用於降低身體運動期間耗氧量的製劑的製作方法

2023-05-23 17:32:11

專利名稱：用於降低身體運動期間耗氧量的製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些化合物、特別是活性藥物成分在製備在身體運動期間具有氧節省作用的產品中的應用，本發明還涉及具有這種作用的新製劑。
已知肌糖原依賴於飲食，僅有某些飲食組分才適合於它的合成，並且有效的程度也不同。作為其功效的先決條件，必要的是在它們的代謝轉化期間能生成葡萄糖或能生成葡萄糖的代謝產物。功效事實上受到碳水化合物和蛋白質的限制，因此進一步必要的先決條件是它們迅速分解為它們的元素級組分，在此期間，釋放葡萄糖和能生成葡萄糖的胺基酸，能夠對肌糖原的合成具有有益效果。
除了糖原以外，脂肪也可為肌肉所利用，並且能夠單獨或者與糖原一起被利用。不過，糖原和脂肪的不同之處在於，糖原與脂肪形成對比的是它不要求氧參與能量產生，因為從糖原生成葡萄糖是一種厭氧的代謝程序，在此期間從脂肪中釋放的脂肪酸經歷需氧的利用。
在身體運動期間的運動能力、尤其是持續運動受到個體攝氧能力和最大個體心率的限制。不過，僅有一部分攝氧量被用於機械運動，而大部分起到產熱的作用。機械運動的效率可以在寬泛的限度內變化，不過平均僅為約20％。
減少相同機械活動對氧的需求的活性成分增加運動能力。在這種意義上，貯存在肌肉中的糖原的分解有可能以天然方式增加運動能力。分解發生之後，在靜止期間重新生成糖原，只要消耗適合的營養物即可，例如易消化的碳水化合物或幼小動物和魚的肉。另一方面，在身體運動期間或之前不久所給予的營養物對耗氧量沒有作用或者具有相反作用，因為它們增加相同運動對氧的需求。這些相互作用可歸因於由消化、吸收和代謝所導致的額外的需氧量。
除了這些已知的關聯以外，還已驚人地發現，由機械運動所誘導的耗氧量也受到大氣壓變化的影響。在這一點上已經發現，壓力平均下降1毫巴，需氧量增加約4％，這意味著在低壓地區的影響下，運動能力可能明顯減少。已知關於這種作用尚無解釋。不過，假定血液中二氧化碳含量的變化可能引起需氧量的變化，因為已知當大氣壓下降時，肺泡二氧化碳濃度上升。
表1a顯示在1999年2月13日至3月6日期間，在標準條件下利用身體條件良好的男性受驗者所得到的結果。要求受驗者每天早晨在空腹狀態下連續(不間斷)進行100W、125W和150W的機械功率輸出，每項持續10分鐘(每次試驗總的持續時間為30分鐘)。試驗使用Ergo Fit(Pirmasens，Germany)的自行車測力計，藉助渦流閘，在每種情況下將所需運動控制在每分鐘踏板轉60圈(受Seiko，Japan的節拍器控制)。心率的連續測量使用Polar Electro(Kempele，Finland)的心率計算機；用Altitude Instrumentation(Paris，France)的電子氣壓記錄器測量大氣壓，解析度為0.1毫巴；用電子溫度溼度計測量溫度和相對溼度。從心率變化計算由機械活動所誘導的產熱量。另一種可能性是在由出汗(試驗是在封閉的房間內進行的)或體重減少(1g水＝2.26kJ)所導致的溼度增加的基礎上測定之。在試驗的三周持續時間內，受驗者接受高碳水化合物飲食，主要由糊狀物以及幼小動物(小牛、小雞、魚)的肉組成，目的是確保蛋白質的充分供應。表1a關於「平均心率」的數值在每種情況下都是試驗的30分鐘持續時間內的平均值；關於耗氧量的相對值是以已知方式確定在心率的基礎上的，表1a所示相對值是基於第一天(＝100％)的耗氧量的；表1a中「產熱量」一欄所列數值給出產熱量的偏差百分比，這是確定在出汗的基礎上、從全部試驗的平均值得到的。
大氣壓變化對由身體運動誘導的耗氧量的作用
*來自全部實驗平均值的偏差已知通過測量心率，作為機械運動的函數，可以測定攝氧量。這種測力方法是基於通過心臟的搏動確定氧轉運體積的。由於心搏量本質上是恆定的，與機械運動的強度無關，由運動增加所導致的需氧量增加進而導致心率增加，通過測定由運動所導致的額外脈搏，可以確定氧的轉運量。在世界各地的生理學研究學會和健身俱樂部中都使用世界衛生組織(WHO)推薦的3-級測力計。
運動中的肌肉利用糖原和脂肪酸一起獲得能量。肌糖原被厭氧分解。脂肪酸的分解取決於分子氧。如果糖原儲備被耗盡，並且僅剩脂肪可用，那麼需氧量增加，因而心率也增加。在恆定的運動下，如果存在肌糖原，那麼在機械運動開始後心率僅略微增加，並且保持在低水平下，只要糖原是可利用的即可。被耗盡後，重新增加至較高水平，這歸因於脂肪的排他性利用。心臟搏動的氧轉運體積因此可以這樣測定，如果為供應能量而對肌糖原的利用在試驗期間由於肌糖原在參與機械運動的肌肉的身體運動測定方法之前直接完全分解或者由於它的節省氧的反應被有效劑量抗糖尿病活性劑給藥阻滯而被切斷了，這有利於脂肪的排他性利用，那麼通過機械運動(例如各自至少5分鐘)確定兩種不同身體運動下的脈搏次數，不過二者各自是保持恆定的。試驗人員發現每次心臟搏動的氧轉運體積基於標準壓力為36ml氧。然後可以從機械運動差異和相應的脈搏次數差異計算氧轉運體積，出於本發明的目的，在假定攝氧量的五分之一用於機械運動、其餘用於產熱的基礎上，效率為20％。利用1千卡的代謝需氧量為200ml。
