一種光學活性二（雜）芳基甲醇及其不對稱合成方法與流程

2023-05-23 14:03:31

本發明屬於不對稱催化技術領域，具體涉及一種光學活性二(雜)芳基甲醇的催化不對稱合成方法。

背景技術：

光學活性二(雜)芳基甲醇是許多天然產物、藥物、農藥、生物活性物質、手性配體的合成中間體。比如抗組胺藥物苯海拉明、甲苯海明、卡比沙明、貝他斯汀等(Chem.Rev.2006,106,2734-2793；Pharmacologist 1959,1,60-78)。目前合成光學活性二(雜)芳基甲醇的方法可以分為三大類:(1)芳香有機金屬試劑與雜芳香醛的不對稱1,2-加成反應(J.Am.Chem.Soc.2009,131,12483-12493)；(2)生物催化的二(雜)芳基甲酮的不對稱還原(Org.Lett.2007,9,335–338)；(3)化學催化的二(雜)芳基甲酮的不對稱還原。其中研究較多的四化學催化的不對稱還原反應，主要包括：手性噁唑硼烷催化的硼氫化化反應(Tetrahedron Lett.,1996,37,5675-5678)；銅催化的不對稱矽氫化反應(Org.Lett.2008,10,4187-4190；Chem.Eur.J.2012,18,7486-7492)；手性雙膦雙胺釕絡合物A(Org.Lett.,2003,5,5039-5042)或B(J.Org.Chem.2012,77,612-616),或者手性雙膦C的銠絡合物(Org.Lett.,2015,17,4144-4147)催化的不對稱氫化反應。在目前報導的光學活性二(雜)芳基甲醇不對稱合成方法中，不對稱氫化最具有工業應用前景，但是價格昂貴、對氧氣和水敏感的手性膦配體的使用限制了這些方法的應用開發。開發操作簡單、經濟、反應條件溫和的不對稱合成新方法具有重要的價值。不對稱轉移氫化具有操作簡單，不需要氫氣和高壓設備等優勢，在手性醇的不對稱合成中越來越受到重視。手性二胺配體比手性膦配體穩定、合成簡單、價格相對便宜，在不對稱轉移氫化反應中受到廣泛歡迎。但是到目前為止，關於光學活性二(雜)芳基甲醇的不對稱轉移氫化合成鮮有報導。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種光學活性二(雜)芳基甲醇的製備方法，本發明提供的合成方法是在無溶劑或一定的溶劑下，在氫源，手性催化劑的作用下，通過對二(雜)芳基甲酮(I)進行不對稱轉移氫化反應，得到光學活性二(雜)芳基甲醇(II)。

其中，Ar1選自以下基團：Ar2選自以下基團：

R1、R2是氫、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、滷代烷基、滷素、羥基、氨基、硝基、氰基；

進一步優選Ar1為Ar2為

R1、R2是氫、C1-C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、氨基、硝基、氰基；

上面給出的化合物I或II的定義中，所用術語不論單獨使用還是用在複合詞中，代表如下取代基：

滷素：指氟、氯、溴、碘；

烷基：指直鏈或支鏈烷基；

滷代烷基：指直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子部分或全部被滷原子取代；

本發明提供的不對稱合成方法中所涉及的手性催化劑為單磺醯手性二胺與金屬釕、銠、銥的配合物，具體為(R,R)-或(S,S)-N-單磺醯-二芳基手性乙二胺與過渡金屬釕、銠或者銥的配合物，其結構通式如式III、式IV所示，

所述結構通式III和IV中，M為Ru、Rh或Ir；

Ar為苯基或對甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；

R為-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一種；

R』為H、CH3或i-Pr；

L為苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-異丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基環戊二烯中的任意一種；

X為Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸陰離子中的任意一種；

Y為C、O。

本發明提供的不對稱合成方法中所涉及的氫源為任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸鈉、異丙醇、氫氣、漢斯酯以及上述不同氫源二種或多種任意比例的混合物。

本發明提供的不對稱合成方法中所涉及的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環，二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺，以及一種或多種上述有機溶劑任意比例的混合物。

