環烷基甲醯氨基-吡啶苯甲酸類的生產方法

2023-05-24 03:06:31

專利名稱：環烷基甲醯氨基-吡啶苯甲酸類的生產方法
技術領域：
本發明涉及用於治療CFTR介導的疾病例如囊性纖維化的化合物的製備方法。
背景技術：
CFTR是在多種細胞類型包括吸收性和分泌上皮細胞中表達的cAMP/ATP-介導的 陰離子通道，其中它調節通過膜的陰離子流量和其他離子通道和蛋白的活性。在上皮細 胞中，CFTR的正常概念對維持遍布體內包括呼吸和消化組織的電解質運輸而言是關鍵的。 CFTR由約1480個胺基酸組成，這些胺基酸編碼由跨膜結構域的串聯重複單元構成的蛋白 質，所述跨膜結構域各自包含六個跨膜螺旋和核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域通過大 的極性調節(R)-結構域連接，所述大的極性調節(R)-結構域具有調節通道活性和細胞運 輸的多個磷酸化位點。編碼CFTR的基因已被鑑別和測序(參見Gregory，R. J.等人，(1990) Nature 347:382-386 ；Rich, D. P.等人，(1990)Nature 347 358-362 ；Riordan, J. R.等人，(1989) Science 245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起CFTR突變，導致囊性纖維化(「CF」)，這 是人類最常見的致命性遺傳疾病。囊性纖維化影響大約兩千五百分之一的美國新生兒。在 全部美國人口中，多達一千萬人攜帶有缺陷基因的單一副本，沒有明顯的疾病效應。相反， 帶有兩個CF相關基因副本的個體遭受CF的衰弱與致命性效應，包括慢性肺病。在囊性纖維化患者中，在呼吸道上皮中被內源性表達的CFTR的突變引起頂端陰 離子分泌減少，導致離子和體液轉運的失衡。所致陰離子轉運降低導致肺中粘液蓄積增強 和伴隨的微生物感染，最終導致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常經歷胃腸問 題和胰腺機能不全，如果不加治療則導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化的男性是不育 的，患有囊性纖維化的女性的生育力降低。與兩個CF相關基因副本的嚴重效應相反，帶有 單一 CF相關基因副本的個體表現出對霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加_這也許解釋了人 群內相對高頻率的CF基因的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經揭示了多種致病性突變(Cutting，G. R.等 人，(1990)Nature 346 :366_369 ；Dean, Μ.等人，(1990)Cell 61 863 870 ；和 Kerem, B-S. 等人，(1989) Science 245 1073-1080 ；Kerem, B-S 等人，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今已經鑑別了 1000種以上致病性CF基因突變(http://www. genet. sickkids. on. ca/cftr/)。最常見的突變是CFTR胺基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，其普 遍被稱為AF508-CFTR。這種突變發生在大約70%的囊性纖維化病例中，與嚴重的疾病有 關。AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止初生蛋白正確地摺疊。這導致該突變蛋白不 能退出ER並運輸至質膜。其結果是，膜中通道數量遠遠少於表達野生型CFTR的細胞中所觀察到的。除了運輸受損以外，突變還導致有缺陷的通道門控。同時，膜中通道數量減少和 有缺陷的門控引起跨越上皮的陰離子轉運減少，引起有缺陷的離子和體液轉運(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 =2709-2727) 不過，研究已經顯示，膜中ΔF508-CFTR的數量減少 是功能性的，儘管少於野生型 CFTR(Dalemans 等人，(1991)，Nature Lond. 354 :526_528 ； Denning 等人，見上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除 了 AF508-CFTR以外，其他導致有缺陷的運輸、合成和/或通道門控的致病性CFTR突變可能被 增量或減量調節，以改變陰離子分泌和減緩疾病進展和/或嚴重性。儘管CFTR除了陰離子以外還轉運多種分子，不過顯然這種角色(陰離子的轉運) 代表了跨越上皮轉運離子和水的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、 ENaC、Na72Cl7K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，它們負責攝取氯化 物進入細胞。這些要素一起工作，經由它們在細胞內的選擇性表達和定位實現跨越上皮的定向 轉運。藉助存在於頂端膜上的ENaC與CFTR和在細胞基底外側表面上表達的Na+-K+-ATP酶 泵與Cl—通道的協調活性，發生氯化物的吸收。氯化物從腔側的次級主動轉運引起細胞內 氯化物的蓄積，然後可以被動地經由Cl_通道離開細胞，導致向量轉運。Na72Cl7K+共同轉 運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道在基底外側表面上的排列和腔側上的CFTR協 調氯化物經由腔側上CFTR的分泌。因為水可能從不主動轉運自己，它跨越上皮的流動依賴 於由鈉和氯化物的大量流動所生成的微小跨上皮滲透梯度。正如上文所討論的，據信AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止初生蛋白正確地折 疊，導致這種突變蛋白不能退出ER和運輸至質膜。其結果是，存在於質膜的成熟蛋白數量 不足，上皮組織內氯化物的轉運顯著減少。事實上，這種ABC轉運蛋白被ER機構有缺陷的 ER加工的細胞現象已被顯示不僅是囊性纖維化疾病的基礎，而且是廣泛的其他孤立性與 遺傳性疾病的基礎。ER機構可能發生故障的兩種方式要麼是與蛋白質的ER輸出的偶聯 喪失，引起降解，要麼是這些有缺陷/誤摺疊的蛋白質的ER蓄積[Aridor M.等人，Nature Med. ,5(7), ρρ745-751 (1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International,43' PP 1-7(2003) ；Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello, JP 等人，TIPS，li，pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut. ,14, pp. 186-198(1999)]。鹽形式的3-(6-(l-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷 甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸作為CFTR活性調節劑公開在國際PCT公開號WO 2007056341中(將該公開文獻的全部內容引入本文參考)且由此用於治療CFTR-介導的疾 病例如囊性纖維化。然而，對製備本文所述環烷基甲醯氨基吡啶苯甲酸的經濟方法存在需 求。發明概述如本文所述，本發明提供了用於治療囊性纖維化的CFTR糾正劑的製備方法。這 種化合物包括3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(下文的「化合物1」)，它具有如下結構 化合物1。化合物1及其藥學上可接受的組合物用於治療各種CFTR介導的疾病或減輕其嚴 重性。在一個方面中，化合物1是基本上結晶且不含鹽(salt free)的形式，被稱為如下文 所述和表徵的晶型I。附圖簡述

圖1是根據化合物1的晶型I的單晶結構計算的X-射線衍射圖案。圖2是化合物1的晶型I的實際X-射線粉末衍射圖案。圖3是根據化合物1的晶型I的單晶結構計算的X-射線衍射圖案和化合物1的 晶型I的實際X-射線粉末衍射圖案的覆蓋圖。圖4是化合物1的晶型I的差示掃描量熱(DSC)掃跡。圖5是基於單晶X-射線分析的化合物1的晶型I的構象照片。圖6是基於作為通過羧酸基團形成的二聚體的單晶X-射線分析的化合物1的晶 型I的構象照片。圖7是基於顯示分子彼此疊加的單晶X-射線分析的化合物1的晶型I的構象照 片。圖8是顯示不同視圖的基於單晶X-射線分析的化合物1的晶型I的構象照片(a 向下)。圖9是化合物1的晶型I的50mg/mL、0. 5甲基纖維素-聚山梨醇酯80混懸液在 T(O)的 1HNMR 分析。圖10是貯存在室溫24小時的化合物1的晶型I的50mg/mL、0. 5甲基纖維素-聚 山梨醇酯80混懸液在T (0)的1HNMR分析。 圖11是化合物1 · HCl標準品的1HNMR分析。發明詳述本發明涉及化合物1的製備方法 化合物1該方法包括下列步驟提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)和3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)，
使化合物2和化合物3在包含水、有機溶劑、鹼和過渡金屬催化劑的雙相混合物中 交叉偶合，得到化合物4， 氧化化合物4，得到化合物5，
iv)將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6， ν)使化合物6與化合物7，在有機溶劑中、在鹼的存在下反應，得到化合物8， vi)使化合物8在包含水、有機溶劑和酸的雙相混合物中脫酯化，得到化合物9， vii)使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物 1，它是化合物9的游離形式且有時被稱為如本文所表徵的晶型I。
在其他實施方案中，化合物1的製備方法包括下列步驟 使化合物6，
與化合物7，在有機溶劑中、在鹼的存在下反應，得到化合物8， 使化合物8在包含水、有機溶劑和酸的雙相混合物中脫酯化，得到化合物9， iii)使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物 1。本發明還提供了式1化合物的製備方法 該方法包括下列步驟ia)使式6a的化合物 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1獨立地選自-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -COR^-CO2Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數；與式7a的化合物 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1 獨立地選自-RJ、-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；m是0-3的整數；η是1-4的整數；且X是滷素或0Η;在有機溶劑中、在鹼的存在下反應。本發明提供了式6a化合物的製備方法 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1 獨立地選自-RJ、-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；妒是氫或C1^脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數；該方法包括下列步驟ib)提供化合物2a和化合物3a， 其中R1獨立地選自-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -COR^-CO2Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rj是氫或Cp6脂族基團；ο是0-4的整數；且ρ是0-5的整數；
