用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑的製作方法

2023-05-15 21:19:16

專利名稱：用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中將所述小牛血去蛋白製劑經腸胃外給藥至少一次並且其中在經腸胃外給藥後進行一段時間的經腸給藥。在本發明的一個優選實施方案中，所述小牛血去蛋白製劑為藥劑Actovegin 。
背景技術：
糖尿病多發性周圍神經病變(diabetic peripheral polyneuropathy, DPN)是與糖尿病相關的周圍神經病類型。多發性周圍神經病變(DPN)是用於定義周圍運動神經元、 感覺神經元和自主神經元——包括整個神經元或選定的水平——的錯亂功能和結構的醫學術語。多發性周圍神經病變(DPN)主要影響足和腿並導致高發病率；其在多於三分之一的糖尿病患者中發生並伴隨與其嚴重性和併發症(例如足部潰瘍)有關的致死率增加。DNP伴隨導致截肢的極痛苦的神經性疼痛和足部潰瘍(Boulton AJM et al., Diabetes Care 28，956-962，2005)。神經性疼痛可影響多至的糖尿病群體(Davies M et al.，Diabetes Care 29 1518-1522，2006)並可對生命質量造成很大的影響，特別是通過損害睡眠和減少生命享受(Galer BS et al.，Diabetes Res Clin Pract 47 123-128， 2000)。多類鎮痛藥對治療神經性疼痛有效，但不多於40-60%的患者對單一療法表現出足夠的疼痛緩解(Dworkin RH et al.，Pain 132 =237-251, 2007) 此外，這些藥物通常伴隨中樞神經系統副作用並且不會延緩潛在神經病的發展(Boulton AJM et al.，Diabetes Care 28，956-962，2005)。基於 DNP 的發病機制(Cameron NE et al.，Diabetologia 44: 1973-1988,2001)，已經建立了數種治療方法(Boulton AJM et al.，Diabetes Care 28， 956-962，2005，Chalk C et al. Cochrane Database Syst Rev 4 :CD004572，2007，Ziegler D et al. ,Diabetologia 38 :1425-1433，1995)。已經設計了這些藥物來有利地影響所述病症的病理生理學，而不僅是緩解病痛。然而，儘管近來取得了明顯的進步，然而對慢性症狀的DPN的藥理學治療仍舊是對醫師的挑戰(Dworkin RH et al. ,Pain 132:237-251,2007)。仍然缺少關於糖尿病患者中的周圍神經病的發病率和自然歷史的足夠流行病學信息，儘管該病是一種常見並且在臨床上重要的併發症(Coppini DV et al. J. Clinical Neuros (2001) ,8(6), 520-524)。一般認為，保持接近正常的血糖水平是預防糖尿病神經病變的主要方法(Ziegler D et al. ,Diabetes Care,Vol 22(8), 1999,ρ 1296-1301)。對糖尿病性周圍神經病的長期進展的12年前瞻性研究證明，長期維持不理想的血糖控制在約 20%的患者——對應於患者的易感子群——中導致神經病(Coppini DV et al. J. Clinical Neuros (2001) ,8(6), 520-524)。Actovegin 是一種通過超濾由小牛血製得的去蛋白血提取物，其含有最高達5000道爾頓的低分子量化合物。據記載，Actovegin 可影響氧吸收、氧利用和細胞能量代謝(Kuninaka T et al. J Cell Physioll46 :148_155，1991)。此外，據記載，Actovegin 具有類胰島素活性，例如刺激葡萄糖轉運、丙酮酸脫氫酶(PDH)和葡萄糖氧化(Obermaier-Kusser B et al. , Biochem J 261 :699-705,1989, Jacob S et al. Arzneimittelforschung 46 :269_272，1996)。由於這些性質，Actovegin 此前被用於治療腦血管疾病和退行性疾病(Kanowski S et al.，Pharmacopsychiat 28 125-133， 1995, Herrmann WM et al. ，ZGeriatrie 5 :46-55,1992)。對接受持續M周每日三次的600mg Actovegin 口服治療的70個糖尿病患者的研究發現在 16 周后效果最佳(Jansen W. and Beck Ε, Die Medizinske Welt, Behandlung der diabetischen Polyneuropathie~eine kontrollierte Doppelblindstudie, medwelt 1986,37 :838-841,1987)。多項實驗研究已經對糖尿病神經病變的推測發病機理提出了新的觀點。已經提出神經缺血和缺氧可能在DPN的發病機理中起主要作用。實驗性DPN中的神經血流減少可用多種疾病緩解藥物來預防和糾正(Cameron NE et al.，Diabetologia 44:1973-1988， 2001)。已經開發了基於這些發病機理因素的多種可能的治療形式。已經提出氧化應激參與糖尿病多神經病(DPN)。因此，用抗氧化劑α-硫辛酸進行了包括3周靜脈內給藥的研究，該研究表明在3周的時間內以600mg/天的劑量用α -硫辛酸進行靜脈內治療在減輕糖尿病周圍神經病的症狀方面優於安慰劑(Ziegler D et al.，Diabetologia, Vol 38(12)， 1995，1425-33)。然而，這些結果未在一項對509名患者進行的後續研究中得到證實，所述患者被隨機分配接受如下連續治療每日一次靜脈內給予600mg α -硫辛酸，持續三周，繼而每日三次口服600mg α -硫辛酸，持續6個月；每日一次靜脈內給予600mg α -硫辛酸，持續3 周，繼而每日三次口服安慰劑，持續6個月；以及每日一次靜脈內給予安慰劑，持續三周，繼而每日三次口服安慰劑，持續6個月。結果測量包括足部神經病症狀的總症狀評分(TSS) 和神經病損傷評分(NIS)。數據分析基於意向治療(ITT)。7個月後，TSS偏離基線的變化在所研究的三個組之間沒有明顯不同。作者的結論是，所述治療對神經病症狀沒有不同於安慰劑的效果(Ziegler D et al.，Diabetes Care, Vol 22 (8)，1999，1296-1301)。因此，急需對糖尿病神經病變的有效治療。

