一種艾葉油透皮貼劑、製備方法及貼劑中活性成分檢測方法

2023-05-23 18:42:31 2

一種艾葉油透皮貼劑、製備方法及貼劑中活性成分檢測方法
【專利摘要】本發明公開了一種艾葉油透皮貼劑、製備方法及貼劑中活性成分檢測方法。該透皮貼劑包括背襯材料、含藥層和保護膜，含藥層包括保溼劑、填充劑、貼劑骨架、交聯調節劑、交聯劑、增粘劑、乳化劑和艾葉油。該貼劑藥物滲透率高，粘附力好無刺激。貼劑製備方法是分別製備由交聯劑、交聯調節劑、保溼劑和貼劑骨架構成的保溼劑相；由艾葉油、乳化劑超純水、填充劑、增粘劑構成的水相；水相緩慢加入保溼劑相攪拌混勻獲得膠體塗布於背襯材料，貼上保護膜，放置固化6-12h即可。本發明的測定艾葉油透皮貼劑中藥理活性成分的方法，是採用HP-INNOWAX毛細管色譜柱，流動相為N2，流速0.7mL·min-1，能準確測定桉油精、樟腦和龍腦含量。
【專利說明】一種艾葉油透皮貼劑、製備方法及貼劑中活性成分檢測方 法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種艾葉油透皮貼劑、製備方法及貼劑中活性成分檢測方法。

【背景技術】
[0002] 經皮給藥系統是指藥物以一定的速率通過皮膚經毛細血管吸收進入體循環產生 藥效的一類製劑。在國內，經皮給藥系統統稱為貼片或貼劑。近年來，經皮給藥系統發展迅 速，品種數量增長日新月異，不僅引起醫藥科學家的關注，也受到了臨床醫生和廣大患者的 歡迎。臨床實踐證明，經皮給藥系統具有諸多優點，例如通過避免"肝首過效應"來避免藥 物在胃腸道的破壞，降低血藥濃度的峰谷，減輕藥物的副作用。
[0003] 艾葉為菊科植物艾的乾燥葉，艾葉的主要成分是揮髮油、黃酮、桉葉烷和三萜類成 分。艾葉含揮髮油〇. 45% -1. 00%，其化學成分複雜，且各成分含量隨產地及提取方式的不 同有很大差異。江丹等對5個地方品種的艾葉揮髮油中含量較高的化學成分依次為，湖北 蘄春：1，8-桉葉油素、3-側柏酮、4a，R-反式-7-[1_異亞丙基]-4a-甲基-1-亞甲基十氫化 萘、龍腦、4-甲基甲乙基]-3-環己烯醇；河北安國：1，8-桉葉油素、1，7, 7-三甲基二 環[2, 2, 1]庚-2-酮、4-甲基甲乙基]-3-環己烯醇、龍腦、α-4-甲基-3-環己烯醇； 安徽霍山：3_側柏酮、1，8-桉葉油素、石竹烯氧化物、2-胺基苯乙醇、石竹烯；江西樟樹： 1，8-桉葉油素、1，7, 7-三甲基二環[2, 2, 1]庚-2-酮、龍腦、石竹烯氧化物、順式-5-[l-甲 基乙烯基]-2-甲基-2-環己烯醇；山東鄄城：1，8-桉葉油素、[1α，3α，5α ]-1_[甲 基乙基]-4-亞甲基雙環-[3, 1，0]己-3-醇、龍腦、1-[1_甲乙基]4-亞甲基-雙環 [3，1，0]-十六-2-烯、[10,30,50]-4-亞甲基-1-[1-甲乙基]-雙環[3，1，0]已-3-酮 (丹江等，不同品種艾葉揮髮油的化學成分分析，中國醫藥生物技術，2009年10月第4卷第 5期）。
[0004] 艾葉揮髮油（簡稱艾葉油）是其主要活性成分之一，已知其有鎮咳平喘、護肝利 膽、抗菌抗病毒、增強免疫功能等藥理作用，然而目前艾葉油主要被製備成軟膠囊、滴丸、納 米乳等劑型，影響其藥效發揮，雖有少量透皮貼劑劑型，但配方均較簡單，在粘附力、內聚力 和滲透性等性能方面表現欠佳，仍需不斷改進。


【發明內容】

[0005] 本發明要解決的技術問題是開發一種臨床上用於抗炎止痛、活血化瘀（關節炎、 肌肉疼痛、靜脈炎等）的艾葉油透皮貼劑，充分發揮藥效。
[0006] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種艾葉油透皮貼劑，包括背襯材料、含藥 層和保護膜，其中含藥層包括保溼劑、填充劑、貼劑骨架、交聯調節劑、交聯劑、增粘劑、乳化 劑和艾葉油。
