一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑的製作方法

2023-05-15 20:35:11

專利名稱：一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬治療口腔黏膜疾病類藥物及其製備領域，特別是涉及一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑。
背景技術：
牙周炎等牙周疾病是比較常見的口腔疾病，即使在發達國家，成年人的發病率也可達到50%以上。在醫療條件較差的地區則更為嚴重，可高達90%以上。牙周病的病因有多種，其形成機理複雜。一般認為，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑裡的特定形式的細菌所造成的。牙菌斑微生物及其產物長期作用於牙齦，引起機體免疫應答反應，首先導致牙齦的炎性反應。患牙齦炎時，炎症局限於牙齦上皮和結締組織內，當炎症擴延到深部牙周組織，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破壞等變化而發展為牙周炎。口腔衛生不良、牙石、食物嵌塞、吸菸都是引起牙周疾病的促進因素。一般的觀念認為，牙周炎只是一種口腔疾病，最嚴重的後果是造成對牙齒的損害，致使牙齒鬆動脫落。事實上牙周炎造成的嚴重危害遠不局限於牙周和口腔。由於牙周炎會侵犯多個牙齒，這些牙齒的病毒會長驅直入感染到身體的某個或多個重要器官，導致患病，可引起腦中風、心血管疾病、引發細菌性心內膜炎、孕婦早產畸形兒、細菌性肺炎等多種疾病，還可能加重糖尿病病情。如此嚴重的後果，不得不令人高度警惕以防後患嚴重威脅人體健康。目前治療牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通過這種方式，藥物到達牙周患病區域的有效量很小，一般在口腔攝入藥物總量的1%以下，藥效很低。過剩的藥物要通過人體代謝系統，不僅對器官造成損害，給藥方式不當，還會產生抗藥性，另外，體內的廣泛部位存在大量抗生素，還會無差別地 殺死體內固有的那些用於抵抗外來病菌的「好細菌」，降低人體的整體抵抗力。解決這一問題的最理想途徑無疑是採用小劑量藥物，有的放矢地進行靶向定點緩釋用藥，這種釋藥方式不僅能大幅度減少藥物的攝入總量，而且可以將藥物高濃度地集中並長時效地緩釋於牙周 病患區域，大幅度提高藥效和治療效果。

口腔黏膜的組織結構對很多水溶性和油溶性藥物具有很強的透過性。通過黏膜透藥施藥，與透皮藥物釋放的效果類似，藥物不通過第一循環代謝系統，也就是說與口服用藥不同，藥物無需通過強酸性的胃部環境，也不經過肝臟代謝，不僅避免了藥物在胃部的變性分解，還減少了藥物對肝臟等器官的損害。不言而喻，通過透黏膜施藥的方式治療牙周疾病就更是恰當不過了。對此，人們相繼研發了多種針對口腔局部施藥的方法。具有殺菌消毒作用的漱口液是一種簡單的方法，但該方式的有效時間很短，療效很弱。2004年7月28日公告的中國專利CN1159000C披露了一種能夠在15至90分鐘內完全蝕解的含片錠劑，該錠劑含有洗必太、潔而滅等抗生素藥物用以治療口腔疾病。這種施藥方式雖然在一定程度上延長了釋藥時間，但仍然存在幾項明顯的缺陷。首先是釋藥時間仍然過短，錠劑中藥物成分只有很有限的部分能夠通過唾液與黏膜的接觸，透入至黏膜下層，而大部分藥物則隨著唾液的吞咽進入胃部，基本喪失了對於口腔病患的治療效果。第二，單純通過增大藥量則會導致令人無法接受的抗生素類藥物的強烈苦澀味道。這種劑型的本質性問題是不能將藥物有效地通過黏膜直接透藥釋入病患區域，因此藥效低，療效不顯著。另外，這種小劑量、短時間的抗生素用藥方式還會使得病菌產生抗藥性，不僅不能殺除病菌，還會增大治療的難度，是很具疑問的用藥方式。很顯然，對於任何病患的最為理想的用藥方式，是在病患區域長時間地保持藥物的高濃度環境，而藥物的整體用量很小，並且不會對非病患區域產生副作用。具有定點靶向的「透黏膜長效緩釋」的施藥方式是多年來人們關注的焦點。針對這一目標，人們多年做了大量研究也發表了很多具有代表性的文章和專利。1997年11月2日公開的美國專利US4059686描述了一種基於聚丙烯酸酯類粘合劑製成的口腔黏膜粘附片，該粘附片雖然對黏膜表面具有一定得粘附性，但為了達到足夠得粘性和2至2.5小時的藥物釋放能力，粘附片的重量要高達330mg，其直徑為10.5毫米，厚度也高達
