小鼠皮下注射1.21mg/kg阿樸嗎啡，在這一劑量下，阿樸嗎啡可使運動活性激活，其表現為在放入金屬絲網狀籠子中時動物會連續上爬。用評分法對所述上爬行為進行評估(每2分鐘進行一次，共30分鐘)0動物有四支爪子著地1動物有二支爪子在金屬絲上2動物有四支爪子在金屬絲上(正在上爬)。
用精神抑制藥進行預處理，可以抑制上爬行為。
ED50與用安慰劑處理的對照試驗相比，所述動物的上爬活性被抑制50％時的劑量。c)對L-5-HTP的拮抗作用以316mg/kg的劑量給雄性Sprague-Dawley鼠腹膜內注射L-5-HTP，動物隨後出現興奮綜合症，其症狀表現為-前肢踩踏，並且-震顫在施用L-5-HTP後的20-60分鐘內，用評分法(0＝無症狀，1＝中度，2＝顯著)每10分鐘對所述症狀進行評估一次。施用L-5-HTP後所得分值平均為17。在施用L-5-HTP前60分鐘，口服所述試驗化合物。以對照試驗分值平均降低50％時的劑量為ED50。
上述方法適用於具有精神抑制藥特性的化合物。5-羥色胺的拮抗作用可以通過對所述L-5-HTP綜合症的抑制作用來說明，這種作用足以表明非典型精神安定劑的特性。
在這些試驗中，所述新的化合物表現出了良好的活性。
本發明還涉及一種治療組合物，所述組合物含有作為活性化合物的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽以及常規賦形劑和稀釋劑，並且本發明還涉及所述新的化合物在控制疾病方面的應用。
本發明化合物可以通過常規的口服或者非腸道、靜脈內或肌內方式給藥。
所述劑量取決於患者的年齡、病情和體重以及用藥方式。通常，所述活性化合物的日劑量，在口服給藥時約為1-100mg/kg體重，而在非腸道給藥時為0.1-10mg/kg體重。
所述新的化合物可以以常規固態或液態藥物劑型使用，所述劑型例如片劑、薄膜片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、包衣片劑、栓劑、溶液、軟膏、霜劑或噴霧劑，這些劑型可以按常規方法製得。此時，可以將所述活性化合物與常規藥物賦形劑一起進行加工，所述藥物賦形劑例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流量調節劑、增塑劑、潤溼劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或氣推劑(參見H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。如此獲得的藥物劑型通常含有1-99％重量比的所述活性化合物。
在合成所述新的化合物中，所需原料化合物--式II化合物為公知的化合物或者可以由文獻中所述方法製得。
所述式III化合物可以通過下述方法製得，所述方法包括將下列式IV的胺進行光化2+2環化加成反應，然後，如果適宜，脫除醯基或苄基基團， 其中R1和R2如上定義並且R12為氫、乙醯基、苄基或三氟乙醯基。
所述光反應在20-80℃惰性溶劑，優選丙酮中較容易地進行。特別適宜的光源是高壓汞燈。較有利的是，在氮氣氛下於石英儀器中進行所述光環化加成反應，如果適宜，對於每摩爾胺可加入約1摩爾鹽酸。
在多數情況下，進行具有高非對映體選擇性的光環化加成反應可得到下列R1和R2具有外向構型的雙環化合物III 例如用光學活性酒石酸衍生物將外消旋體進行拆分，可以分離出兩個純對映體。
醯基(R12)的脫除反應適宜的是通過公知的水解反應進行。這同樣適用於脫除所述的苄基。
所述式IV的胺類是文獻中公知的或者可以通過下列兩種方法製得，所述方法包括將醛R1-CHO與乙烯基鎂化氯進行反應，得到下列烯丙基醇V
然後，用氯化氫進行重排，得到下列烯丙基氯化物VI 並且最終與下列適宜的烯丙基胺VII反應 或者直接用所述烯丙基胺VII將下列肉桂醛VIII進行還原性胺化 下列實施例用於說明本發明A)原料的製備1.外-6-(對-氟)苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將19.4g(102mM[sic])N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺的130ml丙酮溶液與130ml 10％鹽酸和600mg Michler酮進行混合，並於室溫氮氣氛下，於石英儀器中用150瓦高壓汞燈照射55小時。然後，將反應混合物濃縮並將殘餘物於二氯甲烷和水之間分配，用氨水溶液將混合物鹼化並將水相用二氯甲烷進一步萃取兩次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。得到19.3g(99％)，m.p.165-166℃(馬來酸鹽)為了分離對映體，將15.0g(78.5mM[sic])所述外消旋體與31.7g(78.5mM[sic])(-)-二-O--甲苯醯基-L-酒石酸的300ml沸騰乙醇溶液混合。經吸濾過濾出經攪拌冷卻沉澱出的結晶(13.8g)，用乙醇洗滌並於加有200ml水的200ml乙醇中重結晶。游離出所述的鹼，得到所述(+)-對映體(5.5g)，[α]D＝+97.0°(乙醇，c＝0.969)。
由上述母液過夜析晶，得到14.2g鹽，並於400ml乙醇中重結晶(濃縮至300ml)(沸騰加熱下過濾除去不溶的組分)。析出所述的鹼，得到4.0g所述(-)-對映體，[α]D＝-96.0°(乙醇，c＝0.94 0)。
經X-射線結構分析證實了外-苯基構型。2.外-6-苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將50.0g(28.9mM[sic])N-肉桂基-N-烯丙基胺的1600ml丙酮溶液與300ml 10％鹽酸進行混合，並於室溫氮氣氛下，於石英儀器中用150瓦高壓汞燈照射48小時。然後，將反應混合物濃縮並將殘餘物於二氯甲烷和水之間分配，用氨水溶液將混合物鹼化並將水相用二氯甲烷進一步再萃取兩次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。得到49.0g(98％)粘稠油狀物，m.p.177-178℃(馬來酸鹽)。3.外-6，7-二苯基-3-苄基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將70.0g(206mM[sic])二(N-肉桂基)苄基胺的2500ml丙酮溶液與0.8g Michler酮進行混合，並於室溫氮氣氛下，於Duran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射25小時。然後，將反應混合物濃縮並將殘餘物於二氯甲烷和水之間配分，用氨水溶液將混合物鹼化並將水相用二氯甲烷進一步再萃取兩次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物(65.0g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑甲苯、乙醇98∶2)進行純化，得到產物58.0g，m.p.230-232℃(鹽酸鹽)。4.外-6，7-二苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將16.0g(254mM[sic])甲酸銨和2.0g鈀(10％)/碳加入到12.0g(35.4mM[sic])外-6，7-二苯基-3-苄基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的300ml正丙醇和16ml水的混合物溶液中，並將反應混合物回流4小時(除去二氧化碳)。冷卻後，吸濾除去催化劑並用丙醇和二氯甲烷洗滌，將濾液濃縮。