發明內容
本發明的目的是提供一種對糖尿病神經病變(DNP)的治療，所述治療可明顯減輕神經病變症狀(由總症狀評分(Total Symptom Score,TSS)所證明)和併發症例如足部潰瘍的風險(由足部潰瘍未來風險的預測參數——震動感覺閾值(VPT)的降低所證明)。該目的可通過本發明實現，本發明提供了一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中將所述小牛血去蛋白製劑經腸胃外給藥至少一次，並且其中在經腸胃外給藥後進行一段時間的經腸給藥。優選地，在至少連續10天的時間內每日一次靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。所述小牛血去蛋白製劑可連續數天給藥，例如在所述糖尿病患者住院的情況下。 或者，所述小牛血去蛋白製劑以非連續方式給藥，例如僅工作日期間給藥。在這種情況下， 優選連續進行所述治療方案直至患者總共接受20個劑量。然而，其中患者通過經腸胃外給藥接受總共 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、沈、27、觀、四或30個劑量或甚至更多劑量的實施方案也在本發明的範圍內。所述經腸胃外給藥之後可進行一段時間的經腸給藥，如下所述。本發明提供了一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)的小牛血去蛋白製劑，其中在至少連續10天、11-15天、16-20天、21-25天、26-30天、31-35天或 36-38天，例如10天、14天、20天、25天、30天、36天、37天或38天的時間內每日靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑，然後進行一段時間的經腸(優選口服)給藥。在優選的實施方案中，所述患者通過經腸給藥接受11-15、16-20、21-25、26-30、36、37或38個劑量。本發明的一個實施方案提供了一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變 (DPN)的小牛血去蛋白製劑，其中在至少連續10天(例如14天、20天或30天)的時間內每日靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。最優選地，每日靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑，持續20天的時間。在另一個優選實施方案中，靜脈內給予20個劑量的所述小牛血去蛋白製劑。每日可給藥一次、兩次或三次或以緩慢連續輸注的方式給藥。通常，給予一個劑量的約100ml、200ml、250ml、300ml、400ml或500ml的所述小牛血去蛋白製劑。在一個優選實施方案中，每日一次靜脈內給予約250ml的小牛血去蛋白製劑，所述製劑中活性物質的含量為約細g/ml或約8mg/ml，即劑量為約IOOOmg或2000mg。在某些實施方案中，該每日靜脈內給藥階段之後進行一段時間的口服給藥以維持並進一步提高所獲得的效果。所述每日給藥可包括約200mg、400mg或600mg的所述小牛血去蛋白製劑，所述製劑可每日給藥一次、兩次或三次。在一個實施方案中，每日三次口服給予約400mg的所述小牛血去蛋白製劑，每日總共給予1200mg。在一個優選實施方案中，每日三次口服給予約600mg的所述小牛血去蛋白製劑，每日總共給予1800mg。可在10-20 天、21-30 天、31-40 天、41-50 天、51-60 天、61-70 天、71-80 天、81-90 天、91-100 天、101-110 天、111-120 天、121-130 天、131-140 天、141-150 天、151-160 天或 161-170 天，例如 10 天、14 天、17 天、20 天、30 天、45 天、60 天、90 天、120 天、125 天、130 天、 135天、140天、144天、145天、146天、150天、155天、160天、169天、170天、180天或甚至更長的時間內以基本連續治療的形式口服給予所述小牛血去蛋白製劑。在本發明的一個優選實施方案中，患者以基本連續治療的形式口服接受總計 10-20個劑量、21-30個劑量、31-40個劑量、41-50個劑量、51-60個劑量、61-70個劑量、 71-80個劑量、81-90個劑量、91-100個劑量、101-110個劑量、111-120個劑量、121-130個劑量、131-140個劑量、141-150個劑量、151-160個劑量或161-170個劑量，例如10個劑量、 14個劑量、17個劑量、20個劑量、30個劑量、45個劑量、60個劑量、90個劑量、120個劑量、 125個劑量、130個劑量、135個劑量、140個劑量、144個劑量、145個劑量、146個劑量、150 個劑量、155個劑量、160個劑量、169個劑量、170個劑量、180個劑量或甚至更多個劑量。如下面證明的，本發明人已經驚訝地發現本發明製劑對降低糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)的總症狀評分有效。因此，本發明的一個優選實施方案涉及一種用於降低糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)總症狀評分的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。