3.5毫米，施用後口腔異物感很強，不易於實際施用。不僅如此，以單一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯類高分子敷料製成的粘附片造成貼附區域的酸度增加，對黏膜產生不良刺激反應。另夕卜，該專利也沒有申明通過這種貼附片與抗生素類藥物結合，治療口腔疾病的內容。1988年8月23日公開的美國專利US4765983披露了一種由粘合層和釋藥層構成的雙層薄膜結構。粘合層產生即時粘性和長效粘合力，釋藥層則採用水溶性低，蝕解速度慢，釋藥時間長的配方成分，從而在降低了貼膜的厚度的同時，解決了粘付性與釋藥時間的矛盾。但該專利的藥物是混合於貼膜外層的釋藥層，藥物首先釋放於口腔內，再通過唾液傳播至口腔整體，實際進入牙周內部的藥量很有限，顯然不是一種理想的治療黏膜和牙周疾病的釋藥方式。為了同時達到定點、透黏膜釋藥、和長效緩釋的綜合目的，至目前為止開發的一系列商業化產品，還是需要將含有藥物的黏膜粘合劑載體通過特殊器具，固定於牙齦與牙齒的縫隙中。商品名稱為「Periochip」的美國產品(美國專利US6290933)為了一種將混合有洗必太(Chlorhexidine)的膠質配方劑型，施用時要使用特殊器具將膠質注置於牙牙齦根部。商品名稱為「Arestin」的美國產品(美國專利US6374274)是將米諾環素(Minocyline)混合於由黏膜粘合劑材料製成的微粒中，並將這種微粒注置於牙齦縫隙。美國CoolaGenex公司開發的Atridox產品採用緩釋凝膠，將抗生素強力黴素Doxycycline與水凝膠混合後注射於牙齦縫隙用以治療牙周疾 病。另外一種類似的商品名稱為「Actisite」的產品，它使用含有四環素(Tetracycline)的纖維植入牙齦病灶區，病情消除後需將纖維取出。這些方法都達到了定點長效和緩釋的效果，並顯示了對牙周疾病治療的優異療效。但這些過程的完成一般必須在口腔診所，由牙科專業人員完成。患者需要多次訪問醫院和診所，頗為不便。顯然，最為理想的劑型應該是體積小、粘附力強、並且緩釋時間長的牙周粘附片。這種方便的施藥方式使得患者可以選擇自行用藥，避免了反覆造訪醫院的不便，這對於醫療條件相對落後的地區則更具有明顯的意義。然而，口腔內唾液的分泌和流動，言、食、飲等多種口腔動作都對藥物在病患區域的長期保留和長效釋放造成困難。國際上數家醫院和研究機構也報導過採用黏膜粘合劑作為載體，在口腔內釋放四環素等抗生素的案例。這些實例未能得到實際應用的主要原因在於貼片的脫落。解決這一問題的關鍵在於黏膜粘合劑類型的選擇和平衡的敷料配方。概括來說，能夠通過輕微壓力而粘附在具有高度水性化生物組織表面(一般稱為黏膜表面)的粘合劑都可作為壓敏性黏膜粘合劑。這類物質一般為水溶性高分子，包括多種天然和合成高分子材料。因此，黏膜粘合劑又稱為水溶性壓敏粘合劑。至今為止，已有很多水溶性粘合劑被用作黏膜粘合劑，並用其作為可控藥物緩放的載體。美國專利US4713243描述了一種通過擠出成型製備的水溶性高分子膜，該膜的主要成分是40-95%的羥丙基纖維素和5-60%的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10%的非水溶性聚合物作為注塑增塑齊U。美國專利US4948580介紹了將一種P(VME/MA)共聚物與凝膠混合分散於軟膏中。另夕卜，美國專利US4529748公開一種用於固定假牙的粘合劑，粉末狀劑型，主要成分是羧甲基纖維素、聚氧乙稀、聚丙烯酸、和卡拉亞樹膠的混合物。世界專利W096/25910描述了雙層口腔粘合劑的配方，其中一層為高度親水層作為與口腔黏膜接觸的粘合劑層，成分可以為羥丙基纖維素(HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(PEO)，和商業產品Carbopol類的丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等，還有很多其它水溶性物質，如澱粉，多糖卡拉亞樹膠等，還可以加入以些針對口腔黏膜的粘合促進劑，如:丙三醇，山梨糖醇，以及Po I y sorbat e80等增塑劑以增強對口腔的粘合性。但迄今為止，關於將非粘合性低水溶性材料應用於口腔黏膜緩釋片劑，製備出具有速效粘合性，又能長效釋放藥物的粘合劑系統，尚未見相關報導。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑及其製備方法，該口腔黏膜藥物緩釋製劑具有施藥方便、釋藥時間長、釋藥速度均勻，靶向性強、與黏膜粘合力強等優點；且製備方法操作簡單，成本低，對環境友好，適用於工業