從表1a可明顯看出，當壓力下降時，耗氧量明顯上升，並且隨著低壓的持續而保持在高水平上。在耗氧量與涉及天氣的相對溼度之間發現沒有相互關係。另一方面，由產熱所導致的出汗(相應的封閉房間溼度增加可以發現這一點)顯示變化基本上與耗氧量平行，也就是說當壓力下降時它同樣上升。可以想像，大氣壓對產熱量的作用是由溫度調節系統所導致的，因為壓力下降在正常情況下伴隨溫度下降。血液二氧化碳的突然上升可以通過等長收縮增加肌肉張力，這種反應也發生在體溫下降時。
由機械運動所誘導的、基本上平行的脈搏次數、產熱量和需氧量變化也得到匯集在表1b中的結果的證明，這些結果是利用相似試驗獲得的，受驗者相同(靜止脈搏率為50min-1)，封閉房間約20m3，試驗周期為41分鐘，每種情況下的機械運動恆定。計算是基於下列關係的1g水＝2.26kJ，20kJ＝1l氧(大氣壓)。
表1b心臟功能、需氧量和產熱量之間的關係
*200W和125W功率輸出下的數值比例已經公開了大量這樣的產品，它們首先含有能量供應組分，其次含有其代謝所必需的維生素，並且試圖確保最佳能量攝取、維持合成代謝或者對抗維生素缺乏。另外，還已知各種這樣的藥物產品，除了活性藥物成分以外，還可以含有維生素與碳水化合物、蛋白質或乙醇。不過，以前公開的產品通常既沒有針對於、也沒有成功地減少耗氧量。
例如，US-A 5,292,538描述了一種果糖/葡萄糖/蛋白質混合物，除了葡萄糖聚合物、果糖、部分水解的蛋白質和酌情的脂質來源以外，還含有鎂配合物和維生素，例如維生素A、B1、B2、B5、B6、B12、C、D、E、葉酸、煙醯銨和生物素，該混合物試圖提高耐久性和合成代謝。
WO-A 90/02489公開了一種供應能量的飲食產品，通過結合快糖和慢糖，使立即的與持續的能量分布成為可能，並且包覆有含有維生素B1和/或B2的巧克力塗層。
FR-A 2,704,392公開了一種用於提高體力與腦力運動能力的可吸收的補充食品，含有鎂和維生素C與B1以及一種載體，該載體優選地可以由纖維素、葡萄糖、硬脂酸鎂和胡蘿蔔粉組成。這種情況的試圖是利用這樣一個事實，維生素C增加肌肉的運動能力，另一方面，鎂和維生素B1是糖與脂肪的酶分解所需的。另外，據說鎂的存在能減少耗氧量。
EP-A 0,087,068公開了一種營養添加劑，含有硒、半胱氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和酌情的其他成分，例如果糖、維生素B1、維生素C和鈣鹽，據說適合於代替因過度酒精消耗而耗盡的必需營養成分。
US-A 5,039,668描述了一種用於治療維生素缺乏並且作為咳嗽抑制劑的組合物，除了液體蜂蜜、組氨酸、賴氨酸、色氨酸和鈣或鐵鹽以外，還含有維生素，例如維生素B12與葉酸或維生素B1、B6和B12，和煙酸。
EP-A 0,482,715提出了一種基於不含蛋白質的碳水化合物和植物脂肪以及必需胺基酸的組合物，試圖提供營養物的平衡供應，具有免疫刺激作用，而且——由於必需胺基酸的特定比例——試圖使NNU(淨氮利用)值更高成為可能。所提出的組合物——除了胺基酸異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸以外——含有碳水化合物，選自蔗糖、麥芽糖和山梨糖醇；極不飽和植物脂肪，選自紅花油、向日葵油和玉米油；和維生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、K、生物素、葉酸、α-生育酚、煙醯胺和泛酸。
JP-A 07/330583公開了一種液體製劑，適合作為外科手術或灼傷患者的腸內營養物，除了胺基酸以外，還可以優選地含有無機鹽、糊精、大豆油和維生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K、葉酸和生物素。
JP-A 05/124974提供了一種基於靈芝的製劑，試圖促進貯存在肝內的糖原的分解。它例如可以製成飲料的形式，除了真菌提取物以外，還可以含有麥芽糖、寡糖、葉酸、維生素C、維生素B12和鐵。
JP-A 02/078624公開了竹芽纖維提取物用於治療風溼病的用途，描述了一種製劑，除了該提取物以外，還含有乙醇、維生素B1和維生素L
JP-A 02/078625描述了輪葉沙參(Adenophora triphylla)提取物以及維生素B1用於治療花粉病的用途，公開了乙醇製劑。
JP-A 52/143255提供了一種用於掩蔽藥物物質味道的藥物飲料，除了藥物物質以外，例如大蒜、人參、老鸛草、維生素A、B1、B2等，還含有通過表層發酵所得到的啤酒，酒精含量為0.2至3重量％。