將殘餘物於二氯甲烷和水之間配分，用氨水溶液鹼化並將水相用二氯甲烷進一步再萃取兩次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到8.1g(92％)產物，m.p.140-142℃(馬來酸鹽)。5.外-6-苯基-3-苄基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將9.2g(35.0mM[sic])N-肉桂基-N-烯丙基苄基胺的1100ml丙酮溶液與100mg Michler酮進行混合，並於室溫氮氣氛下，於Duran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射5小時。然後，將反應混合物濃縮。粗產物(9.4g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)進行純化，得到3.3g(36％)產物，m.p.126-128℃(馬來酸鹽)。6. 2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮將14.0g(51..8mM[sic])N-烯丙基-2，2，2-三氟-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]乙醯胺溶於140ml丙酮中，與30ml 10％鹽酸水溶液混合併於室溫氮氣氛下，在Duran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射48小時。然後，將反應物溶液濃縮，用150ml水處理並用氨水溶液調至pH8-9。水相用叔丁基甲基醚萃取兩次，合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物用柱色譜法(矽膠，二氯甲烷+2％甲醇)進行分離，得到6.2g(42％)未反應的N-烯丙基-2，2，2-三氟-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]乙醯胺和3.7g(26％)黑色油狀2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮。7.外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將2.5g氫氧化鉀顆粒加入到3.7g(13.7mM[sin])2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮的50ml乙醇溶液中。再將反應溶液於室溫下攪拌2小時，然後傾入100ml冰-水中。水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2.3[lacuna](96％)黃色油狀物，m.p.202-205℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以製得下列化合物8.外-6-(間-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，9.外-6-(鄰-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.118-120℃(馬來酸鹽)10.外-6-(對-氯苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.152-154℃(馬來酸鹽)11.外-6-(間-氯苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.130-132℃(馬來酸鹽)12.外-6-(對-甲氧基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，
13.外-6-(間-甲氧基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，14.外-6-(對-硝基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.158-160℃(馬來酸鹽)15.外-6-(間-硝基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，16.外-6-(對-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.155-156℃(馬來酸鹽)17.外-6-(間-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，18.外-6-(3，4-二氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，19.外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.＞250℃(鹽酸鹽)20.外-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，21.外-6-(間-羥基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，22.外-6-(對-羥基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，23.外-6-(3，4-二羥基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，24.外-6-(對-甲基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，25.外-6-(間-甲基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，26.外-6-(對-叔丁基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.＞255℃(鹽酸鹽)27.外-6-(間-氨基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，28.外-6-(對-氨基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，29.外-6-(對-氰基苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.168-170℃(馬來酸鹽)30.外-6-噻吩-2-基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.180-182℃(鹽酸鹽)
31.外-6-噻吩-3-基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.143-145℃(鹽酸鹽)32.外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.156-157℃(馬來酸鹽)B.最終產物的製備實施例1N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽將3.0g(15.7mM[sic])外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的60ml二甲苯溶液與3.5g(15.7mM[sic])N-(2-氯乙基)苯磺醯胺[sic]以及加有0.5g碘化鉀的2.2g(15.7mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合併將混合物於劇烈攪拌下回流4小時。