本發明涉及一種光學活性二(雜)芳基甲醇的催化不對稱合成新方法。本發明與現有技術相比具有如下優點：所用手性二胺配體穩定、合成簡單、價格相對便宜、市場上可以買到；實驗操作方便、安全、反應條件溫和等。利用本發明提供的方法所得到的手性產物，是重要的醫藥或手性配體的中間體，因而本方法具有重要的工業應用價值。

具體實施方式

下面結合具體實施例，對本發明作進一步說明，但本發明並不限於以下實施例。

本發明中所用手性催化劑通用製備方法：將手性二胺配體與釕、銠、銥的金屬前體溶解在二氯甲烷中，以三乙胺為鹼，室溫下反應30分鐘，濃縮處理後得到固體(用該方法得到催化劑A-G)；該固體與等摩爾當量的三氟甲磺酸銀或者四氟硼酸銀或者六氟磷酸銀通過離子交換得到相應的催化劑(如H)。手性催化劑的製備參見王天利，手性二胺金屬絡合物催化喹啉衍生物的不對稱氫化反應研究，博士畢業論文，2011。

本發明合成的代表性催化劑(編號為A-I，其中催化劑I從TCI直接購買)的結構如下所示：

實施例1：催化劑A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol編號為A-I的催化劑分別加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後用乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，用核磁共振1HNMR測定反應轉化率，HPLC測定產物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值，結果如表1所示。HPLC分離條件：手性柱大賽璐AD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝95:5(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：254納米，柱溫：30攝氏度，t1＝13.70分鐘，t2＝17.26分鐘；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.38(s,3H,CH3),5.22(s,1H),6.01(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.28(m,5H),7.65(d t,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.63-8.86(m,1H),ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.5,72.8,121.2,122.3,126.2,127.9,128.1,130.9,136.3,136.8,140.7,147.8,160.9ppm；

表1催化劑A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

實施例2：不同溶劑中(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑A加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升溶劑，50℃反應24小時。反應結束後用乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，用核磁共振1H NMR測定反應轉化率，HPLC測定產物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值，結果如表2所示。

表2催化劑A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

實施例3：以甲酸/三乙胺為氫源(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑A分別加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，1毫升甲酸/三乙胺(摩爾比1.1/1)，密封試管，用氮氣置換3次氣體，50℃反應24小時。反應結束後加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，用核磁共振1HNMR測得反應轉化率為63％，HPLC測定產物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值為93％。

實施例4：(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑I加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體36.6毫克，產率92％，HPLC測定產物(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值為89％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐OD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：220納米，柱溫：30攝氏度，t1＝16.3分鐘，t2＝20.0分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.62(s,3H),3.89(s,1H),6.04(s,1H),7.18(t,1H),7.24-7.30(m,3H),7.52(t,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(dd,J1＝1.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.4,71.0,123.5,126.3,126.4,127.9,130.7,134.8,135.2,138.7,140.7,148.3,148.5ppm；

實施例5：(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑I加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體45.8毫克，產率92％，HPLC測定產物(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲醇的對映體過量ee值為96％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐OD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：254納米，柱溫：30攝氏度，t1＝9.4分鐘，t2＝14.6分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.44(s,3H,CH3),5.98(s,1H),6.13(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.25(m,4H),7.59-7.63(m,1H),7.79-7.87(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.5,73.1,126.2,126.6,126.7,127.4,127.6,128.0,128.7,128.8,129.9,131.0,136.6,137.0,140.3,146.0,160.7ppm.

實施例6：(2-溴苯基)(1-異喹啉基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑I加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-溴苯基)(1-異喹啉基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體58.4毫克，產率93％，HPLC測定產物(2-溴苯基)(1-異喹啉基)甲醇的對映體過量ee值為97％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐OD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：254納米，柱溫：30攝氏度，t1＝11.3分鐘，t2＝33.5分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.35(s,1H),6.84(m,1H),6.87(s,1H),7.08-7.15(m,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝71.2,121.3,124.3,124.7,125.2,127.4,127.8,128.0,129.4,129.5,130.5,133.2,136.5,139.8,142.3,158.7ppm；

