肝靶向阿德福韋前體藥物及其醫藥用途的製作方法

2023-05-23 15:45:06

專利名稱：：肝靶向阿德福韋前體藥物及其醫藥用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及核香酸類抗B肝病毒藥物阿德福韋的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽。本發明公開的阿德福韋的肝靶向前體藥物進入體內後能夠選擇性地在肝臟水解，產生抗病毒活性成分阿德福韋，從而減少阿德福韋在腎臟的分布和蓄積，避免腎臟毒性。本發明還涉及包含該類靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物及其作為抗病毒藥物的用途。阿德福韋是核苷酸類的抗B肝病毒藥物。作為核苷酸類似物，阿德福韋在細胞內只需一步磷酸化，長期應用自身不易產生耐藥性，而且對拉米夫定耐藥病毒林有效；與核苷類藥物合用，有協同作用。其前體藥物阿德福韋酯口服生物利用度顯著提高，已被批准用於臨床治療乙型病毒性肝炎。阿德福韋及阿德福韋酯的化學結構如下所示但是，阿德福韋酯具有劑量限制性的腎臟毒性，在臨床安全劑量下難以快速抑制病毒複製，起效慢(1.DeClercqE，HolyA.Acyclicnucleosidephosphonates:akeyclassofantiviraldrugs.NatRevDrugDiscov.2005;4(11):928-40.2.BakerDE.Adefovirdipivoxil:focusonitsuseinthe
背景技術：
阿德福韋阿德福韋酯treatmentofchronichepatitisB.RevGastroenterolDisord.2005;5(2):89-100.3.MutimerD.Adefovir-lamivudinecombinationtherapyandhepatitisBviralkinetics.JHepatol.2005;43(2):200-2.)。將藥物與肝靶向栽體偶聯，能夠提高抗B肝病毒藥物的肝臟選擇性。如將阿德福韋與含半乳糖配基的栽體偶聯形成的偶合物，能夠將阿德福韋選擇性地投放於肝細胞，阿德福韋的肝/腎濃度比由0.058提高到1.86至2.69(4.BiessenEA,etal.Novelhepatotrophicprodrugsoftheantiviralnucleoside9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adeninewithimprovedpharmacokineticsandantiviralactivity.FASEBJ.2000;14(12):1784-92.5.BijsterboschMK,etal.Carrier-mediateddeliveryimprovestheefficacyof9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenineagainsthepatitisBvirus.MolPharmacol.2001;60(3):521-7.)。^f旦是，阿德福韋與糖化配基形成的靶向偶合物需注射給藥，難以滿足B肝治療的臨床本發明的目的是提供式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽其中，R為d-C8的烷基或苯基取代的d-C3的烷基。本發明公開的阿德福韋的肝靶向前體藥物進入體內後能夠選擇性地在肝臟水解，產生抗病毒活性成分阿德福韋，從而減少阿德福韋在腎臟的分布和蓄積，避免腎臟毒性。本發明還提供式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽要求。作為活性成分的藥物組合物。本發明還提供式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及包舍式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗B肝病毒藥物的用途。具體實施例方式本發明的化合物可以按照如下合成路線製備formulaseeoriginaldocumentpage6以氯乙醇為原料，與多聚曱醛/HCl反應得到氯曱基氯乙醚，後者與三-(2，2，2-三氟乙基)-亞磷酸酯反應，得到2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)膦醯基曱氧基]-乙基氯，再與腺嘌呤反應，製備9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤，最後與氯甲酸酯反應，製備相應的氨基甲酸酯衍生物。下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。實施例19-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-甲氧甲醯胺基-噤呤(L)的製備1.1氯甲基氯乙醚的合成在500ml三口瓶中，加入130g2-氯乙醇及53g多聚甲醛，攪拌下通入千燥的氯化氫氣體，持續24小時。停止攪拌後反應液分為兩層；分出下層，以氯化鈣乾燥。過濾後，將濾液減壓分餾，收集沸程為80-84。C/28-30mmHg的餾分，得氯甲基氯乙醚137g。1.2三-(2，2，2-三氟乙基)-亞鱗酸酯在100克三氟乙醇中，加入50克三氯化磷，在85。C攪拌反應4小時。分餾，收集135-141°C/80-84mmHg的餾分，得三-(2,2，2-三氟乙基)亞磷酸酯91克。1.32-[雙--(2,2，2-三氟乙基)膦醯基曱氧基]-乙基氯將29克氯甲基氯乙醚與80克三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯混合，在160。C攪拌反應5小時。減壓蒸去溶劑，分餾，收集78-8rC/30mmHg的餾分，得2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)膦醯基甲氧基]-乙基氯51克。1.49-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤在150ml二甲基曱醯胺中加入10克腺噤呤和3克60。/a的氫化鈉。