冷卻後，在旋轉蒸發儀上濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，然後，用水洗滌一次並用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(7.6g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)純化，游離鹼用30ml乙酸乙酯處理，濾除不溶絮狀物並將醚溶液與過量的醚化鹽酸溶液混合。攪拌1小時後，加入150ml乙醚並將混合物靜置過夜。然後，冷卻下經吸濾過濾出固體，鹽酸鹽用大量乙醚洗滌，分離得到4.1g(64％)產物，m.p.133-135℃。
用相同的方法可以製得下列化合物2.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯磺醯胺，m.p.116-118℃(鹽酸鹽)
3.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯磺醯胺，m.p.63-65℃(鹽酸鹽)4.N-(2-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟苯磺醯胺5. 3-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]-1-苯氧基丙烷，m.p.128-130℃(鹽酸鹽)6. 2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對-氟苯氧基乙烷，m.p.177-178℃(鹽酸鹽)7. 3-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]-1-(1-萘氧基)丙烷8. 3-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對-叔丁基苯氧基丙烷9. 3-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對-氟苯氧基丙烷，m.p.144-146℃(甲苯磺酸鹽)實施例10N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)硫代苯甲醯胺甲苯磺酸鹽將2.4g(7.1mM[sic])N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基苯甲醯胺(DE 42 19 973)的50ml甲苯溶液與1.5g(3.6mM[sic])Lawesson試劑混合併在劇烈攪拌下回流3小時。冷卻後，將混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分並用10％氫氧化鈉溶液調至鹼性。水相用二氯甲烷再萃取兩次，然後用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(3.5g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，將純化的游離鹼溶於150ml乙醚中並在冰冷卻和攪拌下緩慢滴加1.0g對甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液。於氮氣氛下濾出沉澱的鹽，於氮氣氛下用乙醚洗滌並乾燥，分離出2.7g(72％)甲苯磺酸鹽產物，m.p.119-122℃。
用相同的方法製得下列化合物11.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟硫代苯甲醯胺12.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯硫代苯甲醯胺實施例13O-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)[sic]苯甲酸酯馬來酸鹽a)於室溫劇烈攪拌下，向11.5g(142mM[sic])氯乙醇的200ml THF溶液中滴加20.0g(142mM[sic])苯甲醯氯，然後再滴加14.4g(142mM[sic])三乙胺(放熱反應)。攪拌1小時後，將混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分並用10％鹽酸酸化。水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮，分離出26.0g(99％)苯甲酸2-氯乙酯。b)將3.0g(15.7mM[sic])外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的50ml甲苯溶液與6.0g(32mM[sic])苯甲酸2-氯乙酯以及加有0.4g碘化鉀的2.2g(16mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合，並於劇烈攪拌下回流15小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。調至pH＝10後，水相用二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(8.9g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，將純化的游離鹼(2.8g)溶於150ml乙醚中並在冰冷卻和攪拌下緩慢滴加1.0g馬來酸的10ml丙酮溶液。於氮氣氛下濾出沉澱的鹽，於氮氣氛下用乙醚洗滌並乾燥，分離出3.9g(53％)馬來酸鹽產物，m.p.139-141℃。
用相同的方法可以製得下列化合物14. 2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基4-氟苯甲酸酯實施例15N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯並[cd]吲哚-2-酮將2.5g(13.1mM[sic])外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與3.0g(13.1mM[sic])1-(2-氯乙基)-1H-苯並[cd]吲哚-2-酮、1.9g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細粉末和0.5g碘化鉀進行混合併於劇烈攪拌下回流3小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。水相用二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(6.0g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)純化。
將游離鹼(3.4g)溶於少量乙酸乙酯並在冰冷卻下與過量醚化的鹽酸溶液混合。加入乙醚使沉澱完全並將混合物於0℃下攪拌10分鐘。於氮氣氛下濾出沉澱的鹽酸鹽，用乙醚洗滌並於40℃真空乾燥箱中乾燥，得到2.7g(49％)淺色粉末，m.p.＞250℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以製得下列化合物16.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯並[cd]吲哚-2-酮，M.p.233-235℃(鹽酸鹽)