[0007] 透皮貼劑的背襯材料可以選用潔淨的無紡布等常規材料，保護膜可以選用常規的 塑料薄膜或聚乙稀薄膜。
[0008] 優選地，上述艾葉油透皮貼劑中，保溼劑為甘油、丙二醇或聚乙二醇400 ;所述填 充劑為高嶺土；所述貼劑骨架為聚丙烯酸鈉 NP-700 ;所述交聯調節劑為乙二胺四乙酸鈉 鹽；所述交聯劑為甘羥鋁；所述增粘劑為聚維酮PVP-K90、羧甲基纖維素鈉、明膠或卡波姆； 所述乳化劑為吐溫。
[0009] 更優選地，上述艾葉油透皮貼劑中，所述保溼劑為甘油，所述增粘劑為聚維酮 PVP-K90。
[0010] 優選地，本發明的艾葉油透皮貼劑，含藥層各成分重量份數為：保溼劑20-40,填 充劑2-6,貼劑骨架4-8,交聯調節劑0. 03-0. 09,交聯劑0. 1-0. 4,增粘劑1-3,乳化劑1-4， 艾葉油2.5-10。
[0011] 優選地，含藥層各成分重量份數為：保溼劑30,填充劑5,貼劑骨架5,交聯調節劑 0.03,交聯劑0.2,增粘劑1.5,乳化劑2. 5,艾葉油10。
[0012] 更優選地，按重量計，含藥層包括甘油30份，高嶺土 5份，聚丙烯酸鈉 NP-7005份， 乙二胺四乙酸鈉鹽0. 03份，甘羥鋁0. 2份，聚維酮PVP-K901. 5份，吐溫2. 5份，艾葉油10 份。
[0013] 優選地，上述艾葉油透皮貼劑，含藥層還包括pH值調節劑。
[0014] 更優選地，上述艾葉油透皮貼劑，pH值調節劑為0. 1-0. 3重量份的酒石酸。
[0015] 本發明還提供了一種艾葉油透皮貼劑的製備方法，是將交聯劑和交聯調節劑加入 保溼劑中攪拌分散，再加入貼劑骨架攪拌均勻構成保溼劑相；將艾葉油與乳化劑混勻，再加 入與艾葉油等體積的超純水使其乳化，再加水稀釋至需要量，將填充劑、增粘劑依次加入其 中攪拌混勻，作為水相；將水相緩慢加入保溼劑相攪拌混勻獲得膠體，膠體塗布於背襯材 料，貼上保護膜，放置固化6-12h ;
[0016] 含有pH值調節劑時，pH值調節劑在填充劑前加入。
[0017] 本發明還提供了一種測定艾葉油透皮貼劑中藥理活性成分的方法，是採用 HP-INN0WAX毛細管色譜柱，流動相為N2，流速0. 7mL ?mirT1 ;所述藥理活性成分為桉油精、樟 腦和/或龍腦。
[0018] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：
[0019] 本發明的艾葉油透皮貼劑，能夠充分發揮藥物效果，通過對二甲苯所致小鼠耳腫 脹的影響、對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響、對冰醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增 大的影響和對冰水浴所致大鼠急性血瘀模型的血液流變學影響，證明含艾葉油高、中、低劑 量的透皮貼劑組均能明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹作用、冰醋酸所致小鼠腹腔毛細血管 通透性增大作用以及角叉菜膠所致大鼠足腫脹作用。同時，也能通過有效降低急性血瘀模 型大鼠的全血低、中切變率、紅細胞聚集指數以及全血低切還原粘度來達到抗凝血作用效 果。進一步證明，艾葉油透皮貼劑具有顯著的劑量依賴性抗炎及活血化瘀作用，效果明顯優 於灌胃給藥。
[0020] 本發明提供的艾葉油透皮貼劑製備方法，簡單高效，更適合於工廠化實施，所製得 的產品在粘附力、內聚力和滲透性等方面均表現出有一的性能。