此外，WO-A 98/08521公開了這樣的產物，含有(a)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第一組分，和(b)有效量的硫胺、藥學上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第二組分，其條件是如果D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的胺基酸或這樣一種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽用做第一組分，那麼該第二組分是硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽。所公開的產品減少身體運動期間的需氧量，它們的作用是基於它們對由糖原儲備分解所導致的耗氧量增加的對抗作用的。
現已驚人地發現，具有含氮雜環、並且環中至少一個氮原子具有甲基取代基的藥物以及咪達唑侖能減少由機械運動所導致的耗氧量，而且它們能夠對抗特別是由低大氣壓或壓力下降所導致的耗氧量增加。它們因此適合於明顯提高機械運動的效率，由此能夠顯著減少相同機械運動的需氧量。由於需氧量增加導致心率增加和出汗增加(這是由產熱量增加所導致的)，因此所述藥物還能夠同時降低心率和出汗或產熱量。
已知人的大多數攝氧量用於產熱，目的是維持體溫。假定靜止期的產熱量根據環境溫度變化而變化，係數一般大約為4，而在恆定的環境溫度下經過身體劇烈運動，結果係數可以上升至大約10。
按照本發明所發現的作用原因是未知的。不過，似乎至少在部分程度上可歸因於這樣的事實，產熱所消耗的氧越少，一方面可供身體運動所利用的氧比例越高，另一方面，另外減少了出汗。因此可以假定，該化合物可能減少或防止二氧化碳對產熱量的作用。
本發明因此涉及選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥學活性成分在製備用於減少身體運動期間的耗氧量的產品中的應用。由於心率、需氧量與產熱量(或出汗)之間的所述聯繫，這些活性成分和產品不僅適合於減少由身體運動所誘導的需氧量增加，而且適合於減少由身體運動所誘導的心率增加和減少由身體運動所誘導的產熱量(或出汗)增加。
按照本發明可以使用的產品的給藥適合於需氧量限制身體運動能力的所有情況，尤其是攝氧能力因下列因素而減少的情況心血管系統與肺的病理改變、老年人、食物攝取後與高原身體活動、由需氧量受天氣影響而增加所導致的疲勞、和用於防止藥物對需氧量的不良副作用，特別是安定藥、安眠藥、抗抑鬱藥和神經安定藥。它們適合於預防性或治療性用途，根據給藥劑型應當優選地在所需作用發生之前至少約半小時服用。
適合本發明的活性藥物成分例如可以是生物鹼或生物鹼類似物。不過，化合物是否具有生物鹼樣結構，物質是否是合成的或天然存在的，或者它們是否已知用於另一種醫療適應症，原則上對根據本發明所發現的作用都沒有實質性影響。相反，關鍵是除了咪達唑侖以外，它們具有驚人地相同有效性，而且另一方面，它們都具有N雜環，並且在環氮原子上具有至少一個甲基。
而且，根據本發明所發現的作用與已知治療作用無關，並且不限於具有特定醫療適應症的化合物。這是因為已經發現，鎮咳藥、例如雙氫可待因、諾司卡品、可待因和右美沙芬，止痛藥、例如嗎啡和雙氫可待因，麻醉藥、例如古柯鹼，安眠藥、例如咪達唑侖和氟硝西泮，抗組胺藥、例如賽庚啶、氯馬斯汀和甲亢平，安定藥、例如地西泮，抗抑鬱藥、例如二苯西平和氯噻平，神經安定藥、例如硫利達嗪，鎮靜藥、例如佐匹克隆等，都是適合的。而且，適合於本發明的化合物通常在非常少的用量下是有效的；例如，在已知活性藥物成分的情況下，足夠的劑量經常低於以前已知的醫療適應症100倍。
另一方面，已經發現，如果不具有甲基取代的環氮原子，那麼具有同一已知醫療適應症和/或相似結構的活性成分顯示沒有節省氧的作用或者甚至具有拮抗活性。例如，多西拉敏、奧沙西泮、甲氨二氮、溴西泮、硝西泮、米帕明、曲米帕明、阿米替林、奧匹哌醇、氯米帕明、氯普噻噸、蘿拉西泮或氟哌噻噸給藥後的需氧量沒有減少，甚至偶爾增加。特別是在安定藥、抗抑鬱藥和神經安定藥中已經觀察到後者現象，並且已經發現，由它們給藥所導致的需氧量增加可以通過適合於本發明的化合物的額外給藥加以防止。
適合於本發明的藥學活性成分可以使用其本身或它們的藥學上可接受的鹽。它們可以是單環化合物，或者優選地具有多環結構，帶有橋連環和/或稠合環。適合的活性成分特別可以在環中具有N-甲基取代的胺或醯胺基。帶有N-甲基的N雜環可以是飽和、部分不飽和或芳族環，具有飽和或部分不飽和的、非芳族N-甲基取代的N雜環的活性成分通常是優選的。
