瑞舒伐他汀及其中間體的製備方法
2023-05-15 17:44:11 1
專利名稱：瑞舒伐他汀及其中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，具體而言，本發明涉及一種瑞舒伐他汀及其中間體的新的製備方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由於它具有高效低毒副作用的優點，倍受人們的青睞，因此該藥物有廣闊的前景。
歐洲專利EP0521471A中公開了該化合物及其製備方法。其製備方法的特點是將嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，將手性側鏈合成為膦酯，再由維悌希(Wittig)反應縮合得到瑞舒伐他汀骨架。其關鍵的合成步驟如下 本發明人通過研究瑞舒伐他汀的合成方法發現按照專利的方法得到的膦酯不但在合成上難度大，成本高，而且還用到亞磷酸三甲酯等毒性和汙染較大的原料；另外，採用該方法縮合的收率較低，文獻報導的收率只有60-70％左右。本發明人潛心研究瑞舒伐他丁的合成方法，將手性側鏈製成多取代甲醛，同時將母核製成膦葉裡德(Ylide)中間體，再由維梯西反應縮合得到瑞舒伐他汀骨架，得到一種合成瑞舒伐他汀的新方法，由此完成本發明。
發明內容
因此，本發明的目的是提供了一種製備瑞舒伐他汀的中間體化合物的方法；本發明的另一目的是提供了一種製備瑞舒伐他汀的中間體化合物；本發明的另一目的是提供了一種製備瑞舒伐他汀化合物的方法。
本發明的方法是以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-胺基)-嘧啶-5-基-甲醇(化合物(1)，該化合物的製備參見EP0521471A)
為原料，經溴化得到化合物(2)；再成膦鹽得到化合物(3)即母核化合物；化合物(3)與側鏈醛化合物(4)(根據US4970313A的實施例6方法製備)進行魏西梯反應得到化合物(5)，即瑞舒伐他汀骨架；最後將化合物(5)進行脫保護、水解、成鹽反應得到瑞舒伐他汀鈣鹽。具體的合成路線如下 化合物(1) 化合物(2) 化合物(2)化合物(3) 化合物(3) 化合物(5)
化合物(5) 化合物(6)本發明的瑞舒伐他汀的製備方法中，關鍵的縮合反應中的中間體化合物(3)是新化合物，該化合物也構成了本發明的重要特徵。
本發明製備瑞舒伐他汀的方法還具有下列特點(1)使用三苯基磷將母核做成三苯基膦鹽化合物，避免使用高毒的亞磷酸三烷基(或芳基)酯，既方便工藝生產，又有利於環保；(2)本發明的關鍵步驟縮合反應的收率高達78.3％，並且產品品質很高，提高了產率，降低了成本。本發明通過採取上述技術手段，大幅度地提高了製備瑞舒伐他汀的總收率。
下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的製備方法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明製備方法的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
具體實施例方式
實施例14-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷的合成(化合物(2)的製備)在2升的四口燒瓶中，投入143.3g化合物(1)(其製備方法參見EP0521471A)，加入780ml二氯甲烷攪拌溶解，加入780ml甲苯。再攪拌10分鐘。滴加入63ml三溴化磷，控制溫度＜0℃，滴加結束後，0℃下保溫反應3小時。將反應液傾入配好的1200ml飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌10分鐘，靜置分層，提取有機層。用350ml水洗滌一次，加180g無水硫酸鎂乾燥5小時以上，過濾，減壓濃縮，加入300ml正己烷，室溫攪拌結晶，過濾，烘乾得到白色固體261.8g，收率84％。
實施例24-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷三苯基膦鹽的製備(化合物(3)的製備)室溫反應，將261.8g化合物(2)溶於1730ml甲苯中。室溫慢慢滴加含有130g三苯基磷的甲苯溶液420ml，約5小時加完，攪拌過夜。離心過濾，固體再用760ml甲苯打漿一次，離心過濾，烘乾，得到白色固體284.4g(化合物(3))，收率81％。
實施例3(E)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-胺基)-嘧啶-5-基-(3R，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-乙酸叔丁酯的製備(化合物(5)的製備)在500ml的四口燒瓶中，加入50g化合物(3)、18.5g側鏈醛(4)(根據US4970313A的實施例6方法製備)、400ml四氫呋喃，加熱到70℃，攪拌完合溶解。停止加熱，加入60％氫化鈉2.75g。攪拌反應15分鐘後，把反應液傾入冰水中終止反應。加入950ml乙酸乙酯提取有機層，用200ml水洗滌兩次，加70g無水硫酸鈉乾燥5小時以上。過濾，減壓濃縮至幹。加入480ml乙醇冷到-5℃結晶6小時。過濾，抽乾得到粗品，用360ml乙醇加熱溶解重結晶。過濾，烘乾得到白色固體(即化合物(5))32.4g，HPLC純度98.8％，收率78.3％。
實施例57-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基-胺基)-嘧啶-5-基)-(3R，5S)-6-(E)-庚酸半鈣鹽的製備(化合物(6)的製備)在反應瓶中投入32.4g化合物(5)和324ml的THF攪拌溶解，加入324ml甲醇。升溫到35℃，加入2M稀鹽酸16ml，攪拌反應。大約5小時後，TLC檢測原料基本消失。滴加入1M的氫氧化鈉溶液56ml，反應60分鐘，減壓濃縮去甲醇，加入純水和叔丁醚，提取兩遍。過濾去不溶物。冷卻至20℃，滴加入0.5g/ml醋酸鈣溶液6ml，攪拌30分鐘，過濾，水洗兩遍。乾燥、粉碎，得到瑞舒伐他汀半鈣鹽(化合物(6))成品25.2g。
權利要求
1.一種製備瑞舒伐他汀的中間體式(3)化合物的製備方法，包括將式(2)化合物與三苯基磷反應
2.根據權利要求1的方法，其中式(2)化合物由式(1)化合物與三溴化磷反應製備得到
3.一種製備瑞舒伐他汀化合物的方法，包括下列步驟步驟1將式(2)化合物與三苯基磷反應製備得到式(3)化合物 步驟(2)將化合物(3)與側鏈醛化合物(4)在鹼性條件下縮合得到化合物(5) 步驟3將化合物(5)依次經過在酸性條件下脫保護、在鹼性條件下水解和與醋酸鈣成鹽反應得到瑞舒伐他汀半鈣鹽(6) 化合物(5)化合物(6)。
4.一種下面的化合物(3)化合物
全文摘要
本發明涉及一種降血脂藥物瑞舒伐他汀化合物的製備方法，該方法通過將側鏈醛化合物(4)與三苯基磷葉裡德試劑化合物(3)進行關鍵的縮合反應，高產率地製備得到瑞舒伐他汀化合物(6)。本發明還提供了關鍵中間體化合物(3)。
文檔編號C07F9/00GK1687087SQ20051006955
公開日2005年10月26日 申請日期2005年5月16日 優先權日2005年5月16日
發明者梅光耀, 蔡青峰 申請人:浙江海正藥業股份有限公司