[0021] 本發明提供的測定艾葉油透皮貼劑中藥理活性成分的方法，簡便可靠，準確度高， 重複性好，適用於桉油精、樟腦、龍腦在艾葉油透皮貼劑中的含量測定。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022] 圖1為本發明製備的艾葉油透皮貼劑。
[0023] 圖2為本發明中艾葉油透皮貼劑對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響（Mean土SEM，η =10)的結果，註：與空白溶劑對照組比較#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0024] 圖3為本發明中艾葉油透皮貼劑對角叉菜膠所致小鼠耳腫脹的影響 (Mean土SEM，n = 10)的結果，註：與空白溶劑對照組比較#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0025] 圖4為本發明中艾葉油透皮貼劑對冰醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增大的 影響（Mean土SEM，n= 10)的結果，註：與空白溶劑對照組比較#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0026] 圖5為本發明中艾葉油透皮貼劑三種主要藥理活性成分即桉油精、樟腦、龍腦含 量的氣相色譜測定圖譜，Α為混合對照品，Β為陰性對照品，C為艾葉油透皮貼劑。
[0027] 圖6為本發明中艾葉油透皮貼劑三種主要藥理活性成分即桉油精、樟腦、龍腦的 經皮滲透曲線。

【具體實施方式】
[0028] 下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以使本領域的技術人員可以更好地 理解本發明並能予以實施，但所舉實施例不作為對本發明的限定。
[0029] 實施例1艾葉油透皮貼劑製備
[0030] 將甘羥鋁0. 4份和乙二胺四乙酸鈉鹽0. 09份加入丙二醇40份中攪拌分散，再加 入聚丙烯酸鈉 NP-7008份，攪拌均勻構成保溼劑相；將艾葉油10份與吐溫4份混勻，再加入 與艾葉油等體積的超純水使其乳化，再加水稀釋至需要量，將高嶺土 6份、明膠3份依次加 入其中攪拌混勻，作為水相；將水相緩慢加入保溼劑相攪拌混勻獲得膠體，膠體塗布於潔淨 無紡布，貼上保護膜，放置固化12h，獲得艾葉油透皮貼劑。
[0031] 實施例2艾葉油透皮貼劑的製備與處方優化（單因素考察試驗）
[0032] 1、處方組成
[0033] 本實施例試驗處方分為7組：基礎組：保溼劑（甘油）、填充劑（高嶺土）、貼劑骨 架（NP-700)、交聯調節劑（EDTA-2Na)、交聯劑（甘羥鋁）、增粘劑（PVP-K90)、pH值調節劑 (酒石酸）的基質重量百分含量為30% :5% :5% :0.05% :0.3% :2% :0.2%。
[0034] 分別以保溼劑（甘油）、填充劑（高嶺土）、貼劑骨架（NP-700)、交聯調節劑 (EDTA-2Na)、交聯劑（甘羥鋁）、增粘劑（PVP-K90)以及pH值調節劑（酒石酸）基質含量為 變量，貼劑其他輔料基質含量比例不變，製備處方基質樣品。
[0035] 2、製備工藝：將規定量的甘羥鋁、EDTA_2Na分散在甘油中攪拌5分鐘，再加入 NP-700攪拌均勻作為甘油相（即保溼劑相）。將規定量的艾葉油與吐溫-80攪拌混勻，力口 入與艾葉油等量的超純水使其乳化，再加水稀釋至規定量，將酒石酸、高嶺土、PVP-K90依次 其中加入攪拌15分鐘混勻，作為水相。然後將水相緩慢加入甘油相攪拌30分鐘，將膠體塗 布於長8cm寬5cm的無紡布上，貼膜，放置8小時固化。