適合於本發明的活性成分特別可以提到的是-具有N-甲基取代的哌啶環的化合物，該環可以是飽和的或部分不飽和的(例如N-甲基哌啶衍生物賽庚啶、硫利達嗪和佐匹克隆)和/或可以是2-甲基-2-氮雜雙環並[3.3.1]壬烷結構的一部分(尤其是N-甲基嗎啡喃衍生物，例如雙氫可待因、可待因、嗎啡、蒂巴因和右美沙芬)或2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉結構的一部分(例如諾司卡品)；-具有N-甲基取代的二氮雜環的化合物，特別是N-甲基苯並二氮雜，例如地西泮、氟硝西泮、二苯西平和氯巴佔；-具有N-甲基取代的哌嗪環的化合物，例如氯噻平；-具有N-甲基取代的吡咯烷環的化合物，例如氯馬斯汀；-具有N-甲基取代的咪唑環的化合物，例如甲亢平，和N-甲基嘌呤衍生物，例如咖啡因；-具有N-甲基取代的嘧啶環的化合物，例如咖啡因。
按照本發明特別優選使用的活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達嗪、佐匹克隆、甲亢平、可待因和咖啡因。
利用常規的賦形劑，藥物產品可以按照已知或本質上已知的方法製備。所有常規的給藥模式和方式原則上都是適合的，但是應當注意，商業上可得到的產品多數對本發明的用途來說劑量過高。
如果需要的話，藥學活性成分或它們的藥學上可接受的鹽可以以水溶液或懸液的形式給藥。不過，優選的產品含有膠凝劑，適合的膠凝劑是可膠凝的聚合碳水化合物，例如瓊脂或果膠或可膠凝的蛋白質，特別是明膠。這是因為已經發現，經常可能的是使用諸如明膠等膠凝劑來減少劑量，並且活性成分的活性更少受到其親水性或親脂性的影響，然而一般可能地和優選地是在沒有膠凝劑的存在下使用親脂性活性成分。
含有膠凝劑的產品可以按照本身已知的方法加以製備，例如通過將活性成分或其鹽的水溶液或混懸液與膠凝劑混合，使其膠凝，或者加工活性成分或其鹽的溶液或混懸液，其中含有膠凝劑，噴霧得到微球(beadlet)，優選為明膠珠粒。適合於製備微球的方法是本領域技術人員已知的，例如參照維生素A明膠微球的製備。如果需要的話，可以將微球本身給藥，或者按照本身已知的方法進一步加工得到適合的給藥劑型。
除了藥學活性成分和可選的膠凝劑以外，產品還可以優選地含有WO-A 98/08521所公開的組分組合，它們對抗由糖原儲備分解所導致的耗氧量增加。以這種方式有可能在每種情況下都實現最佳的節省氧的作用，而與耗氧量增加是否是由糖原儲備分解、低大氣壓或藥物所導致的無關。
本發明因此同樣涉及用於減少身體運動期間耗氧量的產品，包含(a)有效量的選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥學活性成分作為第一組分，(b)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺(glucogenic amine)、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，和(c)有效量的硫胺、藥學上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若該第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的胺基酸或這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽，則該第三組分是硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽。
術語「二肽」出於本發明的目的包含能生成葡萄糖的或者能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸的二肽，特別是兩個同一胺基酸的二肽，例如H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH和H-Glu-Glu-OH。術語「能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸」出於本發明的目的特別是適於核酸合成的胺基酸。
按照優選的方面，產品可以含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，並且可以是用膠凝劑膠凝的。如果第二組分是D-葡萄糖或D-麥芽糖，那麼優選使用的膠凝劑是可膠凝的聚合碳水化合物，特別是瓊脂或果膠，如果第二組分是能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽，那麼優選使用的膠凝劑是可膠凝的蛋白質，特別是明膠。含有明膠的產品是特別優選的。
產品還可以優選地含有吡哆辛(維生素B6)或藥學上可接受的吡哆辛鹽(例如鹽酸吡哆辛)，抗壞血酸(維生素C)或藥學上可接受的抗壞血酸鹽、例如抗壞血酸鈉，和/或生物素(維生素H)。