19 iib)使化合物2a和化合物3a在包含水、有機溶劑、鹼和過渡金屬催化劑的雙相混 合物中交叉偶合，得到化合物4a， 其中禮、O和P如上述化合物2a和3a所定義；iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a， 其中氏、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義；ivb)將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6a， 其中R是H、C1^6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；且禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義。本發明還提供了式7a化合物的製備方法
(R1)ni
7a其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(Rj)2, -NO2、滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj)2、-COCORj ；妒是氫或C^6脂族基團；m是0-3的整數；η是1-4的整數；且X是滷化物或0Η;該方法包括下列步驟ib)用還原劑還原化合物IOb 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rj是氫或Cp6脂族基團；且m是0-3的整數，得到化合物lib: 其中環A、R1和m如上述化合物IOb所定義；iib)使化合物lib與滷化劑反應，得到化合物12b 其中環A、R1和m如上述化合物IOb所定義且Hal是滷化物；iiib)使化合物12b與氰化物反應，得到化合物13b 其中環A、R1和m如上述化合物IOb所定義；
ivb)使化合物13b與式13bb的化合物在鹼的存在下反應 q是0-3的整數；得到式14b的化合物 其中r是1-4的整數；且環A、R1和m如上述化合物IOb所定義；vb)連續地使化合物14b與氫氧化物鹼和酸反應，形成化合物15b，它在X = OH時 是化合物7a 其中r、環A、R1和m如上述化合物14b所定義；且vib)使化合物15b與滷化劑反應，形成化合物16b，它在X =滷化物時是化合物 7 a 其中Hal是滷化物；且r、環A、R1和m如上述化合物14b所定義。
本發明還提供了由如下化合物9製備化合物1的方法 該方法包括使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿並攪拌有效量的時間的步驟，得到 化合物1。本發明還提供了由如下化合物9製備化合物1的方法 該方法包括使化合物9成為淤漿、添加NaOH水溶液和進行重結晶的步驟，得到化 合物1。本發明還提供了式6b的化合物 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1 和 R2 獨立地選自-RJ、-0R\ -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代 烷氧基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2 N (Rj) 2、-COCORj ；
妒是氫或C^6脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數。定義除非另作陳述，否則本文所用的下列定義應適用。本文所用的術語「CFTR」表示囊性纖維化跨膜傳導調節劑或其具有調節劑活性的 突變體，包括但不限於 AF508CFTR和G551D CFTR(參見例如http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/，關於 CFTR 突變)。本文所用的「結晶」意指化合物或組合物，其中結構單元以固定幾何模式或晶格排 列，使得結晶固體具有剛性長程序。構成晶體結構的結構單元可以是原子、分子或離子。結 晶固體顯示確定的熔點。如本領域所公認的，作為在Pd(dppf)Cl2中的二齒配位體(dppf)表示二苯基膦基 二茂鐵和表示為式Ph2PC5H4FeC5H4PPh215本文所用的術語「調節」表示以可測量的量增加或降低例如活性。如本文所述，從取代基拉出至多環系內的一個環中心的鍵(如下所示)表示在多 環系內任意環的任意可取代位置上的取代基的取代。例如，圖a表示圖b中所示任意位置 上可能的取代。 除非另有表述，否則本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對 映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每個不對稱中心的R與S構型， (Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體，包括含有相對於另一種對映異構體過 量的一種對映異構體或者相對於另一種非對映異構體過量的一種非對映異構體的混合物。 除非另有指定，這些化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構 (或構象異構)混合物都屬於本發明的範圍。除非另有規定，本發明化合物的所有互變異構 形式都屬於本發明的範圍。另外，除非另有規定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個 或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被 13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發明結構的化合物都屬於本發明的範圍。這種化合物 例如可用作生物學測定法中的分析工具或探針或具有改善的治療特性的CFTR糾正劑。在一個實施方案中，本發明提供了化合物1的製備方法 圖 a 化合物1。
在一些實施方案中，化合物1的製備方法包括下列步驟提供2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)和3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)， ii)使化合物2和化合物3在包含水、第一種有機溶劑、第一種鹼和過渡金屬催化 劑的雙相混合物中交叉偶合，得到化合物4， 氧化化合物4，得到化合物5，
C02tBu
將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6，
使化合物6與化合物7，
O在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應，得到化合物8，
25 使化合物8在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到 化合物9， 使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物1。在一些實施方案中，第一種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第一種有機溶劑選自1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲 苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N， N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第一種有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施方 案中，第一種有機溶劑是甲苯。在其他實施方案中，第一種有機溶劑是質子溶劑。在一些實施方案中，第一種有機 溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。在一些實施方案中，第一種鹼是無機鹼。在一些實施方案中，第一種鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在其他一些實施方案中，第一種鹼選自碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。在其他實施方案 中，第一種鹼選自碳酸鉀。在一些實施方案中，過渡金屬催化劑是基於鈀的催化劑。在一些實施方案中，基於鈀的催化劑選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三苯 基膦)鈀(0)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。在其他實施方案中，基於鈀的催化劑是 Pd(dppf)Cl2。在一些實施方案中，交叉偶合反應在約60°C -約100°C進行。在其他實施方案中，交叉偶合反應在約70 0C -約90 0C進行。在其他實施方案中， 交叉偶合反應在約80°C進行。在一些實施方案中，使用過氧化物進行氧化反應。在一些實施方案中，使用過氧化物進行氧化反應，所述過氧化物選自脲_過氧化 氫、過乙酸、過氧化甲基乙基酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧 化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施方案中，使用過乙 酸進行氧化反應。
H
酸
在一些實施方案中，在酸酐的存在下進行氧化反應。在一些實施方案中，在酸酐的存在下進行氧化反應，所述酸酐選自乙酐、鄰苯二甲 酸酐或馬來酸酐。在一些實施方案中，在鄰苯二甲酸酐的存在下進行氧化反應。在一些實施方案中，氧化反應在約25 °C -約65 °C進行。在一些實施方案中，氧化反應在約35°C -約55°C進行。在其他實施方案中，氧化 反應在約45°C進行。在一些實施方案中，氨基化反應在磺醯基化合物的存在下進行。在一些實施方案中，氨基化反應在磺醯基化合物的存在下進行，所述磺醯基化合 物選自對-甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯或對-甲苯磺酸酐。一些實施方案中，氨基化 反應在甲磺酸酐的存在下進行。在一些實施方案中，氨基化反應在環境溫度下進行。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺，所述醇胺選自甲醇胺、 乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試 劑是乙醇胺。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2- 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是甲苯。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼，所述有機鹼選自三乙胺、三甲胺、甲胺、二 乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些實施方案中，第二種鹼是三乙胺。在一些實施方案中，化合物6與化合物7的反應在催化胺的存在下進行。在一些 實施方案中，化合物6與化合物7的反應在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下進行。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是乙腈。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或 硼酸。在一些實施方案中，第一種酸是鹽酸。在一些實施方案中，脫酯化反應在約20°C -約60°C進行。在其他實施方案中，脫酯化反應在約30°C _約50°C進行。在其他實施方案中，脫 酯化反應在約40°C進行。在一些實施方案中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施方案中，適宜溶 劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施方案中，適宜溶劑是水。在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約24小時。