[0036] 3、單因素考察方法：對上述7組貼劑，進行初黏力、持黏力、剝離強度、滲透性和內 聚力的考察，並進行質量綜合評分。
[0037] 《中國藥典》2010年版收載了經皮給藥貼劑的粘附力方法（附錄XJ)。所述的貼膜 劑的質量評價方法：
[0038] (1)本發明中對粘附力的三個指標即初黏力、持黏力和剝離強度設定了三個評定 標準。初黏力設定的標準：樣品的初黏力評分=1〇Χ (?ο- I A-?ο | )，其中A表示鋼球號， 滿分100,分數越高代表貼劑的初黏力越符合質量要求。持黏力設定的標準：測定試驗達規 定時間（lh)時供試品未脫落時樣品的持黏力評分=100-5XS其中s表示位移值，單位是 cm ;在規定時間內（< lh)供試品脫落時樣品的持黏力評分=70Xt/60其中t指時間值， 單位為min，結果分數越高持黏力越符合貼劑質量要求，滿分為100。剝離強度設定的標準： 樣品的剝離強度評分=100- I F-150 |其中F表示力值，單位是N，結果分數越高，剝離強 度越符合貼劑質量要求，滿分100。
[0039] (2)貼劑的內聚力即基質本身的強度。本發明中，製備好的樣品放置24小時。我 們把貼劑的內聚力評定設為三個等級，滿分為100,即當揭除貼在皮膚上的貼劑時，若膏面 破壞導致基質玷汙皮膚則分數在10?30之間，破壞程度越大分數越低；若基質脫離背襯但 為沾汙皮膚則分數在40?70,脫離程度越大分數越低；若膏面均勻，不脫離背襯則分數在 80?100,膏面約均勻完整分數越高。
[0040] (3)滲透性是指製備好的樣品放置24小時後背襯即無紡布的浸溼程度，滿分為 100,浸溼程度越大，分數越低，分數越高，越符合貼劑要求貼劑總分評價標準是針對初黏 力、持黏力、剝離強度、內聚力和滲透性五項考察分數而設定的，來評價貼劑的綜合考察結 果。評價總分等於70% (初黏力分數+持黏力分數+剝離強度分數）/3+30% (滲透度分 數+強度分數）/2。
[0041] (4)貼劑總分評價標準是針對初黏力、持黏力、剝離強度、內聚力和滲透性五項考 察分數而設定的，來評價貼劑的綜合考察結果。評價總分等於70% (初黏力分數+持黏力 分數+剝離強度分數）/3+30 % (滲透度分數+強度分數）/2。
[0042] 4、單因素考察結果：第一組甘油的基質含量比例依次為20%、25%、30%、35%、 40%和45%，貼劑質量評價總分依次為65. 0、79· 0、84· 5、80· 0、69· 5和38. 8。第二組高嶺 土的基質含量比例依次為2%、3%、4%、5%、6%和7%，貼劑質量評價總分依次為70.8、 78. 5、84· 5、84· 0、69· 0和58. 0。第三組NP-700的基質含量比例依次為3%、4%、5%、6%、 7%和8%，貼劑質量評價總分依次為64·5、79·5、84·5、82·5、79·0和78·5。第四組EDTA 的基質含量比例依次為〇· 01 %、〇· 03%、0· 05 %、0· 07 %、0· 09 %和(λ 11 %，貼劑質量評價 總分依次為58. 8、81. 5、84. 5、82. 5、80. 5和64. 8。第五組甘羥鋁的基質含量比例依次為 0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%和 0· 6%，貼劑質量評價總分依次為 82. 5、83· 5、84· 5、 76. 0、75· 5和75. 0。第六組PVP-K90的基質含量比例依次為0· 5%、1%、1· 5%、2%、2· 5% 和3%，貼劑質量評價總分依次為57. 0、82· 5、82· 0、84· 5、81· 0和75. 5。第七組酒石酸的基 質含量比例依次為0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%和0.3%，貼劑質量評價總分依次 為 68、78、80· 5、84· 5、86· 0 和 57. 3。