17.N-(2-[外-6-間-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯並[cd]吲哚-2-酮18.N-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯並[cd]吲哚-2-酮19. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮，m.p.198-200℃(鹽酸鹽)20. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮，102℃分解(馬來酸鹽)21. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮22. 1-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-3，3，5-三甲基-2-二氫吲哚酮，m.p.227-229℃(鹽酸鹽)23. 3，4-二氯-N-(2-[外-6-對-硝基苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺24. 2，5-二氟-N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺25. 2-氨基-N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺，m.p.138-139℃26. 2-氨基-N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺，m.p.127-128℃27.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-甲氨基苯甲醯胺，m.p.105-110℃(二鹽酸鹽)28.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-甲氨基苯甲醯胺，107℃分解(二鹽酸鹽)
29. 3-氨基-N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺30. 4-氨基-N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲醯胺31.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲醯胺，m.p.185-186℃(鹽酸鹽)32. 5-氯-N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲醯胺，m.p.129-131℃33. 5-氯-N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲醯胺，m.p.136-138℃34. 5-氯-N-(2-[外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲醯胺35.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯並[b]呋喃-2-甲醯胺，m.p.250-251℃(鹽酸鹽)36. 3-氯-N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺，m.p.104-106℃37. 3-氯-N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺38. 3-氯-N-(2-[外-6-對-硝基苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺39.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)茚-3-甲醯胺40.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)茚-3-甲醯胺
41.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環丙烷甲醯胺，m.p.104-105℃42.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環戊烷甲醯胺，m.p.78-82℃43.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環戊烷甲醯胺44.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環己烷甲醯胺，m.p.111-113℃45.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環己烷甲醯胺，m.p.106-107℃46.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)萘-1-甲醯胺，m.p.202-204℃(鹽酸鹽)47.N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲哚-2-甲醯胺48.N-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲哚-3-甲醯胺實施例49外-6-對-氟苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷將2.5g(13.1mM[sic])外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與3.2g(13.6mM[sic])1-(2-溴乙基)萘、1.9g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細粉末和0.5g碘化鉀進行混合，並於劇烈攪拌下回流2小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。水相用[sic]二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(6.7g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97.5∶2.5)純化。
將游離鹼(3.3g)溶於乙醚和少量乙酸乙酯中，並在冰冷卻下與過量醚化的鹽酸溶液混合。於氮氣氛下濾出沉澱的鹽酸鹽，用乙醚洗滌並於40℃真空乾燥箱中乾燥，得到1.2g(24％)白色精細粉末，m.p.212-214℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以製得下列化合物50.外-6-對-氯苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.215-216℃(鹽酸鹽)51.外-6-間-氯苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.185-187℃(鹽酸鹽)52.外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.209-210℃(鹽酸鹽)53.外-6-對-氟苯基-3-[2-(2-萘基)乙基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.163-164℃(鹽酸鹽)54.外-6-對-氟苯基-3-[1-萘基甲基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.114-116℃(馬來酸鹽)55.外-6-對-氟苯基-3-[2-萘基甲基]-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，m.p.153-155℃(鹽酸鹽)56. 4-(6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮，m.p.197-199℃(鹽酸鹽)57. 4-(6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮，m.p.176-177℃(鹽酸鹽)實施例58