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在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約18小時。在其他實施方案中，有效量 的時間為約2-約12小時。在其他實施方案中，有效量的時間為約2-約6小時。在其他實施方案中，該方法還包括下列步驟過濾化合物1的淤漿或濃縮化合物1 的溶液以進行重結晶和過濾重結晶的化合物1。在其他實施方案中，通過從有機溶劑中重結晶進一步純化化合物1。有機溶劑的實 例包括但不限於甲苯、枯烯、茴香醚、I" 丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基叔丁 基醚、甲基異丁基酮或1-丙醇/水(以不同比例)。例如，在一個實施方案中，在約75°c將 化合物1溶於1- 丁醇，直到它完全溶解。以約0. 2V /min的速率將該溶液冷卻至約10°C， 得到化合物1的晶體，其可以通過過濾分離。在其他實施方案中，化合物1的製備方法包括下列步驟使化合物6， 與化合物7，
在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應，得到化合物8， 使化合物8在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到 化合物9， 使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物1。
在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是甲苯。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼，所述有機鹼選自三乙胺、三甲胺、甲胺、二 乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些實施方案中，第二種鹼是三乙胺。在一些實施方案中，化合物6與化合物7的反應在催化胺的存在下進行。在一些 實施方案中，該反應在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下進行。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是乙腈。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或 硼酸。在一些實施方案中，第一種酸是鹽酸。在一些實施方案中，脫酯化反應在約20°C -約60°C進行。在其他實施方案中，脫酯化反應在約30。C ~約50。C進行。在其他實施方案中，脫 酯化反應在約40°C進行。在一些實施方案中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施方案中，適宜溶 劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施方案中，適宜溶劑是水。在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約24小時。在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約18小時。在其他實施方案中，有效量 的時間為約2-約12小時。在其他實施方案中，有效量的時間為約2-約6小時。在其他實施方案中，該方法還包括下列步驟過濾化合物1的淤漿或濃縮化合物1 的溶液以進行重結晶和過濾重結晶的化合物1。在一些實施方案中，通過從有機溶劑中重結晶進一步純化化合物1。在其他實施方 案中，通過從有機溶劑中重結晶進一步純化化合物1。有機溶劑的實例包括但不限於甲苯、 枯烯、茴香醚、1- 丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮或 1-丙醇/水(以不同比例)。例如，在一個實施方案中，在約75°c將化合物1溶於1-丁醇， 直到它完全溶解。以約0. 2V Mn的速率將該溶液冷卻至約10°C，得到化合物1的晶體， 其可以通過過濾分離。在另一個實施方案中，本發明提供了式1化合物的製備方法 該方法包括下列步驟ia)使式6a的化合物 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數；與式7a的化合物 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -COR^-CO2Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；m是0-3的整數；η是1-4的整數；且X是滷素或0Η;在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應。
在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第二種有機溶劑是甲苯。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼，所述有機鹼選自三乙胺、三甲胺、甲胺、二 乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些實施方案中，第二種鹼是三乙胺。在一些實施方案中，化合物6a與化合物7a的反應在催化胺的存在下進行。在一 些實施方案中，該反應在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下進行。在一些實施方案中，當式1苯基環上的R1是酯時，該方法還包括使化合物在包含 水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到酸鹽。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞 碸。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是乙腈。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸。在一些實施方案中，第三種酸是無機酸，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或 硼酸。在一些實施方案中，第一種酸是鹽酸。在一些實施方案中，脫酯化反應在約20°C -約60°C進行。在其他實施方案中，脫酯化反應在約30°C _約50°C進行。在其他實施方案中，脫 酯化反應在約40°C進行。在一些實施方案中，可以通過使酸鹽在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量 的時間來將酸鹽轉化成游離形式，即晶型I。在一些實施方案中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在一些實施方案中，適宜溶 劑選自水或約50%甲醇/水混合物。在其他實施方案中，適宜溶劑是水。在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約24小時。在一些實施方案中，有效量的時間為約2-約18小時。在其他實施方案中，有效量 的時間為約2-約12小時。在其他實施方案中，有效量的時間為約2-約6小時。在其他實施方案中，該方法還包括下列步驟過濾式1化合物的晶型I的淤漿或濃 縮式1化合物的晶型I的溶液以進行重結晶和過濾重結晶的式1化合物的晶型I。在其他實施方案中，通過從有機溶劑中重結晶進一步純化化合物1。有機溶劑的實 例包括但不限於甲苯、枯烯、茴香醚或ι-丁醇。例如，在一個實施方案中，將化合物1在約 75°C溶於1- 丁醇，直到它完全溶解為止。以約0. 2V /min的速率將該溶液冷卻至約10°C， 得到化合物1的晶體，其可以通過過濾分離。在另一個實施方案中，本發明提供了式6a化合物的製備方法 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rj是氫或Cp6脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數；該方法包括下列步驟ib)提供化合物2a和化合物3a， 其中R1 獨立地選自-RJ、-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；ο是0-4的整數；且ρ是0-5的整數;iib)使化合物2a和化合物3a在包含水、第一種有機溶劑、第一種鹼和過渡金屬催 化劑的雙相混合物中交叉偶合，得到化合物4a， 其中禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義；iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a，
32 其中禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義；ivb)將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6a， 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；且禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義。在一些實施方案中，第一種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第一種有機溶劑選自1，2_ 二甲氧基乙烷。二噁烷、乙腈、甲 苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N, N- 二甲基甲醯胺、N， N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第一種有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施方 案中，第一種有機溶劑是甲苯。在其他實施方案中，第一種有機溶劑是質子溶劑。在一些實施方案中，第一種有機 溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。在一些實施方案中，第一種鹼是無機鹼。在一些實施方案中，第一種鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在其他一些實施方案中，第一種鹼選自碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。在其他實施方案 中，第一種鹼是碳酸鉀。在一些實施方案中，過渡金屬催化劑是基於鈀的催化劑。在一些實施方案中，所述基於鈀的催化劑選自乙酸鈀(II)、Pd(dppf)Cl2、四(三 苯基膦)鈀(0)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。在其他實施方案中，基於鈀的催化劑是 Pd(dppf)Cl2。在一些實施方案中，交叉偶合反應在約60°C -約100°C進行。在其他實施方案中，交叉偶合反應在約70 0C -約90 0C進行。在其他實施方案中， 交叉偶合反應在約80°C進行。在一些實施方案中，使用過氧化物進行氧化反應。在一些實施方案中，使用過氧化物進行氧化反應，所述過氧化物選自脲_過氧化 氫、過乙酸、過氧化甲基乙基酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施方案中，使用過乙 酸進行氧化反應。在一些實施方案中，氧化反應在酸酐的存在下進行。在一些實施方案中，氧化反應在選自乙酐、鄰苯二甲酸酐或馬來酸酐的酸酐的存 在下進行。在一些實施方案中，氧化反應在鄰苯二甲酸酐的存在下進行。在一些實施方案中，氧化反應在約25 °C -約65°C進行。在一些實施方案中，氧化反應在約35°C -約55°C進行。在其他實施方案中，氧化 反應在約45°C進行。在一些實施方案中，氨基化反應在磺醯基化合物的存在下進行。