化生產。本發明的一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其特徵在於:該製劑由厚度0.5 2mm的口腔黏膜接觸層和厚度10 50 y m的非粘合性封閉層組成；口腔黏膜接觸層的組分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物。所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，腔黏膜接觸層厚度0.7 1.6mm，非粘合性封閉層厚度20 40 iim;其中，口腔黏膜接觸層的組分包括:重量比4 10: 90 96的抗生素藥物和輔料；所述的製劑，其劑型為貼片或薄膜；所述的抗生素藥物為米諾環素、洗必太、強力黴素、四環素或甲硝噠唑；所述的輔料，其組分包括:佔製劑總重量30 74%的粘合劑、25 60%的崩解劑及I 10%的調味劑；其中，粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇，聚氧乙烯、聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、聚異丁烯或硬葡聚糖中的一種或幾種的混合物；崩解劑選自羧甲基澱粉、改性澱粉、天然澱粉、微晶纖維素、纖維素膠、交聯聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物；調味劑為薄荷醇、葡萄香精或草莓香精；優選的輔料組分為佔製劑總重量45 63%的粘合劑、35 50%的崩解劑及2 8%調味劑；

所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內酯、聚羥基丁酯、乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種或幾種的混合物；
所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其組分包括:米諾環素2.5克，微晶纖維素10.0克，聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克，薄荷醇1.5g，其餘為聚乙烯醇。所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其組分包括:洗必太4.0克，羥乙基纖維素12.0克，改性澱粉5.5克，微晶纖維素7.0克，葡萄香精0.5克，其餘為聚乙烯醇。所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其組分包括:甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羥甲基纖維素鈉2.0克，天然澱粉12.0克，薄荷醇2.0克，強力黴素
0.5克，其餘為聚乙烯醇。所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其組分包括:乙基羥乙基纖維素_17.6克，羧甲基澱粉9.8克，草莓香精0.6克，四環素4.0克，其餘為聚乙烯醇。本發明的一種治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑的製備方法，包括:(I)將抗生素藥物和輔料按上述比例混合均勻進行壓片，壓片條件為壓力1000公斤，時間5 8s，得口腔黏膜接觸層貼片；(2)配製質量百分比濃度為10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液；(3)將步驟⑵的水溶液單面滴加於步驟⑴的貼片上，於40 60°C乾燥30 60min,即得；或(I)將抗生素藥物和輔料按上述比例混合均勻，然後均勻塗覆於離型紙表面，於60 80°C乾燥30 60min，得粘合劑/藥物層表面；(2)將質量百分比濃 度為10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液均勻刮塗於粘合劑/藥物層單面，於60 80°C乾燥10 20min ；(3)最後將步驟⑵所得成品切成IOmmX IOmm的正方形，即可。本發明的一種治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑可作為貼片或薄膜直接作用於病變部位。本發明的口腔黏膜藥物緩釋貼片為抗生素藥物和藥用輔料混合物製成的片劑或薄膜，與現有口腔黏膜藥物相比，其最大的特點是有效藥物成分均勻分布於緩釋貼片中，釋藥速度均勻。當該緩釋貼片貼敷在口腔內黏膜上時，藥用輔料與黏膜形成緊密接觸，黏膜表面水分對高分子類敷料產生溶脹和局部溶解，而被水分充分溶脹了的高分子鏈通過擴散運動與黏膜表面組織和黏膜分子通過氫鍵、分子纏聯、鉤聯等物理作用，從而產生對黏膜的粘合性。有效藥物成分則通過這一緊密粘合的界面通道從粘貼片擴散至黏膜內部。本發明選用的藥用敷料包括粘合劑和崩解劑，還可包括調味劑，其中粘合劑均為具有生物相容性的天然或合成高分子材料，對於相同體積和表面積的貼片而言，敷料的水溶性與即時粘性往往成正比，與完全蝕解時間成反比。能夠產生即時粘性的敷料一般是水溶性高、擴散速度快的高分子材料，同時其蝕解速度一般也會較短，釋藥時間也相對縮短。而粘貼片與黏膜的長效粘合力則受到高分子的親水性、水溶性、分子量、以及高分子的分子結構和交聯程度等多項因素有關。長效緩釋的釋藥方式要求粘貼片具有一定強度的長效粘合力，能夠在長時間內和多種口腔運動，包括吞咽、咀嚼和說話等日常動作的情況下，不發生脫落。