然後加入2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)膦醯基曱氧基]-乙基氯25克，在100x:攪拌4小時，將反應液減壓蒸乾。將殘留物用矽膠柱層析分離，用氯仿/曱醇(l:O.05)洗脫，得到9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤9.5克。1.59-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-甲氧甲醯胺基-嘌呤(I,)的製備將1克9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-腺嚟呤用30毫升二氯曱烷溶解，加入2.0毫升無水吡啶,將反應液冷卻到—(TC。攪拌下滴加0.4克氯曱酸曱酯於10毫升二氯曱烷的溶液。加完後攪拌30分鐘，再於室溫攪拌30分鐘。將反應液蒸乾，將殘留物用矽膠柱層析分離，用氯仿甲醇(96:4)洗脫，得L440毫克，核磁共振氫譜S(DMSO-d6,ppm):10.03(s，lH，重水交換後消失);8.60(s,1H);8.36(s，1H);4.55-4.69(m，4H);4.53-4.56(t，2H);4.17—4.19(d，2H);4.05—4.08(t，2H);3.77(s，3H)。實施例29-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基甲氡基]-乙基}-6-乙氧曱醯胺基-嘌呤(12)的製備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸乙酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基)-腺噤呤反應，得12，核磁共振氫i普S(DMS0-d6,ppm):9.66(s,1H，重水交4灸後消失)；8.58(s，1H);8.32(s，1H);4.60—4.66(m,4H);4.53—4.56(t，2H);4.20-4.26(q,2H);4.16-4.18(d，2H);4.06-4.08(t，2H);1.28-1.32(t,3H)。實施例39-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-6-丙氧甲醯胺基-噤呤(13)的製備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸丙酯代替氯甲酸曱酯，與9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-腺嘌呤反應，得13,核磁共振氫譜"(CDCl3,ppm):8.76(s,1H);8.15(s,1H);4.49-4.51(t，2H);4.34-4.42(m，4H);4.23—4.26(t,2H);3.99—4.01(t，2H);3.94—3.96(d,2H);1.72-1.78(m，2H);0.98-1.02(t,3H)。實施例49-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-6-丁氧甲醯胺基-噤呤(14)的製備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸丁酯代替氯甲酸曱酯，與9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基)-腺噤呤反應，得L，核磁共振氫鐠5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m,4H);4.27—4.30(t，2H);3.99-4.01(t,2H);3.94—3.96(d，2H);1.69-1.73(m，2H);1.42-1.47(m，2H);0.94-0.98(t,3H)。實施例59-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-異丁氧甲醯胺基-嘌呤Us)的製備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸異丁酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-腺噤呤反應，得15，核磁共振氫譜S(CDCl3,ppm):5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m,4H);4.06-4.08(d,2H);3.99-4.01(t，2H);3.94-3.96(d，2H);2.00-2.07(m,1H);0.98-1.00(d，6H)。實施例69-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氡基]-乙基}-6-戊氧曱醯胺基-噤呤(16)的製備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸戊酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基卜腺嘌呤反應，得16。5(CDCl3,ppm):8.77(s,1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m，4H);4.27—4.30(t，2H);3.99-4.01(t，2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.25—1,46(m，4H);0.93_0.96(t,3H)。實施例79-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氡基]-乙基}-6-己氧甲醯胺基-嘌呤(17)的製備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸己酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦跣基曱氧基]-乙基)-腺嘌呤反應，得17。