在一些實施方案中，氨基化反應在磺醯基化合物的存在下進行，所述磺醯基化合 物選自對-甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯或對-甲苯磺酸酐。在一些實施方案中，氨基 化反應在甲磺酸酐的存在下進行。在一些實施方案中，氨基化反應進行環境溫度進行。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺，所述醇胺選自甲醇胺、 乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試 劑是乙醇胺。本發明還提供了式7a化合物的製備方法 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(RJ)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rt是氫或Cp6脂族基團；m是0-3的整數；η是1-4的整數；且X是滷化物或0Η;該方法包括下列步驟ic)用還原劑在第四種有機溶劑中還原化合物IOa 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1 獨立地選自-RJ、-0RJ, -N(RJ)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rj是氫或Cp6脂族基團；且m是0-3的整數，得到化合物Ila: 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；iic)使化合物Ila與第一種滷化劑在第五種有機溶劑中反應，得到化合物12a 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義，Hal是滷化物；iiic)使化合物12a與氰化物反應，得到化合物13a 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；ivc)使化合物13a與式13aa的化合物在第三種鹼的存在下反應 其中Hal是滷化物；且
q是0-3的整數；得到式14a的化合物 其中r是1-4的整數；且 環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；vc)連續地使化合物14a與氫氧化物鹼和第二種酸反應，形成化合物15a，它在X =OH時是化合物7a 其中r、環A、R1和m如上述化合物14a所定義；且vie)使化合物15a與第二種滷化劑在第六種有機溶劑中反應，形成化合物16a，它 在X =滷化物時是化合物7a 其中Hal是滷化物；且r、環A、R1和m如上述化合物14a所定義。在一些實施方案中，第四種有機溶劑是非質子溶劑。 在一些實施方案中，第四種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2- 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙 酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第四種有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施方 案中，第四種有機溶劑是甲苯。在一些實施方案中，還原劑是氫化物。在一些實施方案中，還原劑是氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氫化雙(2_甲氧基乙氧基)鋁鈉。在一些實施方案中，還原劑是氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。在一些實施方案中，還原反應在約5°C _約50°C進行。在其他實施方案中，還原反 應在約15°C -約40°C進行。在一些實施方案中，第五種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第五種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙 酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第五種有機溶劑選自乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、苯或二甲苯。 在一些實施方案中，第五種有機溶劑是甲基叔丁基醚。在一些實施方案中，第一種滷化劑是亞硫醯滷。在其他實施方案中，第一種滷化劑 是亞硫醯氯。在一些實施方案中，化合物Ila與第一種滷化劑之間的反應在約10°C -約35°C進 行。在其他實施方案中，滷化反應在約15°C -約30°C進行。在一些實施方案中，氰化物是鹼金屬氰化物。在其他實施方案中，氰化物是氰化 鈉。在一些實施方案中，將化合物19溶於有機溶劑並且加入到鹼金屬氰化物淤漿中。 在其他實施方案中，有機溶劑是DMSO。在一些實施方案中，化合物12a與氰化物的反應在約10°C -約60°C進行。在其 他實施方案中，該反應在約20°C -約50°C進行。在其他實施方案中，該反應在約30°C -約 40°C進行。在一些實施方案中，步驟ivc)中的第三種鹼是無機鹼。在一些實施方案中，第三種鹼選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在一些實施方案中，第三種鹼是氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施方案中，第三種 鹼是氫氧化鉀。在一些實施方案中，化合物13aa選自二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷、二氯戊烷、 二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊烷、1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯 丁烷或1-溴-5-氯戊烷。在一些實施方案中，化合物13aa是1-溴_2_氯乙烷。在一些實施方案中，化合物13a與式13aa的化合物的反應在約0°C -約90°C進行。 在一些實施方案中，該反應在約60°C -約80°C進行。在一些實施方案中，該反應在約70°C 進行。在一些實施方案中，氫氧化物鹼是氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。在其他實施方 案中，氫氧化物鹼是氫氧化鈉。在一些實施方案中，第二種酸是無機酸。在一些實施方案中，第二種酸選自鹽酸、 硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施方案中，第二種酸是鹽酸。在一些實施方案中，化合物14a與氫氧化物鹼和第二種酸的連續反應在約 700C -約90°C進行。在一些實施方案中，該反應在約80°C進行。在一些實施方案中，在共溶劑的存在下用氫氧化物鹼處理化合物14a。在其他實施方案中，共溶劑是醇。在其他實施方案中，醇是乙醇。在一些實施方案中，在用氫氧化物鹼處理化合物14a後，在用第二種酸處理前將 其分離。在其他實施方案中，將其作為與用於水解化合物14a的鹼不同的鹼分離。在其他 實施方案中，所用的不同的鹼是環己基胺，形成環己基銨鹽。在一些實施方案中，第六種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第六種有機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2- 二 甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙 酮、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第六種有機溶劑選自乙腈、甲苯、苯或二甲苯。在一些實施方 案中，第六種有機溶劑是甲苯。在一些實施方案中，第二種滷化劑是亞硫醯滷。在一些實施方案中，第二種滷化劑 是亞硫醯氯。在一些實施方案中，化合物15a與第二種滷化劑的反應在約40°C -約80°C進行。 在一些實施方案中，該反應在約50°C -約70°C進行。在一些實施方案中，該反應在約70°C 進行。本發明還提供了由如下化合物9製備化合物1的方法 該方法包括使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿並攪拌有效量的時間的步驟，得到 化合物1。本發明還提供了由如下化合物9製備化合物1的方法
該方法包括使化合物9成為淤漿、添加NaOH水溶液和進行重結晶的步驟，得到化 合物1。在一些實施方案中，重結晶通過添加濃HCl進行。在一些實施方案中，適宜溶劑是水或約50%甲醇/水混合物。在一些實施方案中， 適宜溶劑是水。在一些實施方案中，有效量的時間為約2小時-約24小時。在一些實施方案中， 有效量的時間為約2小時-約18小時。在一些實施方案中，有效量的時間為約2小時-約 12小時。在一些實施方案中，有效量的時間為約2小時-約6小時。在一些實施方案中，該方法還包括過濾化合物1的淤漿的步驟。在其他實施方案中，由如下化合物8製備化合物9 該方法包括使化合物8在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫 酯化的步驟，得到化合物9。在一些實施方案中，第三種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第三種有 機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二 甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N, N- 二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第三種有機溶 劑是乙腈。在一些實施方案中，第一種酸是無機酸。在一些實施方案中，第一種酸選自鹽酸、 硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施方案中，第一種酸是鹽酸。在一些實施方案中，脫酯化反應在約200C -約60°C進行。在一些實施方案中，脫 酯化反應在約30°C -約50°C進行。在一些實施方案中，脫酯化反應在約40°C進行。在一些實施方案中，由如下化合物6和化合物7製備化合物8 使化合物5氨基化，以將胺基添加到化合物5上的吡啶基結構部分的6-位上，得 到化合物6，該方法包括使化合物6與化合物7在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反 應的步驟，得到化合物8，在一些實施方案中，第二種有機溶劑是非質子溶劑。在一些實施方案中，第二種有 機溶劑是非質子溶劑，所述非質子溶劑選自1，2_ 二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二 甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、N, N- 二甲基甲醯 胺、N, N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞碸。在一些實施方案中，第二種有機溶 劑是甲苯。在一些實施方案中，第二種鹼是有機鹼。在一些實施方案中，第二種鹼選自三乙 胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲胺、二乙基甲胺或吡啶。在一些實施方案中，第二 種鹼是三乙胺。在一些實施方案中，該方法在催化胺的存在下進行。在一些實施方案中，催化胺是 二甲基氨基吡啶。在一些實施方案中，由如下化合物4製備化合物6 該方法包括下列步驟氧化化合物4，得到化合物5