實施例7：(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑I加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體46.5毫克，產率86％，HPLC測定產物(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲醇的對映體過量ee值為72％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐OD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：254納米，柱溫：30攝氏度，t1＝9.9分鐘，t2＝13.7分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.39(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.43-7.49(m,2H),7.80-7.88(m,2H),8.15-8.19(m,2H),8.85(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝7.03,127.5,128.8,129.1,129.3,129.6,129.9,130.0,130.6,132.9,138.9,140.4,142.1,144.1,154.8ppm；

實施例8：(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑H加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol(4-氯苯基)(2-吡啶基) 甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升MeOH/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體39.5毫克，產率90％，HPLC測定產物(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的對映體過量ee值為66％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐AD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝90:10(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：220納米，柱溫：30攝氏度，t1＝9.3分鐘，t2＝11.6分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.76(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,1H),7.33-7.37(q,4H),7.68(dt,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝74.2,121.2,122.6,128.4(*2),128.7(*2),133.6,136.9,141.7,147.9,160.3ppm；

實施例9：鄰甲基二苯甲醇的不對稱合成

將0.01mmol催化劑I加到10毫升的Schlenk試管中，加入0.2mmol 2-甲基二苯甲酮，2mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹，分離純化得白色固體38.0毫克，產率96％，HPLC測定產物鄰甲基二苯甲醇的對映體過量ee值為95％。HPLC分離條件：手性柱大賽璐OD-H柱，流動相：正己烷/異丙醇＝97:3(體積比)，流速：1.0毫升/分鐘，波長：254納米，柱溫：30攝氏度，t1＝21.3分鐘，t2＝23.0分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.15(d,J＝2.8Hz,1H),2.29(s,3H),6.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(dd,J1＝1.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.37(d,J＝1.6Hz,4H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.4,73.4,126.1,126.2,127.1(*2),127.5,127.6,128.5(*2),130.5,135.4,141.4,142.8ppm；

實施例10：(R)-鄰甲苯海拉明的不對稱合成

步驟1：將0.25mmol催化劑I加到50毫升的單口燒瓶中，加入5.0mmol 2-甲基二苯甲酮，50mmol甲酸鈉，密封試管，用氮氣置換3次氣體，用注射器加入25毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶劑，50℃反應24小時。反應結束後加入乙酸乙酯萃取3次，合併濃縮至幹柱層析純化得到產物鄰甲基二苯甲醇0.89g，產率90％，HPLC測定產物鄰甲基二苯甲醇的對映體過量ee值為95％。

步驟2：將步驟1中得到的鄰甲基二苯甲醇(0.89g,4.49mmol),與2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(1.2當量)和氫化鈉(2.0當量)的混合物加入到100毫升的單口燒瓶中，室溫反應4小時，柱層析純化得到(R)-N，N-二甲基-2-(苯基(鄰甲苯基)甲氧基)乙醯胺1.17g，產率90％。

步驟3：將步驟2中得到的(R)-N，N-二甲基-2-(苯基(鄰甲苯基)甲氧基)乙醯胺(1.17g,4.13mmol)加入到盛有50毫升四氫呋喃的100毫升的單口燒瓶中，之後，在0℃下加入依次加入I2(1.2當量)和NaBH4(2.3當量)加熱回流4小時，之後用稀鹽酸調節pH至中性，分離水相與有機相，用乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，減壓乾燥，柱層析純化得到白色固體(R)-奧芬那君1.06g，產率96％，ee值95％。(R)-Orphenadrine(1):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.24(s,3H),2.66(s,6H),3.05-3.07(m,2H),3.80-3.83(m,2H),5.52(s,1H),7.13-7.15(m,1H),7.19-7.33(m,7H),7.44-7.45(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.54,52.23,52.51,53.54,63.69,64.50,81.66,126.14,126.67,127.53,127.69,127.73,128.44,130.74,135.67,139.26,140.54ppm.IR(thin film):νmax(cm–1)＝3025,2949,2369,2273,1461,1171,1117,1087,1023,757,701.MS(ESI):270.4[M+H]+.[α]D20＝–15.3(c＝1.0in CH3OH)；Literature data:[α]D25＝+12.5°(c＝0.54in CH3OH).