核磁共振氬譜:(CDC13,ppm):8.77(s,1H);8.16(s，1H);4.49—4.51(t，2H);4.35—4.43(m，4H);4.27-4.30(t，2H);3.99-4.01(t,2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.20-1.46(m,6H);0.93-0.96(t，3H)。實施例89-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氡基]-乙基}-6-正辛氧曱醯胺基-氨基噤呤(18)的製備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸辛酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-腺嘌呤反應，得18。(CDCl3,ppm):8.77(s,1H);8.16(s,lH);4.49—4.51(t,2H);4.35-4.43(m，4H);4.27—4.30(t,2H);3.99-4.01(t，2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.13-1.46(m，8H);0.93-0.96(t，3H)。實施例99-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氡基]-乙基}-6-苯甲氧甲醯胺基-嘌呤(19)的製備按照實施例l.5的方法，用氯甲酸苯甲酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基)-腺噤呤反應，得19。核磁共振氬譜5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.16(s，1H);7.44-7.46(dd，2H);7.34—7.40(m，3H);5.31(s,2H);4.48—4.50(t,2H);4.34—4.42(m，4H);3.98—4.00(t，2H);3.93—3.95(d，2H);2.00-2.07(m,1H);0.98—1.00(d，6H)。生物活性的測定1.口服生物利用度的比較參考文獻(StarrettJE，etal.JMedChem1994;37:1857-1864.)的方法，通過測定大鼠口服給藥後尿液中活性藥物阿德福韋的含量，與阿德福韋靜脈給藥後尿液中的含量進行比較，考察藥物的生物利用度。所有動物給藥前禁食12小時，每組3隻大鼠。靜脈注射藥物配成15毫克/毫升的生理鹽水溶液，通過尾靜脈注射給藥；口服藥物配成濃度為3毫克/毫升含5%二曱亞碸的水溶液。給藥劑量相當於30毫克/公斤的阿德福韋。收集給藥後48小時的尿液，參考文獻(NaesensL,etal.ClinChem1992;38:480-485。)的方法，測定尿液中阿德福韋的含量。才艮據下式計算口服給藥的生物利用度生物利用度=[NU。—48h/[M2]。—48hX100%"柳為口服給藥後48小時內尿排洩藥物的總量，[M2]o-柳為靜注給藥後48小時內尿排洩藥物的總量。表1大鼠口服生物利用度比較tableseeoriginaldocumentpage11取質量20-25g的Baclb/c小鼠，隨機分組，每組12隻小鼠。禁食12小時後口服給予50毫克/公斤劑量的待測化合物；於60和120分鐘，取6隻動物，採血,取肝臟製成勻漿；將血漿和肝勻漿離心後，取上清，參考文獻(NaesensL,etal.ClinChem1992;38:480-485。)的方法，測定血液和肝臟中阿德福韋的濃度含量。結果見表2:表2小鼠體內肝靶向性的評價結果tableseeoriginaldocumentpage11權利要求1、式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽其中，R為C1-C8的烷基或苯基取代的C1-C3的烷基。2、根據權利要求l,其特徵在於所述前體藥物為9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-6-甲氧甲醯胺基-嘌呤(Ii);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-乙氧甲醯胺基-嘌呤(12);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-丙氧曱醯胺基-噤呤(13);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-丁氧甲醯胺基-嘌呤(14);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-異丁氧曱醯胺基-嘌呤(15);9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-戊氧甲醯胺基-嘌呤(16);9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-6-己氧甲醯胺基-嘌呤;9-(2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦醯基曱氧基]-乙基}-6-正辛氧甲醯胺基-氨基嘌呤(U;9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦醯基甲氧基]-乙基}-6-苯曱氧曱醯胺基-噪呤(19)。3、權利要求2所述的前體藥物的非毒性藥學上可接受的鹽。4、權利要求2和3所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。5、權利要求2、3和4所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽以及包含所述前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗B肝病毒藥物的用途。全文摘要本發明的目的是提供式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽。其中，R為C1-C8的烷基或苯基取代的C1-C3的烷基。文檔編號A61K31/675GK101104625SQ20061009865公開日2008年1月16日申請日期2006年7月11日優先權日2006年7月11日發明者楊兆新,靳雪峰申請人:北京世橋生物製藥有限公司;北京美倍他藥物研究有限公司