另一個實施方案涉及一種用於降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)的總症狀評分平均值的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。當患者不飲酒、不吸菸或既不飲酒也不吸菸時，依照本發明使用的小牛血去蛋白製劑可能特別有用。本發明的一個重要實施方案涉及一種用於降低糖尿病患者的刀刺性痛 (lancinating pain) > M (burning pain)、針束 (prickling)(感覺異常)或) * (asleep numbness)各種症狀中的一種或多種的強度或頻率的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個重要方面涉及一種用於降低糖尿病患者的震動感覺閾值(VPT) 的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個重要方面涉及一種用於改善糖尿病患者精神健康(通過SF36評估)的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的其他重要方面涉及一種通過減輕本文別處詳述的多種症狀來改善身體健康的小牛血去蛋白製劑。在一個優選實施方案中，本發明涉及一種用於改善精神健康和/ 或身體健康即生命質量OioL)(例如通過SF 36健康調查問卷評估)的小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個方面提供了小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的再一個方面涉及一種預防或治療糖尿病患者中糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)的方法，所述方法包括依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的一個實施方案涉及一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中將所述小牛血去蛋白製劑經腸胃外給藥至少一次，並且其中在經腸胃外給藥後進行一段時間的經腸給藥。本發明的另一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中在至少連續 10天的時間內每日一次靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中每日一次靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑，持續20天的時間。本發明的再一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中靜脈內給予 20個劑量的所述小牛血去蛋白製劑。本發明包括其中所述小牛血去蛋白製劑的劑量為約IOOOmg或約2000mg的實施方
案。這些劑量的給藥優選為經腸胃外給藥，例如靜脈內給藥。當口服給藥時，本發明的優選實施方案涉及劑量為約600mg的所述小牛血去蛋白製劑，所述製劑待每日三次經口服給予。優選地，每日三次口服給予所述小牛血去蛋白製劑，持續140天。本發明的另一個實施方案涉及一種通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變總症狀評分的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個實施方案涉及一種通過降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、針刺痛或麻木各種症狀中的一種或多種的強度或頻率來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的其他實施方案涉及一種通過降低糖尿病患者震動感覺閾值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。
本發明的又一個實施方案涉及一種通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的震動感覺閾值的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的一個實施方案涉及一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中在至少連續10天的時間內每日靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中在至少連續10天的時間內每日靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。在本發明的一個優選實施方案中，使用小牛血去蛋白製劑來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變，其中在靜脈內給藥期後進行一段時間的口服給藥。本發明的又一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中在靜脈內給藥期後進行一段時間的口服給藥。本發明的另一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中每日一次靜脈內給予約250ml的所述製劑。本發明的又一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日一次靜脈內給予約250ml的所述製劑。本發明的另一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中每日一次靜脈內給予所述製劑，持續20天的時間。本發明的又一個實施方案涉及本發明的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日一次靜脈內所述製劑，持續20天的時間。