[0043] 上述七組試驗最佳含量比質量評價總分見下表1。
[0044] 表1單因素考察最佳基質比質量評價總分
[0045]

【權利要求】
1. 一種艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，包括背襯材料、含藥層和保護膜，其中含藥層包 括保溼劑、填充劑、貼劑骨架、交聯調節劑、交聯劑、增粘劑、乳化劑和艾葉油。
2. 根據權利要求1所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，所述保溼劑為甘油、丙二醇或 聚乙二醇400 ;所述填充劑為高嶺土；所述貼劑骨架為聚丙烯酸鈉 NP-700 ;所述交聯調節劑 為乙二胺四乙酸鈉鹽；所述交聯劑為甘羥鋁；所述增粘劑為聚維酮PVP-K90、羧甲基纖維素 鈉、明膠或卡波姆；所述乳化劑為吐溫。
3. 根據權利要求2所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，所述保溼劑為甘油，所述增粘 劑為聚維酮PVP-K90。
4. 根據權利要求1所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，含藥層各成分重量份數為： 保溼劑20-40,填充劑2-6,貼劑骨架4-8,交聯調節劑0. 03-0. 09,交聯劑0. 1-0. 4,增粘劑 1-3,乳化劑1-4,艾葉油2. 5-10。
5. 根據權利要求4所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，含藥層各成分重量份數為：保 溼劑30,填充劑5,貼劑骨架5,交聯調節劑0. 03,交聯劑0. 2,增粘劑1. 5,乳化劑2. 5,艾葉 油10。
6. 根據權利要求5所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，按重量計，含藥層包括甘油30 份，高嶺土 5份，聚丙烯酸鈉 NP-7005份，乙二胺四乙酸鈉鹽0. 03份，甘羥鋁0. 2份，聚維酮 PVP-K901. 5份，吐溫2. 5份，艾葉油10份。
7. 根據權利要求1-6任一所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，含藥層還包括pH值調 節劑。
8. 根據權利要求7所述的艾葉油透皮貼劑，其特徵在於，pH值調節劑為0. 1-0. 3重量 份的酒石酸。
9. 權利要求1-8任一所述的艾葉油透皮貼劑的製備方法，其特徵在於，將交聯劑和交 聯調節劑加入保溼劑中攪拌分散，再加入貼劑骨架攪拌均勻構成保溼劑相；將艾葉油與乳 化劑混勻，再加入與艾葉油等體積的超純水使其乳化，再加水稀釋至需要量，將填充劑、增 粘劑依次加入其中攪拌混勻，作為水相；將水相緩慢加入保溼劑相攪拌混勻獲得膠體，膠體 塗布於背襯材料，貼上保護膜，放置固化6-12h ; 含有pH值調節劑時，pH值調節劑在填充劑前加入。
10. -種測定艾葉油透皮貼劑中藥理活性成分的方法，其特徵在於，採用HP-INNOWAX 毛細管色譜柱，流動相為N2，流速0. 7mL ?mirT1 ;所述藥理活性成分為桉油精、樟腦和/或龍 腦。
【文檔編號】A61P9/14GK104042661SQ201410283003
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月23日 優先權日:2014年6月23日
【發明者】葛月賓, 李兵 申請人:葛月賓, 李兵