同時還要求粘貼片整體的蝕解時間長，延長釋藥時間。本發明口腔黏膜藥物緩施貼片所使用的藥用輔料包括粘合劑和崩解劑，同時為了掩蓋有效藥物成分的異味，開可以加入水溶性食品級碳水化合物和無機鹽類的調味劑成分。發明人經過研究和試驗，使該緩釋貼片的藥用輔料的選擇和配比趨於合理，使得該緩釋貼片在具有即時粘合性的同時，還具有較強的黏膜粘合力，並且能夠在相當長的時間內逐漸蝕解，直至完全消失。該口腔黏膜藥物緩釋貼片又可以稱為口腔黏膜黏附貼片，可以通過貼附在牙床表面施藥，在預定的時間範圍在口腔內徹底溶解並將有效藥物成分透過黏膜釋放於病灶區域。該口腔黏膜藥物緩釋貼片的厚度在0.5 2mm之間,最好在0.7 1.6mm,優選的理想厚度為1.0 1.2_。緩釋貼片的崩解時間取決於所採用的輔料和配比，崩解劑能夠促使緩釋貼片加快崩解，一般將緩釋貼片的崩解時間控制在I 15小時之間，最好在4 12小時，優選的範圍是8 10小時。貼片中的有效藥物成分的含量根據具體的藥物而定。該緩釋貼片中的有效藥物成分透過黏膜表面直接釋放於貼片使用區域牙床組織內部，持久達到定點集中殺菌消炎的效果，為了最大程度地使得有效藥物成分通過擴散抵達牙床組織內部，減少由於唾液溶解而造成的藥物吞咽流失，貼片外層的非粘合層可以限制貼片內層敷料和藥物向外部的擴散，並在預定的時間範圍在口腔內這地溶解或降解而完全消失。這一溶解時 間取決於該層材料的水溶性和膜層的厚度。完全溶解的時間應控制在與貼片內層完全蝕解的時間相基本相同。相對於其它治療口腔疾病的錠劑和牙齦縫隙植入藥劑，本口腔黏膜藥物緩釋貼片具有施藥方便、釋藥時間長的優點。有益效果本發明的口腔黏膜藥物緩釋製劑具有施藥方便、釋藥時間長、釋藥速度均勻，靶向性強、與黏膜粘合力強等優點；抗生素藥物透過黏膜表面直接釋放於貼片使用區域牙床組織內部，持久定點集中殺菌消炎；且製備方法操作簡單，成本低，對環境友好，適用於工業化生產。


圖1為本發明的緩釋貼片結構示意圖(其中，粘合劑/藥物層a ;非粘合封閉層b)；圖2是實施例1緩釋貼片的藥物溶出曲線圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。實施例1藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調味劑:薄荷醇1.5g ;抗生素:米諾環素2.5克；
非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:使用直徑為5毫米的平底模具通過直接壓片的方法製備，將乾燥的上述輔料粉末和有效藥物乾粉按配方比例均勻混合，採用1000公斤壓力、6秒鐘的直接壓片條件，製得扁圓柱形貼附片，貼附片的厚度為0.8 1.2毫米，貼片的重量為25.0 32.0毫克；預先將聚乙烯醇配製成10%的水溶液，用微量吸管吸取5微升粘稠溶液滴加於貼片上，用吸管尖將粘稠溶液展平使其均勻分布於貼片表面上，隨即將貼片放置在50°C熱風烘箱中乾燥30分鐘烘乾，這種塗布方式在貼片單面表面形成厚度約為25微米的聚乙烯醇非粘合性封閉層。作為對比例，將上述已在單面塗覆了聚乙烯醇封閉層貼片的另一面，也就是粘合層面，也採用同樣的步驟塗布5微升聚乙烯醇溶液，從而得到一片整體被非粘合性聚乙烯醇包覆的對比藥片。取一樣品片，測量樣品片的直徑、厚度、重量，貼片的溶解速度實驗按照以下步驟進行:為了準確的反映緩釋貼片的溶解情況，採用的溶出設備參照UPS手冊第2303頁「USP溶出試驗裝置」並作了相應的改動。本溶出實驗裝置選用總容積量為1.5升的圓柱形平底玻璃容器，玻璃容器內安裝攪拌槳，攪拌槳的下端面為平面，攪拌槳的下端與玻璃容器的底部距離保持在25毫米左右，該玻璃容器放置在37°C恆溫水浴槽中。進行溶解實驗室，在玻璃容器類倒入I升的37°C的生理鹽水作為溶出介質，將口腔黏膜緩釋貼片放置在由200目不鏽鋼網製成的扁平網格容器中。將網格容器放置於玻璃容器底部並用。開動攪拌器保持攪拌速度為100轉/分鐘，每I小時從溶解介質中提取5毫升液體測定介質中固體含量。測定結果減去生理鹽水的初始固含，可作為貼片粘合劑成分溶出結果。實施例1-1:單面封 閉膜貼片實驗樣片直徑為5.0暈米,厚度為1.2暈米,重量為30暈克圖1中系列I(Seriesl)顯示了該貼片的溶解試驗結果。可以看出，溶出介質中的固體濃度隨著時間的推移穩定的增加，其持續釋放時間可以達到8小時，前期的藥物釋放量均等，3小時至7小時之間的藥物釋放量有所放大，7-8小時貼片中的藥物成分幾乎釋放殆盡，其藥物釋放速度與前期相當，整個藥物貼片的崩解過程比較穩定。實施例1-2:整體包覆對比片實驗樣片直徑為5.0暈米,厚度為1.2暈米,重量為30暈克。圖1中系列2(SerieS2)顯示了該貼片的溶解試驗結果。可以看出，貼片在初始的5-6個小時內基本沒有物質溶出，在7小時候溶出量明顯增加，15小時候基本全部溶解。上述實驗結果表明，貼片上塗布的聚乙烯塗層對粘合劑的溶解具有明顯的限阻作用。實施例2藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥乙基纖維素12.0克；崩解劑:改性澱粉5.5克，微晶纖維素7.0克；調味劑:葡萄香精0.5克抗生素:洗必太4.0克；