按照第一種實施方式，組合產品可以優選地含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，含有硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進一步含有膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。還有可能採用水果或水果產品代替純的D-葡萄糖。其他可以用作第二組分的物質實例是能生成葡萄糖的胺基酸例如有L-丙氨酸、L-絲氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-穀氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-鳥氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸、L-脯氨酸、L-羥脯氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸和L-組氨酸，能夠轉化為乙醛酸鹽的有胺基酸例如有甘氨酸、L-絲氨酸和L-穀氨酸，能生成葡萄糖或能夠轉化為乙醛酸鹽的胺基酸的二肽例如有H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH和H-Tyr-Tyr-OH，能生成葡萄糖或能夠被轉化為乙醛酸鹽的胺基酸的藥學上可接受的有鹽例如有L-穀氨酸一鈉和L-天冬氨酸一鈉，和能生成葡萄糖的胺例如有L-穀氨醯胺和L-天冬醯胺。若使用L-天冬氨酸、L-天冬氨酸鹽、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和/或L-色氨酸作為第二組分，使用硫胺作為第三組分，則產物可以優選地另外含有維生素C、維生素B12，如果需要的話，還進一步含有明膠和/或維生素B6(吡哆辛)。通常優選的是使用甘氨酸、L-絲氨酸、L-穀氨酸(或L-穀氨酸鹽)和/或其二肽，它們可以優選地與葉酸、維生素B12和/或明膠一起使用。
按照另一種實施方式，本發明的組合產品可以含有乙醇作為第二組分，含有硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，含有生物素作為其他組分，或者按照另一種可選實施方式，含有乙醇作為第二組分，或者含有葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。在這兩種情況下，可能的和優選的是該產物是以水溶液的形式。
按照特別優選的實施方式，本發明的組合產品可以含有選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥學活性成分，例如咖啡因，含有選自H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH、H-Glu-Glu-OH、甘氨酸、絲氨酸和穀氨酸(或穀氨酸鹽)的化合物，另外含有葉酸、氰鈷胺和明膠。這樣的組合產品也適合於對抗由蔗糖、具有抗糖尿病活性的磺醯脲衍生物、胰島素、糖皮質激素等給藥所導致的需氧量增加，這明顯可歸因於厭氧肌肉ATP合成的刺激作用。
關於該組合產品的適量第二、第三和任意其他組分進一步與維生素的組合，可以參照WO-A 98/08521。
按照本發明可以使用的N-甲基N雜環通常在低至約1-5mg或以下的劑量下是有效的，即使它們不與膠凝劑結合也是如此，而在咖啡因的情況下，優選給藥的劑量為約10-100mg，特別是約25-57mg。不過，如果N-甲基N雜環是與膠凝劑結合給藥的，例如明膠，那麼在咖啡因的情況下劑量可以減少至約1-5mg，在其他N-甲基N雜環的情況下劑量通常減少至約0.1-1.0mg或以下。
正如上文已經提到的，根據本發明所得產品可以按照本身已知的方法製成常規的液體、固體或半固體劑型，例如水溶液或懸液(例如可飲用的溶液)、泡騰粉劑、顆粒劑或片劑、微粒劑等，如果需要的話，含有常規的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，例如碳酸氫鈉、檸檬酸、甘露糖醇、滑石、玉米澱粉、甘油單硬脂酸酯、食用色素、較味劑等。如果需要的話，藥學活性成分、維生素和能量供應物質還可以單獨給藥，因為各組分是分開還是與組合產品一起服用對節省氧和增強運動的作用來說不是關鍵。
由於WO-A 98/08521所公開的藥學活性成分和組合都是迅速起效的，按照本發明可以使用的產品可以在身體運動之前或期間服用，目的是實現需氧量的減少和生力效果。本發明因此提供用於減少身體運動期間耗氧量的方法，通過將根據本發明所得產品在身體運動之前和/或期間給藥，在大量活性組分給藥的情況下，後者有可能作為組合產品給藥或者單獨而同時給藥。
下列實施例進一步闡述發明。實施例所述相對耗氧量值是用關於表1所述方法測量的。