本發明的另一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中每日三次口服給予約600mg的所述小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個實施方案涉及本發明的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日三次口服給予約600mg的所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及一種本發明的小牛血去蛋白製劑，其中每日三次口服給予所述小牛血去蛋白製劑，持續140天。本發明的又一個實施方案涉及本發明的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日三次口服給予所述小牛血去蛋白製劑，持續140天。本發明的再一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病多發性周圍神經病變的總症狀評分來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的總症狀評分的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。在本發明的某些實施方案中，所述患者不飲酒。在本發明的某些實施方案中，所述患者不吸菸。明顯地，所述患者也可既不飲酒也不吸菸。本發明的一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、針刺痛或麻木各種症狀中的一種或多種的強度或頻率來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及一種用於降低糖尿病患者的震動感覺閾值的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者的震動感覺閾值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及一種用於降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的震動感覺閾值的平均值的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的又一個實施方案涉及小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的震動感覺閾值的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。本發明的另一個實施方案涉及一種用於改善糖尿病患者的精神健康(通過SF36 評估)的小牛血去蛋白製劑，其中依照本發明給予所述小牛血去蛋白製劑。應注意，在本發明的方面或實施方案之一的上下文中描述的方面、實施方案和特徵也適用於本發明的其他方面或實施方案。本申請中引用的全部專利和非專利參考文獻都以引用的方式全文納入本文。


圖1 患者的分布。圖2:SF36健康調查圖 3:TSS(足)。圖4 用Actovegin (η = 281)或安慰劑(η = 286)治療過程中的總症狀評分 (TSS)。圖5 達到TSS降低或更多的患者的比例。圖6 達到TSS降低X單位或更多的患者的比例。圖7:VPT評估表。圖8 用Actovegin (η = 281)或安慰劑(n = 286)治療過程中的震動感覺閾值(VPT)。圖9 達到VPT降低或更多的患者的比例。圖10 達到VPT降低X單位或更多的患者的比例。圖 11 :NIS_LL 評估表圖12 治療ITT的平均NIS-LL譜圖13 達到NIS-LL降低或更多的患者的比例。圖14 達到NIS-LL降低X單位或更多的患者的比例。現在將在下文中對本發明進行更詳細描述。
具體實施例方式在進一步詳細地詳述本發明之前，首先根據情況描述並定義以下術語經腸胃外給藥術語經腸胃外給藥包括任何相關的經腸胃外給藥形式，例如靜脈內給藥、肌內給藥或皮下給藥。經腸給藥術語經腸給藥包括任何相關的經腸給藥形式，例如以固體或液體形式的經口給藥或通過肛門管例如藉助栓劑給藥。小牛血去蛋白製劑為本領域技術人員所公知。如何製備所述製劑的實例在實施例中列出。一種優選的小牛血製劑是市售的藥物Actovegin 。在本申請中，使用 Actovegin 作為小牛血去蛋白製劑的同義詞。術語「糖尿病多發性周圍神經病變」在本文中也稱為DPN，其也為本領域技術人員所公知，並在本發明的背景技術部分和所引用的文獻中作了進一步描述。此併發症可影響 1型和2型糖尿病患者，因此本發明與這兩類患者都有關。然而，本發明被認為與2型糖尿病患者特別有關。術語「預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變(DPN) 」在本文中是指，當與安慰劑治療相比時，通過所述治療以統計上顯著的方式減輕了糖尿病多發性周圍神經病變(DPN) 的一種或多種症狀，例如在總症狀評分(TSQ或震動感覺閾值(VPT)中所列出的症狀。這些症狀在本領域是公認的(Ziegler D et al，Diabetes Care, vol. 22 (8), ρ 1296-1301 和 Abbott CA et al. Diabetes Care 1998，vol. 21 (7)，1071-1075)，但下面仍加以詳細描述。總症狀評分(TSS)總症狀評分(TSS)包括4種不同的症狀刀刺性痛、灼痛、針刺痛(感覺異常)和麻木。將足部神經病症狀(刀刺性痛、灼痛、針刺痛(感覺異常)或麻木)評分為0 (0症狀) 到最大14. 64 (全部症狀都嚴重並且(幾乎)持續存在)。因此，TSS是所述四種主要神經病感覺症狀的嚴重度和頻率的二維匯總(Ziegler D et al.，Diabetologia38 :1425_1433， 1995)。實施例中列出了標明在過去M小時內患者是否感覺到症狀的評分方案。如從該方案(圖4)可明顯看出的，強度被評分為輕微(1)、中度(2)或嚴重(3)，總計最大為12。在此評分上加上各種症狀的頻率(偶爾(0)、經常(0.3 或持續(0.66))，總計最大為2.64。 因此，最大評分為14. 64。震動感覺閾值(VPT)一個主要終點為震動感覺閾值(VPT)。震動感覺閾值(VPT)是發生足部潰瘍的未來風險的預測參數。使用也稱為生物震感閾測量器的神經震感閾測量器 (neurothesiometer) (Biomedical Instrument Company, Newbury, Ohio, USA),平行地在兩足的5個不同位置(med. Malleol(內踝)、med. cap. l.met (第1蹠骨內側頭)、hallux pulpa (大恥肉)、lat. cap. 5. met.(第5蹠骨外側頭)和tub. oss. 5met.(第5蹠骨結節)) 評估了震動感覺閾值(VPT)。對每隻足，將所述5個測量的分值進行平均。在統計模型中將兩個分值作為重複測量值處理。在臨床試驗中評估了其他測量值，例如以下這些下肢的神經病損傷評分(NIS-LL)下肢的神經病損傷評分(NIS-LL)用於評估所述小牛血去蛋白製劑對神經病缺陷