非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例1-1進行單面封閉膜塗布。取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附於人體牙床表面，貼片在3分鐘內粘附在牙齦表面，10分鐘後完全粘貼在牙床上，5小時後徹底蝕解消失。實施例3該口腔黏膜藥物緩釋貼片採用的原料組分和配比與實施例2相同，區別在於沒有進行單面封閉膜塗布。取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附於人體牙床表面，貼片在3分鐘內粘附在牙齦表面，10分鐘後完全粘貼在牙床上，3小時後徹底蝕解消失。此實例作為實例2的比較例，其溶解結果說明，具有單層封閉膜的貼片貼附在牙齦上時，封閉膜對粘合劑的溶出是有阻限作用的。實施例4藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:甲基乙烯基醚一馬來酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羥甲基纖維素鈉2.0克；崩解劑:天然澱粉12.0克；調味劑:薄荷醇2.0克；抗生素:強力黴素0.5克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:使用直徑為5_的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例
1_1 o取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為25毫克。將該貼片貼附於人體牙床表面，貼片在3分鐘內粘附在牙齦表面，10分鐘後完全粘貼在牙床上，4.5小時後徹底蝕解消失。實施例5藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚丙烯酸15.0克，聚氧乙烯6.7克；崩解劑:微晶纖維素5.0克，羧甲基澱粉2.4克；調味劑:早毒香精0.3克；抗生素:米諾環素0.6克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例
1_1 o取一貼片樣品進行試驗室溶解試驗，試驗方法同實施例1，該貼片的厚度為1.2毫米，重量為30毫克。按預定時間間隔取玻璃容器內生理鹽水樣品10毫升，過濾後用UV分光光度計檢測有效藥物成分的濃度。該貼片在8小時內完全蝕解消失。實施例6藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥丙基纖維素3.0克，聚乙二醇7.0克，聚甲基丙烯酸3.5克；崩解劑:交聯聚吡咯烷酮5.0克；調味劑:早毒香精1.0克；抗生素:甲硝噠唑4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:使用直徑為5_的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例
1_1 o取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，貼片直徑為5毫米，厚度為1.0毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片於5分鐘內粘附於牙齦表面，20分鐘後完全牢固粘貼在牙床上，5小時後完全蝕解消失。實施例7 藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:乙基羥乙基纖維素_17.6克；崩解劑:羧甲基澱粉9.8克；調味劑:草莓香精0.6克；抗生素:四環素4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例1-1。取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，貼片直徑為5毫米，厚度為1.6毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片於5分鐘內粘附於牙齦表面，30分鐘後完全牢固粘貼在牙床上，4小時後完全蝕解消失。實施例8藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚甲基丙烯酸10.0克，聚乙烯醇8.7克，聚異丁烯2.0克；崩解劑:纖維素膠6.0克；調味劑:薄荷醇2.3克；抗生素:米諾環素3.