40 在一些實施方案中，使用過氧化物進行氧化反應。在一些實施方案中，過氧化物選 自脲-過氧化氫、過乙酸、過氧化甲基乙基酮、過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過 氧化鋇、過氧化鈣、過氧化鍶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化汞。在一些實施方案 中，過氧化物是過乙酸。在一些實施方案中，在酸酐的存在下進行氧化反應。在一些實施方案中，酸酐選自 乙酐、鄰苯二甲酸酐或馬來酸酐。在一些實施方案中，酸酐是鄰苯二甲酸酐。在一些實施方案中，氧化反應在約25°C -約65°C進行。在一些實施方案中，氧化 反應在約35 °C -約55°C進行。在一些實施方案中，氧化反應在約45°C進行。在一些實施方案中，氨基化反應在磺醯基化合物的存在下進行。在一些實施方案 中，磺醯基化合物選自對-甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、甲磺醯氯或對-甲苯磺酸酐。在一些實 施方案中，磺醯基化合物是甲磺酸酐。在一些實施方案中，氨基化反應在環境溫度下進行。 在一些實施方案中，用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺。在一些實施方案中，醇 胺選自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施方案中，醇胺是乙醇 胺。本發明還提供了式6b的化合物 其中R是H、Cp6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R1 和 R2 獨立地選自-RJ、-ORj, -N(Rj)2, -NO2,滷素、_CN、-C1^4 滷代烷基、-C1^4 滷代 烷氧基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) RJ, -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2 N (RJ) 2、-COCORJ ；妒是氫或C1^脂族基團；ο是0-3的整數；且ρ是0-5的整數。在一些實施方案中，本發明涉及式6b的化合物和相關定義，其中R是H。在一些實施方案中，本發明涉及式6b的化合物和相關定義，其中R1是CV6脂族基 團且ο是1。在一些實施方案中，本發明涉及式6b的化合物和相關定義，其中R1是甲基且ο是
在一些實施方案中，本發明涉及式6b的化合物和相關定義，其中民是_0)2妒且ρ 是1。在一些實施方案中，本發明涉及式6b的化合物和相關定義，其中R2是-CO2R^ Rj是 CV6脂族基團且P是1。在一些實施方案中，本發明涉及如下的化合物 在一些實施方案中，化合物1可以包含放射性同位素。在一些實施方案中，化合物 1可以包含14C原子。在一些實施方案中，化合物1的醯胺羰基碳是14C原子。化合物1的製備方法化合物1是3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷 甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的游離形式，且在一個實施方案中，通過例如將 3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)_3_甲基吡 啶-2-基)苯甲酸的鹽形式例如HCl鹽分散於或溶於適合溶劑有效量的時間製備。在另一 個實施方案中，由3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲 醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯和適宜酸例如甲酸直接形成晶型I。在一 個實施方案中，3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl鹽形式是起點，且在一個實施方案中，可以根據反 應路線1-3通過使醯氯結構部分與胺結構部分偶合製備。反應路線1.醯氯結構部分的合成 在反應路線1中，用還原劑在適宜溶劑(例如甲苯)中還原羧酸17，得到醇18。用 氯化劑在適宜溶劑(例如甲基-叔丁基醚(MTBE))中處理化合物18，得到化合物19。氰基 替代了氯，得到化合物20。使化合物20與鹼和烷基二滷化物(例如1-溴-2-氯乙烷)反 應，得到螺環烷化合物21。水解氰基，得到羧酸22，將其氯化，得到醯滷7。在一個實施方案中，化合物17是商購的。在一個實施方案中，還原劑是氫化 雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉[或NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2] ；65wgt %的甲苯水溶液，它在 Vitride 名稱下由 Aldrich Chemicals 銷售。在一個實施方案中，將化合物18轉化成化合物19的氯化劑是亞硫醯氯。在另一 個實施方案中，將亞硫醯氯加入到化合物18中，同時維持反應化合物溫度在15°C _25°C，然 後在30°C下再持續1小時。在一個實施方案中，化合物20的氰基由化合物19與氰化鈉在適宜溶劑(例如 DMS0)中反應產生。在另一個實施方案中，將反應混合物的溫度維持在30°C-40°C，同時加 入氰化鈉。在一個實施方案中，使化合物20與氫氧化鉀和烷基二滷化物在適宜溶劑(例如 水)中反應，得到螺環化合物21。儘管螺環丙烷環如反應路線1中所述，但是該方法易 於通過選擇適宜的烷基二滷化物適合於其他螺環。例如，可以通過使化合物20與例如 1-溴-3-氯丙烷反應產生螺環丁烷環。已經發現混合的溴和氯二滷化物以經濟規模起到最 佳效果，因為認為該反應的熱力學更有利。在一個實施方案中，在水和鹼(例如氫氧化鈉)的存在下、在適宜溶劑(例如乙 醇)中水解化合物21，得到羧酸化合物22。然後用酸例如鹽酸處理，得到化合物22。在另 一個實施方案中，通過與二環己基胺(DCHA)反應後處理化合物22，得到DCHA鹽，將其溶於適宜溶劑(例如MTBE)，與檸檬酸一起攪拌至固體溶解。然後用水和鹽水洗滌MTBE層，與庚 烷進行溶劑交換，然後過濾，得到化合物22。在一個實施方案中，在適宜溶劑(例如甲苯)中用亞硫醯氯氯化化合物22，得到化 合物7。在一個實施方案中，該步驟直接進行化合物7與化合物6的偶合，並且在同一反應 容器中進行。根據反應路線1和上述實施方案和本申請其他部分中的實施方案形成化合物7， 存在一些非限制性優勢。這些優勢甚至在以經濟規模製備化合物7時更顯而易見，並且包 括如下。相對於其他的還原劑例如氫化鋁鋰使用Vitride 將化合物17還原成化合物 18允許受控(可控放熱反應和氣體放出)和安全的還原劑添加。與一些其他的鹼例如DMF 相反，使用DMAP作為在化合物18與化合物19的滷化反應中的催化劑，避免了形成二甲基 氨基甲醯基氯，即已知的一種致癌物。將化合物19在有機溶劑例如DMSO中的溶液加入到 氰化物在有機溶劑例如DMSO中的淤漿中控制了放熱反應溫度並且將氰化物操作減少到最 低限度。使用乙醇作為將化合物21水解成化合物22的共溶劑產生了均勻的反應混合物， 從而使得取樣和監測反應更容易。在起始水解後以二環己基銨鹽純化化合物21消除了對 任意中間體的色譜步驟。反應路線2.胺結構部分的合成 使2-溴-3-甲基吡啶(化合物2)與3-(叔丁氧羰基)_苯基硼酸(化合物3)在 適宜溶劑(例如甲苯)中反應，得到酯化合物4。用過渡金屬催化劑例如鈀催化劑催化偶合 反應。用過氧化物在適宜溶劑(例如乙酸乙酯-水混合物)中氧化化合物4，得到化合物 5。用氨基化試劑(例如醇胺)使化合物5氨基化，得到化合物6。在一個實施方案中，鈀催化劑是Pd (dppf) Cl2,它包括二齒二茂鐵配體。在另一個 實施方案中，僅使用相對於化合物20. 025-0. 005當量的催化劑。在另一個實施方案中，僅 使用相對於化合物20. 020-0. 010當量的催化劑。在另一個實施方案中，僅使用相對於化合 物20. 015當量的催化劑。
在一個實施方案中，用脲-過氧化氫或過乙酸氧化化合物4。優選過乙酸，因為它 在經濟上更有利於得到和易於分離和此後的處置。在一個實施方案中，將酸酐逐步加入到 反應混合物中，以維持反應容器中的溫度低於45°C。在一個實施方案中，酸酐是鄰苯二甲酸 酐，以固體形式加入。在酸酐添加完成後，將該混合物加熱至45°C並且攪拌4小時，然後分 離化合物5。在一個實施方案中，在適宜溶劑(例如吡啶_乙腈混合物)中將胺基添加到化合 物5上，得到化合物6。在一個實施方案中，在化合物5首先與磺酸酐反應後進行氨基化。 在一個實施方案中，磺酸酐是溶於乙腈的甲磺酸酐並且在50分鐘內加入到溶於吡啶的化 合物5中。在另一個實施方案中，在添加過程中將溫度維持在低於75°C。在另一個實施方 案中，氨基化試劑是乙醇胺。在另一個實施方案中，乙醇胺的量相對於化合物5是10當量。根據反應路線2和上述實施方案和本申請其他部分中的實施方案形成化合物6， 存在一些非限制性優勢。這些優勢甚至在以經濟規模製備化合物6時更顯而易見，並且包 括如下。增加化合物2和3偶合反應形成化合物4中碳酸鉀的濃度降低了硼酸自偶合的水 平。硼酸自偶合的水平也通過在N2氣氣氛中加熱後將過渡金屬催化劑持續加入到反應混 合物中降低。用MsOH水溶液萃取化合物4消除了對色譜純化的需求。使用過乙酸作為氧 化劑在將化合物4轉化成化合物5時比其他氧化劑更經濟並且產生更可控的副產物。在將 化合物5轉化成化合物6中使用Ms2O替代其他類似試劑例如對-甲苯磺醯氯消除了氯雜 質的形成。在反應完成時添加水使化合物6直接從反應混合物中結晶，從而改善了收率且 有利於分離。反應路線3.3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷 甲醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的酸鹽的形成 化合物7與化合物6在適宜溶劑(例如甲苯)中的酸_鹼反應生成酯化合物8。 用酸(所示的鹽酸)使化合物8脫酯化得到化合物9，它是化合物1的前體。在一個實施方案中，如反應路線1所示，在同一反應容器中由化合物22製備醯氯 化合物7，但不分離。在另一個實施方案中，基於酸的反應在鹼例如三乙胺(TEA)和催化量 的第二種鹼例如二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下進行。在一個實施方案中，TEA的量相對於化合物6是3當量。在另一個實施方案中，DMAP的量相對於化合物6是0.02當量。在 一個實施方案中，2小時反應時間後，將水加入到混合物中並且再攪拌30分鐘。分離有機 相，通過加入適宜溶劑(例如乙腈)和蒸餾出反應溶劑(例如t)分離化合物9。通過過濾 收集化合物9。使用化合物9例如作為起點，通過將化合物9分散於或溶於適宜溶劑有效量的 時間形成高收率的化合物1。可以使用3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊 烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的其他鹽形式例如其他無機酸 或有機酸的鹽形式。其他鹽形式通過用相應酸水解叔丁基酯得到。其他酸/鹽形式包括硝 酸、硫酸、磷酸、硼酸、乙酸、苯甲酸、丙二酸等。化合物9根據所用溶劑的不同可溶或可以不 溶，但缺乏溶解性不妨礙化合物1形成。例如，在一個實施方案中，適宜溶劑可以是水或醇 /水混合物例如約50%甲醇/水混合物，即使化合物9僅微溶於水。在一個實施方案中，適 宜溶劑是水。由化合物9形成化合物1的有效量時間可以是2-24小時之間的任意時間或更長。 一般而言，24小時以上不一定得到高收率( 98%)，但一些溶劑可能需要更長時間。還 認為所需時間的量與溫度成反比。即溫度越高，則所需影響HCl解離形成化合物1的時間 約短。當溶劑是水時，在室溫將該混懸液攪拌約24小時得到約98%收率的化合物1。如果 化合物9的溶液是方法目的所期望的，則可以使用高溫和有機溶劑。將該溶液在高溫下攪 拌有效量的時間後，在冷卻時重結晶得到基本上純形式的化合物1。在一個實施方案中，基 本上純的含義是高於90%的純度。在另一個實施方案中，基本上純的含義是高於95%的純 度。在另一個實施方案中，基本上純的含義是高於98%的純度。在另一個實施方案中，基 本上純的含義是高於99%的純度。選擇的溫度部分取決於所用的溶劑並且屬於本領域技 術人員決定能力的範圍。在一個實施方案中，溫度是室溫-80°C。在另一個實施方案中，溫 度是室溫-40°C。在另一個實施方案中，溫度是40°C-60°C。在另一個實施方案中，溫度是 600C -80"C。在一些實施方案中，可以通過從有機溶劑中重結晶進一步純化化合物1。