10(損傷)的效果。按照 Vera Bril, European Neurology，1999，41 (suppl. 1)8-13 所述，對標準的肌肉群(臀部、膝蓋、踝、腳趾)的虛弱度和反射活動(四頭肌、踝)進行評估，並且對感官活動例如觸壓、針刺、震動和關節位置進行分級。生命質量^oL)如在SF36健康調查表中所列出的(圖3)，測量生命質量(QoL)。SF-36定義為用於2型糖尿病群體的簡易格式的調查問卷(Luscombe F. A. Value in Health, vol. 3，suppl. 1,2000，p.15—28)。縮略語「ITT」是指「意向治療」，用於暴露於研究藥物的患者群體(ITT群體)。縮略語「PP」是指「完成治療分析(per protocol)」。因此，例如，「PP分析集」是指已經根據臨床試驗方案完成療程的所有患者。本發明基於多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機化、平行組臨床試驗的結果來評估小牛血去蛋白製劑Actovegin 在具有糖尿病多發性周圍神經病變(DPN)症狀的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。位於Russia，Ukraine, Kazakhstan的總共沈個中心參與其中，隨機化患者的總數為569名。通過在20天內每日一次靜脈內給予250ml所述小牛血去蛋白製劑並繼而在140 天內每日3次口服600mg所述小牛血去蛋白製劑，使用小牛血去蛋白製劑的治療使患有多發性周圍神經病變(DPN)的糖尿病患者的神經病症狀和體徵得以改善。此外，與安慰劑組相比，治療組顯示出生命質量(精神健康)的顯著提高。治療組和安慰劑組的安全性情況相同。縮略語「V」是指「就診臨床試驗中心」，例如「v21」是指在患者接受21個劑量後就診臨床試驗中心。更具體地，臨床試驗的結果表明，在治療組中，總症狀評分(TSQ (v21)從篩選時的8. 3降低至輸注結束時的4. 4，以及降低至在試驗結束(W6)時的2. 8 ；而在安慰劑組中，TSS從篩選時的8. 4降低至v21時的4. 9，以及降低至v26時的3. 7。因此，在治療組中 TSS從8. 3降低至2. 8，即降低5. 5分或66%。從篩選到v21和v26的平均變化對於治療組是-3. 8和-5. 5，對於安慰劑組是-3. 6和-4. 7。治療組中總症狀評分(TSS)的這種改善顯著大於安慰劑組(ρ < 0. 0001)。治療組的TSS1^ (本文也稱為TSSauc) (3.9)低於安慰劑組(4.6)；同時，差異也是顯著的(ρ = 0. 0005) 定義為TSS在試驗時間過程中的平均值。其被計算為曲線下的面積(AUC) 除以暴露的天數。因此，其可稱為TSSauc並可與TSS^ra互換使用。VTP^ra以與TSSpdH同的方式定義，但經過對數變換。NIS-LLira以與TSSira相同的方式定義，並以與主要終點TSSira相同的方式進行分析。數學縮略語「平均值」如本領域技術人員所公知的，是指數據集合的中間值的度量值。其被計算為所有單值之和除以所有這些單值的總數目(η)。數學縮略語「SD」是指標準偏差。標準偏差是數據集合的可變性或分散性或者概率分布的度量值。低標準偏差表明數據點趨於非常接近於同一個值(平均值)，而高標準偏差表明數據點在大的數值範圍上「分散開」。吸菸和酒精使用被認為會影響DPN的嚴重程度。研究群體的吸菸和飲酒習慣如下13%的患者是吸菸者，每周平均吸73支。不吸菸者從不吸菸。44%的患者從不飲酒，而 38%的患者最多每月飲酒一次，15%的患者每月飲酒2-4次。從結果來看，似乎在飲酒者中所述小牛血去蛋白製劑比安慰劑有效一些，而在不飲酒者中所述小牛血去蛋白製劑比安慰劑有效得多。同樣，似乎在吸菸者中所述小牛血去蛋白製劑比安慰劑有效一些，而在不吸菸者中所述小牛血去蛋白製劑比安慰劑有效得多。 因此，所述小牛血去蛋白製劑似乎在對不飲酒者和不吸菸者的治療中特別有用，但對飲酒或吸菸或者同時飲酒且吸菸的患者也有價值。對於所有不同TSS症狀，治療組與安慰劑組相比均有顯著改善，即刀刺性痛、灼痛、針刺痛或麻木各種症狀中的一種或多種的強度或頻率的降低。關于震動感覺閾值(VPT)的結果表明，在治療組中，VPT從篩選時的19. 7降低至 v21(輸注結束)時的17. 4，以及降低至v26(試驗結束)時的16. 2 ；而在安慰劑組中，VPT 從篩選時的20. 0降低至v21時的17. 9，以及降低至v26時的17. 2。從篩選到v21和W6 的平均變化對於小牛血去蛋白製劑治療組是-2. 4和-3. 6，對於安慰劑組是-3. 2 (隨後計算中為-2. 2)和-2. 9。VPT的這種改善在小牛血去蛋白製劑治療組中顯著更大(p = 0. 01，隨後計算中為P = 0.017)。治療組的VPTto (2. 78)低於安慰劑組(2. 81)；並且差異達到了臨界顯著性(p = 0. 07)。在小牛血去蛋白製劑治療組中生命質量得以提高。身體健康值從篩選時的39. 8 增加至v21時的42. 9，以及增加至v26時的44. 4 ；精神健康值從篩選時的39. 8增加至v21 時的44. 5，以及增加至v26時的45. 3。在安慰劑組中，身體健康值從篩選時的39. 9增加至v21時的42. 1，以及增加至 v26時的43. 1 ；精神健康值從篩選時的39. 9增加至v21時的43. 3，以及增加至v26時的 43. 6。小牛血去蛋白製劑的治療對精神健康的效果是顯著的(P = 0. 028)。獲得的結果與現有技術報告的結果相比令人驚訝。不良事件(AE)定義為在被給予醫藥產品的患者或臨床試驗受試者中的任何不利醫學事件，所述事件不必與此治療具有因果關係。如果在篩選時記錄為以下情況，則這些情況不應記錄為AE ·預先計劃的操作，除非從篩選起計劃所述操作的條件已經變差·由於篩選操作而出現的預先存在的條件。預先計劃的操作的併發症應記錄為AE0嚴重的不良事件(SAE)定義為任何難處理的醫學事件，所述事件是在任何劑量下 導致死亡·危及生命。SAE定義中的危及生命是指其中受試者在事件發生時有死亡危險的事件。其不指如果其更嚴重則假定可能導致死亡的事件·需要住院治療或需要延長目前的住院治療·導致永久性或明顯的殘疾/傷殘·屬於先天性異常/先天性缺陷