實施例1在標準化的條件下，身體條件良好的男性受驗者進行下述一系列試驗。除非另有指定，試驗均在早晨空腹狀態下進行，在一個或多個10分鐘試驗階段均要求受驗者的機械功率輸出為100W、125W或150W。試驗使用Ergo Fit(Kaiserslautern，Germany)的自行車測力計，藉助渦流閘，在每種情況下將所需運動控制在每分鐘踏板轉60圈(受Seiko，Japan的節拍器控制)。心率的連續測量使用Polar Electro(Kempele，Finland)的心率計算機；用Altitude Instrumentation(Paris，France)的電子氣壓記錄器測量大氣壓，解析度為0.1毫巴；用電子溫度溼度計測量溫度和相對溼度。表中所示「平均心率」在每種情況下是特定試驗階段的平均值。在一系列試驗期間，受驗者接受高碳水化合物飲食，主要由糊劑和幼小動物(小牛、小雞、魚)的肉組成，目的是確保蛋白質的充分供應。每天僅進行一項試驗。
a)在第一系列試驗中，研究了各種N雜環的活性，在每種情況下測定10分鐘試驗期間在恆定的125W功率輸出下的平均心率、耗氧量和產熱量。在每種情況下首先進行5分鐘準備運動後，記錄10分鐘對照試驗期間125W功率輸出下的脈搏，然後將藥學活性成分的稀水溶液(20ml水)給藥，之後立即進行實際的試驗。所用活性成分與劑量及其對心率、需氧量和產熱量的作用(以全部試驗的平均產熱量的偏差表示)匯集在表2中，產熱量是在封閉試驗房間內的溼度變化的基礎上計算而來的。結果顯示，咪達唑侖和具有N-甲基取代的N雜環的化合物即使在低劑量下也引起心率、耗氧量和產熱量的顯著減少，而其他在環氮原子上沒有甲基的藥學活性成分沒有導致顯著作用，或者甚至引起產熱量增加。
b)在另一系列試驗中，研究了活性與非活性物質之間的拮抗作用，在每種情況下測定兩個10分鐘試驗期間在恆定的100W功率輸出下的平均心率、耗氧量和產熱量。在每種情況下首先進行5分鐘準備運動後，記錄10分鐘對照試驗期間100W功率輸出下的脈搏，然後將第1劑量非活性物質(20ml水溶液)給藥，之後立即測定10分鐘試驗期間對心率、耗氧量和產熱量的作用；暫停5分鐘後，將第2劑量活性物質(20ml水溶液)給藥，之後再次立即測定第二個10分鐘試驗期間的作用。所用物質與劑量及其對心率和需氧量的作用匯集在表3中，其中第2次給藥後的耗氧量變化在每種情況下都涉及第1次給藥後所測量的耗氧量變化。結果顯示，第一次給藥在每種情況下都引起心率和耗氧量的顯著增加，第二次給藥引起顯著減少，第二次給藥後的數值在每種情況下事實上都低於第一次給藥前的對照值。關於產熱量也測量到相應的結果，其中第1次給藥引起產熱量增加13-55％，第2次給藥引起產熱量減少26-45％。按照本發明可以使用的活性成分因而適合於防止由藥物所導致的需氧量、心率和產熱量增加。
表2藥學活性成分在身體運動期間對需氧量和產熱量的作用
*來自全部試驗平均值的偏差表3具有與沒有減少需氧量作用的活性成分之間的拮抗作用
c)在另一系列試驗中，研究了另外給藥的蔗糖和WO-A 98/08521所公開的胺基酸/維生素產品的作用，在每種情況下測定連續10分鐘時間期間在恆定的100W功率輸出下的平均心率和耗氧量。在每種情況下首先進行5分鐘準備運動後，記錄10分鐘對照試驗期間100W功率輸出下的脈搏，然後將活性成分(稀水溶液，第1次給藥)、2.5g蔗糖(第2次給藥)、其他活性成分(稀水溶液，第3次給藥)和含有100mg穀氨酸鈉、0.3mg葉酸、5μg氰鈷胺和10mg明膠的胺基酸/維生素產品給藥(第4次給藥)，4次給藥各自間隔10分鐘，在每次給藥之後立即測定10分鐘試驗期間對心率和耗氧量的作用。所用活性成分與劑量和四次給藥對心率和需氧量的作用匯集在表4中，其中耗氧量變化在每種情況下都涉及前次給藥後所測量的耗氧量變化。結果顯示，按照本發明可以使用的藥學活性成分獨自不適合於代償由蔗糖給藥所導致的心率和耗氧量增加；減少作用僅發生在WO-A98/08521所公開的產品給藥之後。
表4藥學活性成分與胺基酸/維生素產品之間的協同作用
第二次給藥劑量2.5g蔗糖第四次給藥劑量在10mg明膠中的100mg穀氨酸鈉，0.3mg葉酸和5μg氰鈷胺實施例2在類似於實施例1的試驗條件下的另一系列試驗中，在恆定的125W機械功率輸出下研究了心率對大氣壓的依賴性和地西泮的作用。每天僅進行一項試驗。匯集在表5中的結果證實，心率和耗氧量在低壓環境下增加，地西泮給藥能夠代償大氣壓的這種作用。
表5地西泮預先給藥或不給藥的心率，為大氣壓的函數
實施例3將200重量份Gly-Gly、3重量份葉酸、0.05重量份氰鈷胺、1重量份地西泮和200重量份明膠加熱溶於10000重量份水。將溶液噴霧製得明膠微粒，可以進一步加工成藥物劑型。
實施例4將100重量份酪氨酸、50重量份硫胺、50重量份吡哆辛、100重量份抗壞血酸、0.05重量份氰鈷胺、1重量份右美沙芬和200重量份明膠加熱溶於10000重量份水。將溶液噴霧製得明膠微粒，可以進一步加工成藥物劑型。
實施例5將150mg穀氨酸一鈉、0.3mg葉酸、5μg氰鈷胺、0.1mg可待因和5mg明膠加熱溶於1ml水，與9ml的4％乙醇水溶液混合。10ml溶液相當於單一劑量。