有機溶劑 的實例包括但不限於甲苯、枯烯、茴香醚、I" 丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基 叔丁基醚、甲基異丁基酮或1-丙醇/水(以不同比例)。可以如上所述使用溫度。例如，在 一個實施方案中，將化合物1在75°c溶於1- 丁醇至完全溶解。將該溶液以0. 2V /min的 速率冷卻至10°C，得到化合物1的晶體，其可以通過過濾分離。根據反應路線3和上述實施方案和本申請其他部分中的實施方案形成化合物9， 存在一些非限制性優勢。這些優勢甚至在以經濟規模製備化合物9時更顯而易見，並且包 括如下。化合物7與化合物6反應後使化合物8結晶消除了色譜純化。用酸處理化合物8 後直接結晶化合物9與用另一種酸例如三氟乙酸脫保護、濃縮和與期望酸例如HCl交換相 比減少了步驟並改善了收率。在一些實施方案中，化合物1可以包含放射性同位素。在一些實施方案中，放射性 同位素是14c。在一些實施方案中，化合物1的醯胺羰基碳是14c。通過使化合物19與放射 性標記的氰化物如反應路線4所示反應將14C引入該位置。反應路線4.將放射性同位素引入化合物1 在一個實施方案中，化合物23的放射性標記的氰基由化合物19與放射性標記的 氰化物在適宜溶劑(例如DMS0)中反應產生。在另一個實施方案中，將反應混合物的溫度 維持在30°C -40°C，同時加入氰化鈉。然後根據反應路線1-3使化合物23進一步反應，得 到放射性標記的化合物1。化合物1的表徵化合物1作為3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙 烷甲醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的基本上游離形式即晶型I存在，其在本文中的 特徵為X-射線粉末衍射、差示掃描量熱(DSC)、熱重量分析(TGA)和1HNMR光譜。在一個實施方案中，化合物1的特徵在於使用Cu Ka射線得到的X-射線粉末衍射 中在15. 2-15. 6度、16. 1-16. 5度和14. 3-14. 7度的一個或多個峰。在另一個實施方案中， 化合物1的特徵在於在15. 4、16. 3和14. 5度的一個或多個峰。在另一個實施方案中，化合 物1的特徵還在於在14. 6-15. O度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在 14. 8度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在17. 6-18. O度的峰。在另一 個實施方案中，化合物1的特徵還在於在17. 8度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特 徵還在於在16. 4-16. 8度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在16. 4-16. 8 度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在16. 6度的峰。在另一個實施方案 中，化合物1的特徵還在於在7. 6-8. O度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在 於在7. 8度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在25. 8-26. 2度的峰。在 另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在26. O度的峰。在另一個實施方案中，化合物1 的特徵還在於在21. 4-21. 8度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在21. 6 度的峰。在另一個實施方案中，化合物1的特徵還在於在23. 1-23. 5度的峰。在另一個實 施方案中，化合物1的特徵還在於在23. 3度的峰。在一些實施方案中，化合物1的特徵在於基本上與圖1的衍射圖案類似的衍射圖案。在一些實施方案中，化合物1的特徵在於基本上與圖2的衍射圖案類似的衍射圖案。在另一個實施方案中，化合物1具有單斜晶系、Ρ2/Π空間群和如下晶胞大小a = 4. 9626 (7) A； b = 12. 2994 (18) A; c = 33. 075 (4) A； a = 90° ； β = 93. 938 (9) ° ；且 Y = 90°。在另一個實施方案中，化合物1的特徵在於圖4所示的DSC掃跡。在另一個實施方案中，化合物1的特徵在於圖8-10所示的化合物1的1HNMR光譜。為了更完整地理解本文所述的本發明，舉出下列實施例。應理解這些實施例僅用 於示例目的，而不以任何方式限定本發明。
實施例 方法和材料
差示掃描量熱法(DSC)使用DSC QlOO V9. 6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE)採集化合物 1 的差示掃描量熱法(DSC)數據。使用銦校準溫度並且使用藍寶石校準熱容。將3-6mg樣品 稱量入用帶有1個針孔的蓋覆蓋的鋁盤。從25°C -350°C以1. 0°C /min的加熱速率和50ml/ min的氮氣吹掃來掃描樣品。用Thermal Advantage Q SeriesTM 2. 2. 0. 248版軟體採集數 據並且用 Universal Analysis 軟體 4. ID 版(TAInstruments，New Castle, DE)分析。報導 的數值表示單一分析。XRPD(X-射線粉末衍射)用帶有HI-STAR 2_維檢測器和扁平石墨單色鏡的Bruker D8DISC0VER粉末衍射 計採集晶型1的X-射線衍射(XRD)數據。在401^，351^使用帶有1((1射線的Cu密封試管。 在25°C將樣品置於零背景的矽晶片上。對每一樣品而言，各自以2個不同的θ 2角在120 秒採集兩個數據範圍8°和26°。用GADDS軟體給數據積分並且用DIFFRACT+EVA軟體進 行數據合併。報導的峰位的不確定值是士0. 2度。Vitride (雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉氫化物[或 NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2]， 65wgt%的甲苯溶液)購自 Aldrich Chemicals。2，2_ 二氟-1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo (併入Lanxess Corporation)。在本申請中化合物名稱不能正確描述該化合物結構的任何地方，結構替代名稱並 且以其為準。3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並「d1「l，3l間二氧雜環戊烯基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸· HCl的合成醯氯結構部分(2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)_甲醇(化合物18)的合成 將商購2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸(l.Oeq)在甲苯(IOvol) 中攪拌成淤漿。以維持溫度在i5-25°c的速率通過滴液漏鬥加入Vitride (2eq)。在添 加結束時，使溫度增加至40°c 2h，然後通過滴液漏鬥謹慎加入10% (w/w)NaOH(4. Oeq)水 溶液，維持溫度在40-50°C。再攪拌30分鐘後，使各層在40°C分離。將有機相冷卻至20°C， 然後用水(2X1.5vol)洗滌，乾燥(Na2SO4),過濾，濃縮至得到粗化合物18，將其直接用於下 「■步。5-氯甲基-2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯(化合物19)的合成 將化合物18(1.0eq)溶於MTBE (5vol)。加入催化量的DMAP (lmol % )，通過滴液 漏鬥加入S0Cl2(1.2eq)。以維持反應器中在15_25°C溫度的速率加入S0C12。使溫度增加 至30°C 1小時，然後冷卻至20°C，然後通過滴液漏鬥加入水(4vol)，維持溫度低於30°C。 再攪拌30分鐘後，使各層分離。攪拌有機層，加入10% (W/v)NaOH水溶液(4. 4vol)。攪拌 15-20分鐘後，使各層分離。然後乾燥有機相(Na2SO4),過濾，濃縮，得到粗化合物19，將其 直接用於下一步。(2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)_乙腈(化合物20)的合成 將化合物19 (Ieq)在 DMSO (1. 25vol)中的溶液加入到 NaCN (1. 4eq)在 DMS0(3vol) 中的淤漿中，維持溫度在30-40°C。將該混合物攪拌1小時，然後加入水(6vol)，然後加入 MTBE(4vol)0攪拌30min後，分離各層。用ΜΤΒΕ(1.8νο1)萃取水層。用水(1. 8vol)洗滌 合併的有機層，乾燥(Na2SO4),過濾，濃縮，得到粗化合物20(95% )，將其直接用於下一步。(2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)_環丙烷腈(化合物21)的合成 將化合物20 (l.Oeq)、50wt% KOH 水溶液(5. Oeq)、1_ 溴 _2_ 氯乙烷(1. 5eq)和 Oct4NBr (0. 02eq)的混合物在70°C加熱lh。冷卻該反應混合物，然後用MTBE和水進行後處 理。用水和鹽水洗滌有機相，然後除去溶劑，得到化合物21。1-(2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)_環丙烷甲酸(化合物22)的合 成 在80°C使用6M NaOH(8當量)的乙醇(5vol)溶液水解化合物21過夜。將該混合 物冷卻至室溫，真空蒸發乙醇。將殘餘物溶於水和MTBE，加入IM HC1，分離各層。然後用二 環己基胺(0.97當量)處理MTBE層。將該淤漿冷卻至0°C，過濾，用庚烷洗滌，得到相應的 DCHA鹽。將該鹽溶於MTBE和10%檸檬酸，攪拌至全部固體溶解。分離各層，用水和鹽水洗 滌MTBE層。將溶劑交換成庚烷，然後過濾，在50°C、在真空烘箱內乾燥過夜後得到化合物 22。
1-(2，2_ 二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羰基氯(化合物7)的 將化合物22(1. 2eq)在甲苯(2. 5vol)中攪拌成淤漿，將該混合物加熱至60°C。通 過滴液漏鬥加入S0Cl2(1.4eq)。30分鐘後從反應混合物中蒸餾甲苯和S0C12。再加入甲苯 (2. 5vol)，再蒸餾。
14
C-(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(化合物23)的合成
1.Na14CN (1.4 當量) DMSO (3 vol) 30-40 0C
2.水(6vol) MTBE (4 vol) 將化合物19 (Ieq)在DMSO (1. 25vol)中的溶液加入到Na14CN (1. 4eq)在 DMSO(3vol)中的淤漿中，維持溫度在30-40°C。將該混合物攪拌1小時，然後加入水(6vol)， 接著加入MTBE (4vol)。攪拌30min後，分離各層。用MTBE (l.Svol)萃取水層。用水(1. 8vol) 洗滌合併的有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至得到粗化合物23，其通過色譜法純化。
成
14
C-(2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷腈(化合物24)的合
50 將化合物23(1. Oeq)和1，2_ 二溴乙烷(1. 8eq)在THF(3vol)中的混合物通過外 部冷卻器冷卻至-10°c。通過滴液漏鬥、以維持反應器中的溫度低於10°c的速率加入IM LHMDS的THF溶液(2. 5eq)。添加完成後1小時，通過滴液漏鬥加入20% w/v檸檬酸水溶液 (13vol)，維持反應器中的溫度低於20C。關閉外部冷卻器，攪拌30min後，分離各層。過濾 有機層，濃縮至得到粗化合物24，其通過色譜法純化。