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法製備的，具體製備方法同實施例1-1。取一貼片樣品進行口腔崩解試驗，貼片直徑為5毫米，厚度為2.0毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片於5分鐘內粘附於牙齦表面，40分鐘後完全牢固粘貼在牙床上，4小時後完全蝕解消失。實施例9藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥丙基甲基纖維素7.5克，聚乙烯基吡咯烷酮7.5克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調味劑:調味劑草莓香精2.0克；抗生素:洗必太4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:將a層原料配方成分3克通過充分攪拌，溶解於7克35 °C蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙600微米的成膜刮刀將溶液均勻刮塗於離型紙表面，將溼膜平置於70°C的強制流動熱風烘箱中，乾燥30分鐘。在乾燥後的表面上使用間隙200微米的成膜刮刀將聚乙烯醇(10% )溶液均勻刮塗於粘合劑/藥物層表面，平置於70°C的強制流動熱風烘箱中，乾燥10分鐘。將完全乾燥的厚度為0.50mm的薄膜連同離型紙切成IOmmXlOmm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離後，貼付於人體牙床表面。薄膜即時粘付於牙齦表面，4小時後完全蝕解消失。實施例10
藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥甲基纖維素5.0克，甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物2.0克，硬葡聚糖5.0克，羥丙基纖維素10.0克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調味劑:草莓香精2.0克；抗生素:米諾環素3.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔黏膜藥物緩釋貼片的製備:將a層原料配方成分4克通過充分攪拌，溶解於7克35°C蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙300微米的成膜刮刀將溶液均勻刮塗於離型紙表面，將溼膜平置於70°C的強制流動熱風烘箱中，乾燥30分鐘。在乾燥後的表面上使用間隙200微米的成膜刮刀將聚乙烯醇(10% )溶液均勻刮塗於粘合劑/藥物層表面，平置於70°C的強制流動熱風烘箱中，乾燥10分鐘。將完全乾燥的厚度為0.20mm的薄膜連同離型紙切成IOmmXlOmm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離後，貼付於人體牙床表面。薄膜即時粘付於牙齦表面，3小時後完全蝕解消失。
權利要求
1.一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其特徵在於:該製劑由厚度0.5 2mm的口腔黏膜接觸層和厚度10 50 y m的非粘合性封閉層組成，口腔黏膜接觸層的組分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔黏膜藥物 緩釋製劑，其組分包括:乙基羥乙基纖維素_17.6克，羥甲基澱粉9.8克，草莓香精0.6克，四環素4.0克，其餘為聚乙烯醇。
全文摘要
本發明涉及治療口腔黏膜疾病類藥物及其製備領域，具體的說是一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔黏膜藥物緩釋製劑，該製劑由口腔黏膜接觸層和非粘合性封閉層組成，口腔黏膜接觸層的組分包括重量比2～20∶80～98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔黏膜藥物緩釋製劑，其組分包括乙基羥乙基纖維素17.6克，羥甲基澱粉9.8克，草莓香精0.6克，四環素4.0克，其餘為聚乙烯醇。該口腔黏膜藥物緩釋製劑具有施藥方便、釋藥時間長、釋藥速度均勻，靶向性強、與黏膜粘合力強等優點；且製備方法操作簡單，成本低，對環境友好，適用於工業化生產。
文檔編號A61K47/36GK103083285SQ201310050748
公開日2013年5月8日 申請日期2009年9月11日 優先權日2009年9月11日
發明者蔣健慶 申請人:上海微丸醫藥開發有限公司