實施例6類似於實施例1，在30分鐘試驗中，在恆定的125W機械功率輸出下研究抗壞血酸、蔗糖、格列本脲和H-Arg-Asp-OH在獨自給藥後或者在與咖啡因/胺基酸/維生素組合產品(含有5mg H-Gly-Gly-OH、250μg葉酸、5μg氰鈷胺、1mg咖啡因和1mg明膠，類似於實施例3製備)一起給藥後對需氧量和產熱量的作用。結果匯集在表6中，耗氧量是在預先測定的心臟每次收縮耗氧29ml(在標準壓力下)的基礎上從心率計算而來的，產熱量是在每g水的汽化熱為2.26kJ的基礎上從水分因出汗損失(根據封閉試驗房間內的溼度變化測定)計算而來的。結果顯示，該組合產品適合於補償由試驗物質所導致的耗氧量和產熱量增加。
表6身體運動期間與食物或藥物有關的需氧量與產熱量增加的防止
*與沒有試驗物質的對照試驗相比的變化產品A5mg H-Gly-Gly-OH、250μg葉酸、5μg氰鈷胺、1mg咖啡因和1mg明膠表7活性因與明膠結合而增加
實施例7在類似於實施例1的試驗中，利用類似於實施例3-5製備的明膠產品進行表7所示試驗。在每種情況下首先進行5分鐘準備運動後，記錄10分鐘對照試驗期間在100W機械功率輸出下的脈搏，然後進行第1次給藥，之後立即測量10分鐘試驗期間在100W功率輸出下的心率。在第2次給藥的情況下，在第一試驗階段之後立即進行該次給藥和第二個10分鐘試驗階段。表7結果顯示，如果與明膠結合給藥，那麼按照本發明可使用的活性成分的劑量通常可以明顯減少至1mg以下。另外，結果還顯示，如此低劑量的活性成分能夠代償其他藥物對耗氧量和心率的增加作用，而與後者是與按照本發明可使用的活性成分一起給藥還是單獨給藥無關。
權利要求
1.選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在製備用於減少身體運動期間的耗氧量的產品中的應用。
2.選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在製備用於減少由身體運動所誘發的心率增加的產品中的應用。
3.選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在製備用於減少由身體運動所誘發的產熱量增加的產品中的應用。
4.如權利要求1至3中任何一個要求保護的應用，其特徵在於所述藥學活性成分是具有橋連和/或稠合環的多環化合物。
5.如權利要求1至4中任何一個要求保護的應用，其特徵在於所述藥學活性成分具有N-甲基取代的哌啶、二氮雜、哌嗪、吡咯烷、咪唑或嘧啶環或者2-甲基-2-氮雜雙環並[3.3.1]壬烷或2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉環的結構或者是咪達唑侖。
6.如權利要求1至5中任何一個要求保護的應用，其特徵在於所述藥學活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達嗪、甲亢平、可待因、咖啡因、雙氫可待因、嗎啡、蒂巴因、諾司卡品、氯巴佔、佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1至6中任何一個要求保護的應用，其用於製備水溶液或混懸液或者含有膠凝劑的產品，優選明膠珠粒。
8.如權利要求1至7中任何一個要求保護的用於製備一種產品的應用，其中所述產品還另外含有有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，和有效量的硫胺、藥學上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若所述第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的胺基酸或這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽，則所述第三組分是硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽。
9.如權利要求8要求保護的用於製備一種產品的應用，其中所述產品還另外含有吡哆辛或藥學上可接受的吡哆辛鹽、抗壞血酸或藥學上可接受的抗壞血酸鹽和/或生物素。
10.如權利要求1至9中任何一個要求保護的用於製備一種產品的應用，其中所述產品還另外含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，含有硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進一步含有膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。
11.如權利要求10要求保護的用於製備一種產品的應用，其中所述產品含有甘氨酸、L-絲氨酸、L-穀氨酸和/或其二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，如果需要的話，進一步含有葉酸、維生素B12和/或明膠作為其他組分。