的合成 在80°C使用6M NaOH(8當量)的乙醇(5vol)溶液水解化合物24過夜。將該混合 物冷卻至室溫，真空蒸發乙醇。將殘餘物溶於水和MTBE。將IM HCl加入到該混合物中，過 濾有機層，濃縮至得到化合物25。
的合成 攪拌化合物25、4_ 二甲基氨基吡啶和亞硫醯氯(SOCl2)在CH2Cl2中的混合物，得 到化合物26，其可以不經分離而進一步與化合物6反應。胺結構部分叔丁基-3- (3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(化合物4)的合成 將2-溴-3-甲基吡啶(l.Oeq)溶於甲苯(12vol)。加入K2CO3 (4. 8eq)，然後加入水 (3.5￥01)，在隊氣流中將該混合物加熱至6511小時。然後加入3-(叔丁氧羰基)苯基硼 酸(1. 05eq)，然後加入Pd (dppf) Cl2 -CH2Cl2 (0. 015eq)，將該混合物加熱至80°C。2小時後，停止加熱，加入水(3. 5vol)，使各層分離。然後用水(3. 5vol)洗滌有機相，用10%甲磺酸水 溶液(2eq MsOH, 7. 7vol)萃取。用50% NaOH水溶液(2eq)使水相呈鹼性，用EtOAc (8vol) 萃取。濃縮有機層，得到粗化合物4(82% )，將其直接用於下一步。2- (3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物5)的合成 將化合物4 (1. Oeq)溶於EtOAc (6vol)。加入水(0. 3vol)，然後加入脲-過氧化氫 (3eq)。逐步加入作為固體的鄰苯二甲酸酐(3eq)，維持反應器內部溫度低於45°C。鄰苯二 甲酸酐添加完成後，將該混合物加熱至45°C。再攪拌4小時後，停止加熱。通過滴液漏鬥 加入10% WZVNa2SO3水溶液(1. 5eq)。Na2SO3添加完成後，將該混合物再攪拌30分鐘，分離 各層。攪拌有機層，加入10% w/w Na2CO3水溶液(2eq)。攪拌30分鐘後，使各層分離。用 13%w/v NaCl水溶液洗滌有機相。然後過濾有機相，濃縮，得到粗化合物5 (95% )，將其直 接用於下一步。叔丁基-3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(化合物6)的合成 將化合物5 (Ieq)和吡啶(4eq)在MeCN (8vol)中的溶液加熱至70 V。在50min內 通過滴液漏鬥加入甲磺酸酐(1. 5eq)在MeCN(2vol)中的溶液，維持溫度低於75°C。添加完 成後將該混合物再攪拌0.5小時。然後將該混合物冷卻至環境溫度。通過滴液漏鬥加入乙 醇胺(IOeq)。攪拌2小時後，加入水(6vol)，將該混合物冷卻至10°C。攪拌NLT 3小時後， 通過過濾收集固體，用水(3vol)、2 IMeCN/水(3vol)和MeCN(2xl. 5vol)洗滌。在50°C、 在通少許N2的真空烘箱內乾燥固體至恆重(< 差異)，得到化合物6，為紅-黃色固體 (53%收率)。3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷甲醯氨
基)-3_甲基吡啶-2-基)_叔丁基苯甲酸酯(化合物8)的合成 將化合物7溶於甲苯(基於醯氯2. 5vol)，通過滴液漏鬥加入到化合物6 (Ieq)、二 甲基氨基吡啶(DMAP，0.02eq)和三乙胺(3. Oeq)在甲苯(基於化合物64vol)中的混合物 中。2小時後，向該反應混合物中加入水(基於化合物64vol)。攪拌30分鐘後，分離各層。 然後過濾有機相，濃縮至得到化合物8的粘稠油(定量粗收率)。加入MeCN(基於粗產物 3vol)，蒸餾至出現結晶。加入水(基於粗產物2vol)，將該混合物攪拌2h。通過過濾收集固 體，用1 1(按體積計)MeCN/水(基於粗產物2Xlvol)洗滌，在真空下在過濾器上部分幹 燥。在60°C、在通少許隊的真空烘箱內乾燥固體至恆重(< 差異)，得到3-(6-(1-(2， 2_ 二氟苯並[d] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔 丁基苯甲酸酯，為棕色固體。3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸· HCL鹽(化合物9)的合成 向化合物8(1. Oeq)在MeCN(3. Ovol)中的淤漿中加入水(0. 83vol)，然後加入 濃HCl水溶液(0.83vol)。將該混合物加熱至45士5°C。攪拌24-48小時後，反應完成，將 該混合物冷卻至環境溫度。加入水(1.33vol)，攪拌該混合物。通過過濾收集固體，用水 (2x0. 3vol)洗滌，在真空下在過濾器上部分乾燥。在60°C、在通少許隊的真空烘箱內乾燥 固體至恆重(< 差異)，得到化合物9，為黃白色固體。3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的合成 在環境溫度攪拌3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環 丙烷甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸』HCl (Ieq)在水(IOvoI)中的淤漿。攪拌24 小時後取樣。過濾樣品，用水(2x)洗滌固體。對固體樣品進行DSC分析。當DSC分析顯示 完全轉化成化合物1時，通過過濾收集固體，用水(2x1. Ovol)洗滌，在真空下在過濾器上部 分乾燥。在60°C、在通少許隊的真空烘箱內乾燥固體至恆重(< 差異)，得到化合物1， 為黃白色固體(98%收率)。使用水和鹼合成3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環 丙烷甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1) 向在環境溫度下攪拌的3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊 烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸· HCl(Ieq)在水(IOvoI)中的 淤漿中加入NaOH水溶液(2. 5eq)。將該混合物攪拌NLT 15min或直到得到均勻 溶液。加入濃HCl(4eq)以使化合物1結晶。如果需要，將該混合物加熱至60°C或90°C，以 降低叔丁基苯甲酸酯的水平。加熱該混合物至HPLC分析顯示NMT 0.8% (AUC)叔丁基苯 甲酸酯。然後將該混合物冷卻至環境溫度，通過過濾收集固體，用水(3x3. 4vol)洗滌，在真 空下在過濾器上部分乾燥。在60°C、在通少許N2的真空烘箱內乾燥固體至恆重(< 差 異)，得到化合物1，為黃白色固體(97%收率)。直接由苯甲酸酯合成3-(6-(1-(2，2_二氟苯並[d][l，3]間: 環丙烷甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)氧雜環戊烯-5-基)
化合物1將3-(6-(l-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)環丙烷甲醯氨 基)-3_甲基吡啶-2-基)叔丁基苯甲酸酯(l.Oeq)在甲酸(3. Ovol)中的溶液加熱至 70士 10°C。將反應持續至反應完成(NMT 1.0%AUC3-(6-(l-(2，2-二氟苯並[d][l，3]間二 氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)-3_甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯)或加熱至 NMT Sh0將該混合物冷卻至環境溫度。將該溶液加入到水(6vol)中，在50°C加熱，攪拌該 混合物。然後將該混合物加熱至70 士 10°C直到3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯並[d][l，3]間二氧 雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯氨基)-3-甲基吡啶-2-基)_叔丁基苯甲酸酯的水平是NMT 0.8% (AUC)。通過過濾收集固體，用水(2X3vol)洗滌，在真空下在過濾器上部分乾燥。在 60°C、在通少許隊的真空烘箱內乾燥固體至恆重(< 差異)，得到化合物1，為黃白色固 體。根據化合物1的晶型I的單晶結構計算的X-射線衍射圖案如圖1所示。表1舉 出了計算的圖1的峰。表 1. 化合物1的晶型I的實際X-射線粉末衍射圖案如圖2所示。表2舉出了圖2的 實際峰。表2. 化合物1的晶型I的單晶結構計算的X-射線衍射圖案和化合物1的晶型I的實 際χ-射線粉末衍射圖案的重疊圖如圖3所示。這種重疊圖顯示計算與實際峰位之間的良 好一致性，其中差異僅為約0. 15度。化合物1的晶型I的DSC掃跡如圖4所示。化合物1的晶型I的熔化在約204°C 出現。基於單晶X-射線分析的化合物1的晶型I的構象照片如圖5-8所示。圖6_8顯 示二聚體羧酸基團之間的氫鍵與得到的晶體中出現的堆積。該晶體結構揭示出分子的緊密 堆積。化合物1的晶型I是單斜晶系，PZ1Ai,其具有如下晶胞大小a = 4. 9626(7)人，b = 12. 299(2) A,c = 33. 075(4) Α, β = 93. 938(9) °，V = 2014. O^3jZ = 4。根據結構數
據計算的化合物1的晶型I的密度是在100Κ 1. 492g/cm3。
化合物1的1HNMR光譜如圖9_11所示(圖9和10描述了化合物1的晶型I的 50mg/mL、0. 5甲基纖維素-聚山梨醇酯80的混懸液，圖11描述了化合物1的HCl鹽)。下表3描述了化合物1的其他分析數據。表 3.
權利要求
化合物1的製備方法該方法包括下列步驟i)提供2 溴 3 甲基吡啶(化合物2)和3 (叔丁氧羰基)苯基硼酸(化合物3)，ii)使化合物2和化合物3在包含水、第一種有機溶劑、第一種鹼和過渡金屬催化劑的雙相混合物中交叉偶合，得到化合物4，iii)氧化化合物4，得到化合物5，iv)將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6，v)使化合物6與化合物7，在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應，得到化合物8，vi)使化合物8在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到化合物9，vii)使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物1。FPA00001178439200011.tif,FPA00001178439200012.tif,FPA00001178439200013.tif,FPA00001178439200014.tif,FPA00001178439200021.tif,FPA00001178439200022.tif,FPA00001178439200023.tif,FPA00001178439200024.tif
2.權利要求1的方法，其中第一種有機溶劑是非質子溶劑。種有機溶劑是甲苯。 種有機溶劑是質子溶劑。 種有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。 種鹼是無機鹼。 種鹼是碳酸鉀。權利要求1的方法，其中過渡金屬催化劑是基於鈀的催化劑。 權利要求1的方法，其中基於鈀的催化劑是Pd(dppf)Cl2。第-權利要求1的方法，其中第-權利要求1的方法，其中第-權利要求1的方法，其中第-
3 權利要求
4 權利要求
5 權利要求
6 權利要求
7 權利要求
8 權利要求
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18 權利要求