N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-苯基-2-吡咯烷酮酒石酸鹽a)將25.0g(131mM[sic])外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的350ml THF溶液與74.0g(523mM[sic])1-溴-2-氯乙烷和18.0g(131mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合併於劇烈攪拌下回流15小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於甲基叔丁基醚和水之間配分。
調至pH＝10後，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(34.8g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷)純化，分離得到21.9g(66％)淺黃色油狀3-(β-氯乙基)-外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷。b)於室溫氮氣氛下，將0.30g(9.9mM[sic])80％氫化鈉加到1.56g(9.9mM[sic])4-苯基-2-吡咯烷酮的30ml DMF溶液中，並於120℃劇烈攪拌下將混合物加熱1小時。冷卻後，加入2.5g(9.9mM[sic])3-(β-氯乙基)-外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷，並於加熱浴溫度為140℃下將混合物再攪拌2小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於甲基叔丁基醚和水之間配分。調至pH＝10後，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(3.5g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97∶3)純化。將純化的游離鹼(2.5g)溶於150ml乙醚中並於冰冷卻和攪拌下緩慢地滴加1.0g酒石酸的10ml乙醇溶液，於氮氣氛下濾出沉澱的鹽，於氮氣氛下用乙醚洗滌並乾燥。分離得到3.2g(61％)所述酒石酸鹽產物，m.p.74-77℃。
實施例59
N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯並噁唑啉酮a)將10g(74mM[sic])2-苯並噁唑啉酮的150ml 1，2-二氯乙烷溶液與7.1g(111mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化苄基三乙基銨(TEBAC)進行混合併於劇烈攪拌下回流4小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(11.7g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷)純化，分離得到8.2g(56％)N-(2-氯)乙基-2-苯並噁唑啉酮。b)將2.5g(13.1mM[sic])外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的40ml二甲苯溶液與3.0g(15.2mM[sic])N-(2-氯)乙基-2-苯並噁唑啉酮以及加有0.3g碘化鉀的1.8g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合，並於劇烈攪拌下回流7小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
調至pH＝10後，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(6.5g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基98∶2)純化，分離得到3.5g(76％)產物，m.p.138-140℃(富馬酸鹽)。
實施例60N-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)異二氫氮雜茚酮a)將13.3g(100mM[sic])2-苯並[c]吡咯酮的200ml 1，2-二氯乙烷溶液與9.6g(150mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化苄基三乙基銨(TEBAC)進行混合，並於劇烈攪拌下回流5小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
調至pH＝6後，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(15.0g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97∶3)純化，分離得到9.8g(50％)淺黃色油狀N-(2-氯)乙基異二氫氮雜茚酮。b)將2.5g(13.1mM[sic])外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與2.75g(14.0mM[sic])N-(2-氯)乙基異二氫氮雜茚酮以及加有0.5g碘化鉀的2.0g(14.0mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合併於劇烈攪拌下回流8小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
調至pH＝10後，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(5.6g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基96∶4)純化，分離得到3.5g(76％)產物，m.p.223-225℃(鹽酸鹽)。
用與實施例60相同的方法製得下列化合物61. 1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲唑，m.p.164-166℃(鹽酸鹽[sic])62. 1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1，8-萘磺酸內酯，m.p.206-2 08℃(鹽酸鹽)63. 4-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1，4-苯並噁嗪-3-酮，m.p.166-168℃(甲苯磺酸鹽)64. 1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)喹喔啉-2(1H)-酮，m.p.54-56℃(酒石酸鹽)實施例651-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫氮雜茚酮a)將13.3g(100mM[sic])2-羥基吲哚的150ml 1，2-二氯乙烷溶液與11.0g(173mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化苄基三乙基銨(TEBAC)進行混合，並於劇烈攪拌下回流6小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(15.5)g[sic]用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，分離得到7.1gN-(2-氯)乙基-2-羥基吲哚和相應的螺環丙基衍生物的混合物。b)將3.4g(17.8mM[sic])外-6-(對-氟苯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與5.2g上述產物的混合物以及加有0.5g碘化鉀的3.3g(24.0mM[sic])碳酸鉀精細粉末進行混合，並於劇烈攪拌下回流9小時。冷卻後，混合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分。