屬於醫學上重要的AE，其不立即危及生命或不導致死亡或不需要住院治療，但可能危害受試者或可需要介入以預防上面定義中列出的其他後果之一。不嚴重的AE定義為任何不滿足SAE標準的AE。安全性分析未顯示在各組之間急救治療AE(TEAE)或嚴重AE的任何相關差異。現在將在下面的非限制性實施例中進一步描述本發明。實施例下面的實施例分為與不同小牛血去蛋白製劑的製備相關的實施例1)用於靜脈內給藥的溶液的製備，2)顆粒，3)用於製造固體劑型的顆粒的用途，和4)從使用小牛血去蛋白製劑Actovegin 的臨床試驗獲得的結果，實施例11)用於靜脈內給藥的溶液的製備含有小牛血去蛋白製劑的提取物的藥物製劑為由Hormonchemie，Munich以名稱〃 Actovegin 或由 Solko，Basel 以商標"Actihaemyl"市售。現有技術記載了製備小牛血去蛋白製劑的多種方法。德國專利No. 1，076，888記載了通過濃縮所述提取物的溶液製備濃度為30-60mg乾物質/ml溶液的可注射製劑。由於所述提取物的熱不穩定性較高，認為輕度乾燥方法可用於獲得乾物質，甚至可用於生產固體藥物形式。奧地利專利No. 330，953已經公開了從小牛血提取物生產幹製劑的方法，其中將所述提取物與吸附劑例如高度分散的二氧化矽(silica)混合，然後將得到的觸變性凝膠真空乾燥。通常，通過本領域技術人員已知的標準方法處理小牛血可獲得小牛血去蛋白製劑如Actovegin 。合適方法的非窮盡列表包括稀釋、過濾例如超濾、沉澱、PH調節、純化步驟例如在活性炭上吸附和/或熱處理。然後，可使用通過所述方法製備的這種小牛血去蛋白製劑(本體溶液)作為其他製劑——例如適於靜脈內給藥的液體製劑和用於經口給藥的製劑——的基本成分。為製備適於靜脈內給藥的製劑，可再對所述本體溶液進行稀釋、調節pH和等滲性 (NaCl)、無菌過濾和無菌裝瓶，以及熱處理(視需要)。下面公開了兩種用於靜脈內給藥的溶液的製備。A)為製備適於靜脈內給藥的10% NaCl輸注產品(％ig/ml，250ml瓶)，將合適量的本體溶液與注射用水混合，然後使用NaCl、鹽酸、磷酸緩衝液和鹽調節pH和等滲性。將所得溶液使用0. 45 μ M的孔徑過濾，然後使用0. 2 μ M的孔徑無菌過濾。然後， 將所得溶液無菌地裝入250ml注射瓶中，以滅菌的橡皮塞封閉並於112°C下熱處理30分鐘。 將所述瓶用肉眼檢查雜質、貼標籤並打包。B)為製備適於靜脈內給藥的20% NaCl輸注產品(8mg/ml，250ml瓶)，將合適量的本體溶液與注射用水混合，然後使用NaCl、鹽酸、磷酸緩衝液和鹽調節pH和等滲性。將所得溶液使用0. 45 μ M的孔徑過濾，然後使用0. 2 μ M的孔徑無菌過濾。然後， 將所得溶液無菌地裝入250ml注射瓶中，以滅菌的橡皮塞封閉並於112°C下熱處理30分鐘。 將所述瓶用肉眼檢查雜質、貼標籤並打包。
實施例2:2)顆粒為製備固體製劑，可採用流化床方法。涉及一種同時從小牛血去蛋白提取物的水溶液中獲得乾物質以及產生這樣的顆粒的優選方法，即所述顆粒可被壓縮以得到固體藥物形式並含有以所述顆粒的總乾重計至少50重量％的提取物，並且涉及由此方法獲得的顆粒用於生產含有所述小牛血去蛋白提取物作為活性物質的藥物製劑的用途。依照奧地利專利No. 330，953，用於在固體材料上吸附所述血液提取物的活性物質的另一種改良的替代方案是通過冷凍乾燥(凍幹法)所述提取物的約5-10%水溶液來獲得所述乾物質。除了冷凍乾燥較大量的水溶液消耗許多時間和能量的事實以外，冷凍乾燥的缺點還在於，獲得的凍乾產物以非常細和高度吸溼的粉末的形式存在，所述粉末不適於通過直接壓片或通過幹法制粒繼而壓縮來生產固體藥物形式。到目前為止，適於壓片的顆粒是用所述凍乾產物通過隨後以聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑並以羧甲基澱粉作為填充劑的溼法制粒生產，但不能用水作為制粒液體而是必須使用有機溶劑例如異丙醇。然而，由於有機溶劑的毒性，它們只能勉強用於生產可口服給藥的藥物形式。此外，所述吸溼的凍乾產物在粒化過程中會從周圍空氣中吸收水分，從而必須在較低環境溼度下用空調操作或者對成品顆粒在約40°C下進行乾燥處理數小時，使所述提取物暴露於對質量有不利影響並導致成品製劑在貯存時變色的進一步溫度應激下。為改善用於從分離所述提取物時產生的水溶液獲得所述乾物質的方法以及可被壓縮以得到固體藥物形式的顆粒的生產，同時避免上述缺點，均一改善的產物質量是除經濟優點以外的必然要求。特別地，所述乾物質在整個生產過程中均應是在溫和條件下獲得， 並且準備用於壓縮的顆粒應以所述提取物的高重量級分生產，這些顆粒可被加工以得到具有高穩定性的固體藥物形式，所述固體藥物形式即使在室溫下長期保存也不變色並且具有更穩定的質量參數。此目標可通過一種用於同時從小牛血去蛋白提取物的水溶液中獲得乾物質以及產生這樣的顆粒的方法實現，即所述顆粒可被壓縮得到固體藥物形式並含有以所述粒劑的總乾重計至少50重量％的提取物、粘合劑、可藥用填充劑和載體，用於產生所述顆粒的是包括以下步驟的連續過程(a)將給定量的填充劑和載體置於流化床制粒機中並通過引入流態化氣流形成均一的流化床，(b)將某一體積包含所需量提取物的提取物濃縮水溶液噴射到所述流化床中的填充劑和載體上，所述提取物濃縮水溶液另外含有0. 2-2重量份的溶解狀態的粘合劑/10 重量份的提取物，在全部溶液體積的噴入過程中或者至少在其大部分過程中以這樣的方式調節所述流態化氣體的流入溫度和噴入速率，即在流化床中在25-30°C的流化床溫度並在 15-20重量％的含水量下，噴入的水量約等於蒸發的水量，不形成有形物並且所述流化床材料保持粉狀，並且(c)通過將所述流化床的含水量增加至35-45重量％來凝聚並粒化如此獲得的混合材料，同時仍噴入所述提取物的溶液或者在所述凝聚和粒化完成後噴入所述提取物的溶液，直至已達到所需的粒徑，通過升高所述流入的流態化氣體的溫度，在30°C至最高45°C 的流化床溫度下簡單地乾燥所得顆粒。