19 權利要求的方法，其中交叉偶合反應在60°C -100°C進行。的方法，其中使用過氧化物進行氧化反應。的方法，其中使用過乙酸進行氧化反應。的方法，其中在酸酐的存在下進行氧化反應。的方法，其中在鄰苯二甲酸酐的存在下進行氧化反應。的方法，其中氧化反應在25°C -65°C進行。的方法，其中在磺醯基化合物的存在下進行氨基化反應。的方法，其中在甲磺酸酐的存在下進行氨基化反應。的方法，其中用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺。的方法，其中用於氨基化反應的氨基化試劑是乙醇胺。的方法，其中第二種有機溶劑是非質子溶劑。的方法，其中第二種有機溶劑是甲苯。的方法，其中第二種鹼是有機鹼。的方法，其中第二種鹼是三乙胺。的方法，其中化合物6與化合物7的反應在催化胺的存在下進行。 的方法，其中化合物6與化合物7的反應在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下進行。
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26.權利要求1的方法，其中第J種有機溶劑是非質子溶劑。
27.權利要求1的方法，其中第三種有機溶劑是乙腈。
28.權利要求1的方法，其中第一種酸是無機酸。
29.權利要求1的方法，其中第一種酸是鹽酸。
30.權利要求1的方法，其中脫酯化反應在20°C_60°C進行。
31.權利要求1的方法，其中適宜溶劑選自水或50%甲醇/水混合物。
32.權利要求1的方法，其中適宜溶劑是水。
33.權利要求1的方法，其中有效量的時間為2-24小時。
34.權利要求1的方法，該方法還包括下列步驟過濾化合物1的淤漿或濃縮化合物1 的溶液以進行重結晶，和過濾重結晶的化合物1。
35.化合物1的製備方法，該方法包括下列步驟 i)使化合物6， 與化合物7，在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應，得到化合物8， ； )使化合物8在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到化 合物9， iii)使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量的時間，得到化合物1。
36.式1化合物的製備方法 該方法包括下列步驟 ia)使式6a的化合物(Ri)o其中R是H、C1^6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) RJ, SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2N (Rj) 2 、-COCORj；Rj是氫或CV6脂族基團； ο是0-3的整數；且 P是0-5的整數； 與式7a的化合物7a 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團； m是0-3的整數； η是1-4的整數；且 X是滷素或0Η;在第二種有機溶劑中、在第二種鹼的存在下反應。
37.權利要求36的方法，其中第二種有機溶劑是非質子溶劑。
38.權利要求36的方法，其中第二種有機溶劑是甲苯。
39.權利要求36的方法，其中第二種鹼是有機鹼。
40.權利要求36的方法，其中第二種鹼是三乙胺。
41.權利要求36的方法，其中化合物6a與化合物7a的反應在催化胺的存在下進行。
42.權利要求36的方法，其中化合物6a與化合物7a的反應在催化量的二甲基氨基吡 啶的存在下進行。
43.權利要求36的方法，其中當式1的苯基環上的R1是酯時，該方法還包括使式1的 化合物在包含水、第三種有機溶劑和第一種酸的雙相混合物中脫酯化，得到酸鹽。
44.權利要求43的方法，其中第三種有機溶劑是乙腈。
45.權利要求43的方法，第一種酸是無機酸。
46.權利要求43的方法，其中第一種酸是鹽酸。
47.權利要求43的方法，其中脫酯化反應在20°C-60°C進行。
48.權利要求43的方法，其中通過使酸鹽在適宜溶劑中成為淤漿或溶於該溶劑有效量 的時間，將酸鹽轉化成游離形式即晶型I。
49.權利要求48的方法，其中適宜溶劑選自水或50%甲醇/水混合物。
50.權利要求48的方法，其中適宜溶劑是水。
51.權利要求48的方法，其中有效量的時間為2-24小時。
52.權利要求48的方法，該方法還包括下列步驟過濾式1化合物的晶型I的淤漿或 濃縮式1化合物的晶型I的溶液以進行重結晶，和過濾重結晶的式1化合物的晶型I。
53.式6a化合物的製備方法 其中R是H、C1^6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團； ο是0-3的整數；且 P是0-5的整數； 該方法包括下列步驟 ib)提供化合物2a和化合物3a， 其中禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義； ivb)將胺基添加到吡啶基結構部分的6位上，得到化合物6a， 其中R是H、C1^6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；且 禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義。
54.權利要求53的方法，其中第一種有機溶劑是非質子溶劑。
55.權利要求53的方法，其中第一種有機溶劑是甲苯。
56.權利要求53的方法，其中第一種有機溶劑是質子溶劑。
57.權利要求53的方法，其中第一種鹼是無機鹼。
58.權利要求53的方法，其中第一種鹼是碳酸鉀。
59.權利要求53的方法，其中過渡金屬催化劑是基於鈀的催化劑。
60.權利要求53的方法，其中基於鈀的催化劑是Pd(dppf)Cl2。其中R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團； ο是0-4的整數；且 P是0-5的整數；i ib)使化合物2a和化合物3a在包含水、第一種有機溶劑、第一種鹼和過渡金屬催化劑 的雙相混合物中交叉偶合，得到化合物4a， 其中禮、ο和ρ如上述化合物2a和3a所定義； iiib)氧化化合物4a，得到化合物5a，
61.權利要求53的方法，其中交叉偶合反應在60°C-100°C進行。
62.權利要求53的方法，其中使用過氧化物進行氧化反應。
63.權利要求53的方法，其中使用過乙酸進行氧化反應。
64.權利要求53的方法，其中在酸酐的存在下進行氧化反應。
65.權利要求53的方法，其中在鄰苯二甲酸酐的存在下進行氧化反應。
66.權利要求53的方法，其中氧化反應在25°C-65°C進行。
67.權利要求53的方法，其中在磺醯基化合物的存在下進行氨基化反應。
68.權利要求53的方法，其中在甲磺酸酐的存在下進行氨基化反應。
69.權利要求53的方法，其中用於氨基化反應的氨基化試劑是醇胺。
70.權利要求53的方法，其中用於氨基化反應的氨基化試劑是乙醇胺。
71.式7a化合物的製備方法 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (RJ)2^-NRJC (0) -SORJ, -SO2RJ, -SO2N (RJ)2^-NRJSO2RJ, -C0RJ,-C02RJ, -NRJSO2N (RJ) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團； m是0-3的整數； η是1-4的整數；且 X是滷化物或0Η; 該方法包括下列步驟ic)用還原劑在第四種有機溶劑中還原化合物IOa 其中A是稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；R1獨立地選自-Rj、-ORj、-N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團；且 m是0-3的整數，得到化合物Ila 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；iic)使化合物Ila與第一種滷化劑在第五種有機溶劑中反應，得到化合物12a 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義且Hal是滷化物； iiic)使化合物12a與氰化物反應，得到化合物13a 其中環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；ivc)使化合物13a與式13aa的化合物在第三種鹼的存在下反應 其中Hal是滷化物；且q是0-3的整數；得到式14a的化合物 其中r是1-4的整數；且環A、R1和m如上述化合物IOa所定義；vc)連續地使化合物14a與氫氧化物鹼和第二種酸反應，形成化合物15a，它在X = OH 時是化合物7a 其中r、環A、R1和m如上述化合物14a所定義；且vie)使化合物15a與第二種滷化劑在第六種有機溶劑中反應，形成化合物16a，它在X =滷化物時是化合物7a 其中Hal是滷化物；且r、環A、R1和m如上述化合物14a所定義。
72.權利要求71的方法，其中第四種有機溶劑是非質子溶劑。
73.權利要求71的方法，其中第四種有機溶劑是甲苯。
74.權利要求71的方法，其中還原劑是氫化物。
75.權利要求71的方法，其中還原劑是氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
76.權利要求71的方法，其中還原反應在15°C-40°C進行。
77.權利要求71的方法，其中第五種有機溶劑是非質子溶劑。
78.權利要求71的方法，其中第五種有機溶劑是甲基叔丁基醚。
79.權利要求71的方法，其中第一種滷化劑是亞硫醯氯。
80.權利要求71的方法，其中化合物Ila與第一種滷化劑的反應在15°C-30°C進行。
81.權利要求71的方法，其中氰化物是氰化鈉。
82.權利要求71的方法，其中化合物12a與氰化物的反應在30°C_40°C進行。
83.權利要求71的方法，其中第三種鹼是無機鹼。
84.權利要求71的方法，其中第三種鹼是氫氧化鉀。
85.權利要求71的方法，其中化合物13aa是1-溴-2-氯乙烷。
86.權利要求71的方法，其中化合物13a與式13aa的化合物的反應在50°C-90°C進行。
87.權利要求71的方法，其中氫氧化物鹼是氫氧化鈉。
88.權利要求71的方法，其中第二種酸是無機酸。
89.權利要求71的方法，其中第二種酸是鹽酸。
90.權利要求71的方法，其中化合物14a與氫氧化物鹼和第二種酸的連續反應在 700C -90°C進行。
91.權利要求71的方法，其中第六種有機溶劑是非質子溶劑。
92.權利要求71的方法，其中第六種有機溶劑是甲苯。
93.權利要求71的方法，其中第二種滷化劑是亞硫醯氯。
94.權利要求71的方法，其中化合物15a與第二種滷化劑的反應在40°C-80°C進行。
95.由如下化合物9製備化合物1的方法 該方法包括下列步驟使化合物9在適宜溶劑中成為淤漿並攪拌有效量的時間，得到 化合物1。
96.由如下化合物8製備化合物1的方法 該方法包括使化合物1與甲酸在60°C -80°C反應t
97.式6b的化合物 其中R是H、C1^6脂族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R1和R2獨立地選自-0R\ -N(Rj)2, -NO2,滷素、-CN、-C1^4滷代烷基、-C1^4滷代烷氧 基、-C (0) N (Rj)2^-NRjC (0) -SORj, -SO2Rj, -SO2N (Rj)2^-NRjSO2Rj, -C0Rj,-C02Rj, -NRjSO2N (Rj) 2、-COCORj ；Rj是氫或CV6脂族基團；ο是0-3的整數；且P是0-5的整數。
98.權利要求97的化合物，其中R是H。
99.權利要求97的化合物，其中R1是Cp6脂族基團且ο是1。
100.權利要求97的化合物，其中R1是甲基且ο是1。
101.權利要求97的化合物，其中R2是-CO2Rt且ρ是1。
102.權利要求97的化合物，其中R2是-CO2Rj,Rj是C1^6脂族基團且ρ是1。
103.如下的化合物
全文摘要
本發明涉及提供化合物1的方法。
文檔編號C07D213/73GK101910134SQ200880124151
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月4日 優先權日2007年12月7日
發明者D·希瑟爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司