12.如任意權利要求1至8所要求保護的用途，用於製備產品，該產品另外包含乙醇作為第二組分，包含硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，包含生物素作為其他組分。
13.如權利要求1至8中任何一個要求保護的用於製備一種產品的應用，其中所述產品還另外含有乙醇作為第二組分，包含葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。
14.一種用於減少身體運動期間耗氧量的產品，其包含(a)有效量的選自咪達唑侖和含氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥學活性成分作為第一組分，(b)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，和(c)有效量的硫胺、藥學上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若所述第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的胺基酸或這樣一種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽，則該第三組分是硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽。
15.如權利要求14要求保護的產品，其特徵在於該藥學活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達嗪、甲亢平、可待因、咖啡因、雙氫可待因、嗎啡、蒂巴因、諾司卡品、氯巴佔或其藥學上可接受的鹽。
16.如權利要求14或15要求保護的產品，它是水溶液或混懸液的形式，或者是含有膠凝劑的產品，優選為明膠珠粒的形式。
17.如權利要求14至16中任何一個要求保護的產品，其特徵在於它另外包含吡哆辛或藥學上可接受的吡哆辛鹽、抗壞血酸或藥學上可接受的抗壞血酸鹽和/或生物素。
18.如權利要求14至17中任何一個要求保護的產品，其特徵在於它包含D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經由乙醛酸鹽被代謝的胺基酸或者這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，包含硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進一步包含膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。
19.如權利要求18要求保護的產品，其特徵在於它包含甘氨酸、L-絲氨酸、L-穀氨酸和/或其二肽或藥學上可接受的鹽作為第二組分，如果需要的話，進一步包含葉酸、維生素B12和/或明膠作為其他組分。
20.如權利要求14至16中任何一個要求保護的產品，其特徵在於它包含乙醇作為第二組分，包含硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽作為第三組分，進一步包含生物素作為其他組分。
21.如權利要求14至16中任何一個要求保護的產品，其特徵在於它包含乙醇作為第二組分，包含葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。
全文摘要
本發明涉及選自咪達唑侖和氮雜環的環上氮原子被甲基取代的化合物的藥學活性物質。這些物質用於減少身體運動期間的耗氧量。它們能夠與有效量的D－葡萄糖、D－麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖的胺基酸或可被乙醛酸鹽代謝的胺基酸或者這樣一種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽、和有效量的硫胺、藥學上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合一起給藥,其條件是若該第二組分是D－葡萄糖、D－麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不可被乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的胺基酸或這種胺基酸的二肽或藥學上可接受的鹽,則該第三組分是硫胺或藥學上可接受的硫胺鹽。
文檔編號A61K31/375GK1365279SQ00810920
公開日2002年8月21日 申請日期2000年7月21日 優先權日1999年7月28日
發明者奧斯瓦爾德·維斯 申請人:奧斯瓦爾德·維斯