調至pH＝10後，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(8.4g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基99∶1)純化，分離得到3.5g混合產物(1∶1)，將其進行更細緻的柱色譜(矽膠，洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1∶1)分離。
分離得到1.9g(31％)1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫氮雜茚酮作為極性物質，m.p.91-93℃(酒石酸鹽)。
實施例661-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)螺[環丙烷-1′，3-二氫氮雜茚-2-酮]作為從實施例65b所述產物混合物中的非極性組分，分離得到1.4g(21％)1-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)螺[環丙烷-1′，3-二氫氮雜茚-2-酮]，在轉變成酒石酸鹽後，於129℃分解。
實施例675-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮將3.0g(15.7mM[sic])外-6-對-氟苯基-7-甲基-1，5-順-3，7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷的60ml二甲苯溶液與4.4g(15.7mM[sic])5-β-氯乙基-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(用EP 110 435中相應的合成方法由苯基胍和α-乙醯基-γ-丁內酯製得)、2.2g(15.7mM[sic])碳酸鉀精細粉末和0.4g碘化鉀進行混合併於劇烈攪拌下回流10小時。
冷卻後，化合物用旋轉蒸發儀濃縮，殘餘物於二氯甲烷和水之間配分(pH＝10，濾除不溶的絮狀物)。水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉乾燥後，將有機相濃縮。粗產物(8.2g)用柱色譜法(矽膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇93∶7)純化。分離得到5.3g(78％)產物，m.p.61-63℃。
用相同的方法可以製得下列化合物68. 5-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苄基氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，m.p.144-146℃(二鹽酸鹽)69. 5-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-氰基氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮
70. 5-(2-[外-6-對-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮71. 5-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮72. 5-(2-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮73. 5-(2-[外-6-噻吩-3-基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮實施例745-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-(N-甲基-N-苯基)氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮於劇烈攪拌下，將2.9g(6.7mM[sic])5-(2-[外-6-對-氟苯基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮的30ml DMF溶液分批與0.21g(7.0mM[sic])氫化鈉(80％)混合(放熱反應)。將混合物於70℃下再攪拌0.3小時，然後加入1.0g(7.0mM[sic])碘甲烷。將反應混合物於90℃下攪拌2小時，然後真空濃縮。殘餘物於水和甲基叔丁基醚之間配分(pH＝10)，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次。將有機相干燥並濃縮，得到1.2g(40％)產物，m.p.115-117℃(鹽酸鹽×2H2O)。
權利要求
1.下列式I的N-取代的3-氮雜二環[3.2.0]庚烷衍生物以及它們與生理上耐受的酸所形成的鹽 其中R1為未被取代的或者被滷原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團一取代或二取代的苯基或噻吩基，R2為氫原子或未被取代的或者被滷素、甲氧基、羥基或氨基取代的的苯基，n為1、2、3或4，A為氫原子或下列之一的基團 R3為氫原子或羥基，R4為氫原子或者R3和R4一起代表氧原子，R5為未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R6為氫原子或甲基，R7為被氟、氯、羥基或甲氧基二取代的或者被氨基、C1-C4-烷氨基或二-C1-C4-烷氨基一取代的苯基或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或C3-C6-環烷基取代的噻吩基、萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、N-甲基吲哚基或茚基，R8為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或氨基，R9為氫或甲基，和R10為氫或甲基，或者R9和R10與所述環的碳原子一起代表一個螺環丙烷環，R11為未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或苄基，或者氰基。
2.權利要求1所述N-取代的3-氮雜二環[3.2.0]庚烷衍生物在控制疾病中的應用。
全文摘要
本發明公開了上列式I化合物及其製備方法。所述新的化合物適用於控制疾病，其中所述取代基如說明書中定義。
文檔編號C07D209/46GK1136807SQ94194394
公開日1996年11月27日 申請日期1994年11月26日 優先權日1993年12月4日
發明者G·施泰納, R·蒙施奧爾, L·翁格爾, H·-J·特申多夫, T·赫格 申請人:Basf公司