在一方面，此方法的優點在於所得顆粒的產品質量的提高，所述顆粒在從所述流化床制粒機排出後可直接壓縮或在加入其他可藥用助劑後壓縮以得到具有高穩定性、完全恆重和優異醫學性能(galenic property)的易於保存的固體藥物形式。在另一方面，所述方法使其可能既在溫和條件下從大體積的小牛血去蛋白提取物的水溶液獲得乾物質，又可能以比現有方法基本上更簡單和更經濟的方式在單一連續過程中產生準備用於壓縮的顆粒。市售的流化床制粒機適於進行此方法。所述流化床制粒機主要由所述流態化氣流從側面或自下流入其中的材料容器構成，流入的流態化氣體的流速和溫度都是可控的。這些設備也具有單組件或雙組件噴嘴形式的一個或多個噴頭，通過所述噴頭純液體和溶液可藉助泵以可調節的噴射速率被噴入所述材料容器中，並且所述噴頭的排列使得霧化液體或溶液可直接流入所述流化床。在所述容器底板上的機械攪動或震動裝置或者搖動裝置旨在視需要提供額外的攪拌作用。對於實際進行所述方法，將給定量的填充劑和載體置於所述材料容器中並通過引入流態化氣流形成均一的流化床，所述給定量依賴這些添加劑在成品顆粒中的所需重量比，並在每種情況下以所述成品顆粒的總乾重計均小於50重量％，優選25-45重量％。同時具有大表面積並且不溶或只微溶於水的小粒徑醫學常規(galenicalIy conventional) 填充劑和載體尤其適於生產所述顆粒。作為具有上述性質的合適填充劑和載體的實例， 可提及微晶纖維素(市售，例如Avicel PH 101)、交聯的羧甲基纖維素鈉(市售、例如 Ac-Di-Sol)、交聯的聚乙烯吡咯烷酮(市售，例如Polyplasdone)或這些物質的混合物，混合比例可按需要在大範圍內選擇，這裡同樣優選等重量份的這些材料的混合物。微晶纖維素或交聯的羧甲基纖維素鈉已被證明非常特別地適於此目的。可以以非常簡單的方式使用幹空氣作為流態化氣體，而對所述提取物的質量和穩定性無任何不利影響。然而，其他對所述提取物惰性的氣體例如氮氣當然也適於形成所述流化床。每小時流態化氣體的總通量依賴於流化床制粒機的大小和對於60升材料容器的標稱容積的量，例如500-3000m3/h。一旦由於流壓而形成均一流化床，即可開始所述提取物的水溶液的噴射。為此目的，可有利地使用濃縮水溶液，所述水溶液含有多至50重量％、優選15-25重量％的提取物，並且其體積以這樣的方式計算，即使得被噴射的提取物的總量為以成品顆粒的總乾重計至少50重量％、優選55-70重量％。這些溶液還含有0. 2-2重量份、優選0. 5-1重量份的水溶性粘合劑/10重量份的提取物。因此，所述成品顆粒中粘合劑的重量比例為例如以所述顆粒的總乾重計1-10重量％、優選2-6重量％。用於生產所述顆粒的合適粘合劑有醫學常規水溶性粘合劑，例如預膠化澱粉；水溶性纖維素例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；或其他水溶性高分子化合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。特別優選使用1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，其是市售的，例如 Kollidon K 25 或 Kollidon 90。噴射過程中流入的流態化氣體的溫度以及所述提取物的水溶液與所述粘合劑一起被噴射到所述流化的填充劑和載體上的噴射速率依賴於最初引入的助劑的量和所述流化床制粒機的材料容器的標稱容積。在所述方法的這一階段，溫度和噴射速率是這樣匹配的，即在25-30°C的流化床溫度下，在流化床材料中形成以總重計15-20重量％的穩定含水
15量，並且噴入的水量約等於蒸發的水量。為此目的，根據所引入的填充劑和載體的量以及所述材料容器的大小，需要約 30-80 V的流態化氣體溫度。在所指示的條件下，尚未發生成形。所述填充劑和載體仍能夠吸附所述提取物，所述提取物在流化床中可有利地不受任何明顯溫度應激，同時大部分水被除去，並且獲得在所述方法的此第一階段仍為粉狀且很難凝聚的細微可流動混合材料。用於將所述顆粒構建至所需大小的粉狀材料的凝聚是通過將流化床中的含水量增加至35-45重量％、優選38-40重量％的方法來實現。為此目的，所述含水量可在大部分所需量的提取物已被噴射時在所述噴射本身過程中增加，或者在所述提取物的噴射已經完成後增加。在所述方法的一個特別有利的實施方案中，大部分所述溶液(其含有所述提取物和所述粘合劑)，例如待噴射的溶液總體積75-85體積％ (取決於提取物的濃度)在上面指出的並且不引起所述混合材料凝聚的條件下被噴射；然而，當噴射所述溶液體積的剩餘部分時，流入的所述流態化氣體的溫度降低並且/或者噴射速率增加，使得噴入的水量多於同時蒸發的水量，因此所述流化床中的含水量增加至凝聚和粒化所需的值。然而，也可能在不引起凝聚的條件下噴射全部溶液體積，然後通過噴入純水將所述流化床中的含水量增加至粒化所需的值。一旦所述流化床中含水量的值超過35重量％，就會開始凝聚，產生均勻、均一的顆粒。在整個粒化步驟中，在所述流化床材料中保持上述限度內的含水量。依賴於對所述含水量的調節，通過此方法可重複獲得直徑為0. 03-2mm、優選0. 05-lmm的顆粒。當已經形成所需大小的顆粒時，通過升高所述流態化氣體的溫度來開始乾燥階段。這裡可有利地選擇所述流態化氣體的溫度，使得為了溫和處理所述提取物，所述流化床中的顆粒溫度不超過30-32°C。一旦所述顆粒溫度上升，乾燥即完成。為除去殘餘水，可使所述顆粒的溫度在一段較短時間(例如5-15分鐘)中升高至40°C _45°C、優選40_43°C，而不對所述提取物的穩定性和所述顆粒的質量產生不利影響。以這種方式，可獲得最大含水量為以總重計約1.5-3重量％的顆粒。此方法有效、簡單並容易重複。例如，從所述小牛血去蛋白提取物的水性濃縮液生產準備用於壓縮的58kg幹顆粒時，在連續操作中耗費僅約7小時，而相同量的冷凍乾燥——根據現有技術的工藝水平進行——自身就耗費約7-9天。以下實施例描述了顆粒的製造。A)將3000g等重量份的Avicel PH 101 (微晶纖維素)和Polyplasdone (交聯的聚乙烯吡咯烷酮)的混合物置於標稱容積7升的流化床制粒機的材料容器中，並通過在500m3/ 小時的流速和80°C的溫度下通入幹空氣流來形成均一的流化床。將20升20%的所述提取物的水溶液與1升20%的Kollidon水溶液混合，通過蠕動泵進料至雙組件噴嘴並噴入所述流化床中。控制所述噴射速率使得在所述流化床制粒機中形成的流化床溫度和約15重量％的所述流化床材料的穩定含水量，噴入的水量和蒸發的水量平衡，未出現凝聚。維持這些條件的平均噴射速率為70g溶液/分鐘。在已噴入總溶液體積的約3/4後，將進口空氣的溫度降低至30°C並以相同的噴射速率噴入所述溶液體積的剩餘部分。然後，升高所述流化床中的穩定含水量，在38-40重量％的含水量下開始所述粉末的凝聚。在此含水量下繼續粒化，直至全部粉末量均形成直徑為0. 06-0. 8mm的顆粒。在噴射完成後， 將進口空氣的溫度再次升高至60-80°C，從而開始乾燥階段。乾燥過程中所述顆粒的溫度為 30-32°C。當所述顆粒溫度上升時，乾燥完成。為除去殘餘水，將所述顆粒的溫度在43°C下保持15分鐘。這樣得到7350g具有如下性質的顆粒
權利要求
1.小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途， 其中將所述小牛血去蛋白製劑經腸胃外給藥至少一次，並且其中在經腸胃外給藥後進行一段時間的經腸給藥。
2.權利要求1所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中在至少連續10天的時間內每日一次靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑。
3.權利要求1或2所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日一次靜脈內給予所述小牛血去蛋白製劑，持續20天的時間。
4.權利要求1-3中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中靜脈內給予20個劑量的小牛血去蛋白製劑。
5.權利要求1-4中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中所述小牛血去蛋白製劑的劑量為約lOOOmg。
6.權利要求1-4中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中所述小牛血去蛋白製劑的劑量為約2000mg。
7.權利要求1-8中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日三次口服給予約600mg的所述小牛血去蛋白製劑。
8.權利要求7所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中每日三次口服給予所述小牛血去蛋白製劑，持續140天。
9.小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低總症狀評分來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
10.小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的總症狀評分的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
11.權利要求1-10中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中所述患者為不飲酒者。
12.權利要求1-11中任一項所述的小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中所述患者為不吸菸者。
13.小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者的刀刺性痛、灼痛、針刺痛或麻木各種症狀中的一種或多種的強度或頻率來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
14.小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者的震動感覺閾值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
15.小牛血去蛋白製劑用於製備通過降低糖尿病患者群體中糖尿病多發性周圍神經病變的震動感覺閾值的平均值來預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
16.小牛血去蛋白製劑用於製備預防或治療糖尿病患者中糖尿病多發性周圍神經病變並藉此改善由SF36所評估的精神健康的藥物的用途，其中如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
17. 一種預防或治療糖尿病患者中糖尿病多發性周圍神經病變的方法，所述方法包括如權利要求1-8中任一項所述給予所述小牛血去蛋白製劑。
全文摘要
本發明涉及一種用於預防或治療糖尿病多發性周圍神經病變的小牛血去蛋白製劑，其中將所述小牛血去蛋白製劑經腸胃外給藥至少一次並且其中在經腸胃外給藥後進行一段時間的經腸給藥。優選地，每日一次靜脈內給予20個劑量的小牛血去蛋白製劑，持續20-36天的時間，繼而口服給予所述小牛血去蛋白製劑，持續140天。在本發明的一個優選實施方案中，所述小牛血去蛋白製劑為藥劑Actovegin
文檔編號A61K35/14GK102264375SQ200980147899
公開日2011年11月30日 申請日期2009年9月29日 優先權日2008年9月29日
發明者L·莫夫西斯揚 申請人:尼科米德奧地利有限公司