腎損傷和腎衰竭的診斷及預後的製作方法
2023-05-15 09:11:11
專利名稱：腎損傷和腎衰竭的診斷及預後的製作方法
技術領域：
本發明要求於2009年2月6日提交的美國臨時專利申請61/150，372、2009年2 月6日提交的61/150，374,2009年2月6日提交的61/150，393,2009年3月23日提交的 61/162，396、2009 年 3 月 23 日提交的 61/162，402，以及 2009 年 4 月 3 日提交的 61/166，333 的優先權，上述每個申請據此全文併入，包括所有表格、附圖
及權利要求。
背景技術：
本發明的技術背景的以下論述僅用於幫助讀者理解本發明且並非認同描述或構成本發明的現有技術。腎臟負責從體內排洩水和溶解物。它的功能包括維持酸鹼平衡、調節電解質濃度、 控制血容量和調節血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導致大量的發病及死亡率。腎損傷的詳細論述提供在 Harrison』 s Principles of Internal Medicine，第 17 版， McGraw Hill,New York，第1741-1830頁中，該文獻全文以引用的方式併入。腎病和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來自Current Medical Diagnosis & Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill, New York，第 785-815 頁，該文獻全文以引用的方式併入)「急性腎衰竭是腎功能在幾小時至幾天內惡化，導致含氮廢物(如尿素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質的滯留被稱為氮質血症。慢性腎衰竭(慢性腎病)因腎功能在幾個月至幾年內的異常喪失引起。急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾急劇(一般在約48小時至1周內檢測出)降低。該過濾能力的喪失導致由腎臟正常排洩的含氮(尿素和肌酐) 和不含氮廢物的滯留、尿量減少，或兩者兼而有之。據報導，ARF的惡化導致約5%需入院治療，4-15%需進行心肺旁路手術，多達30%需進行重症監護治療。ARF按起因可分為腎前性、腎性或腎後性ARF。腎性疾病可進一步分為腎小球、腎小管、間質和血管異常。ARF的主要原因描述於下表，該表改自Merck Manual，第17版，第222章，其全文以引用的方式併入。
權利要求
1.一種評價受試者腎狀態的方法，包括進行一種或多種測定，所述測定設定成檢測取自受試者體液樣本上的選自前列腺酸性磷酸酶、乳運鐵蛋白、可溶性促紅細胞生成素受體、血管性血友病因子、可溶性內皮細胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1的腎損傷標記物，從而提供一個或多個測定結果；以及將所述測定結果與所述受試者的所述腎狀態的危險分級、分期、預後、分類和監測中的一種或多種相關聯。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據所述測定的結果確定所述受試者日後腎狀態的一種或多種變化的可能性。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述測定結果包括以下中的一種或多種 (i)前列腺酸性磷酸酶的測定濃度；( )乳運鐵蛋白的測定濃度；(iii)可溶性促紅細胞生成素受體的測定濃度；(iv)血管性血友病因子的測定濃度；(ν)可溶性內皮細胞蛋白C受體的測定濃度；或 (vi) β-2-糖蛋白1的測定濃度，且所述相關聯步驟包括對每一測定結果而言，將所述測定濃度與閾值濃度相比較；且對於陽向標記物，當所述測定濃度高於所述閾值時，確定所述受試者日後罹患腎功能損傷、日後罹患腎功能衰弱、日後罹患ARF或日後腎功能改善的可能性增大，此為相對於當所述測定濃度低於所述閾值時確定的可能性而言，或者當所述測定濃度低於所述閾值時， 確定所述受試者日後罹患腎功能損傷、日後罹患腎功能衰弱、日後罹患ARF或日後腎功能改善的可能性減小，此為相對於當所述測定濃度高於所述閾值時確定的可能性而言，或者， 對於陰向標記物，當所述測定濃度低於所述閾值時，確定所述受試者日後罹患腎功能損傷、日後罹患腎功能衰弱、日後罹患ARF或日後腎功能改善的可能性增大，此為相對於當所述測定濃度高於所述閾值時確定的可能性而言，或者當所述測定濃度高於所述閾值時， 確定所述受試者日後罹患腎功能損傷、日後罹患腎功能衰弱、日後罹患ARF或日後腎功能改善的可能性減小，此為相對於當所述測定濃度低於所述閾值時確定的可能性而言。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括與所述受試者罹患的腎損傷相關的臨床結果。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述測定結果包括以下中的一種或多種 (i)前列腺酸性磷酸酶的測定濃度；( )乳運鐵蛋白的測定濃度；(iii)可溶性促紅細胞生成素受體的測定濃度；(iv)血管性血友病因子的測定濃度；(ν)可溶性內皮細胞蛋白C受體的測定濃度；或 (vi) β-2-糖蛋白1的測定濃度；且所述相關聯步驟包括對每一測定結果而言，將所述測定濃度與閾值濃度相比較，且對於陽向標記物，當所述測定濃度高於所述閾值時，確定所述受試者繼發急性腎損傷、AKI的惡化階段、死亡、對腎替代療法的需求、對移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大，此為相對於當所述測定濃度低於所述閾值時確定的可能性而言，或者當所述測定濃度低於所述閾值時，確定所述受試者繼發急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對腎替代療法的需求、對移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性減小，此為相對於當所述測定濃度高於所述閾值時確定的可能性而言，或者，對於陰向標記物，當所述測定濃度低於所述閾值時，確定所述受試者繼發急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對腎替代療法的需求、對移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大，此為相對於當所述測定濃度高於所述閾值時確定的可能性而言，或者當所述測定濃度高於所述閾值時，確定所述受試者繼發急性腎損傷、 AKI的惡化階段、死亡、對腎替代療法的需求、對移除腎臟毒素的需求、晚期腎病、心力衰竭、 中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性減小，此為相對於當所述測定濃度低於所述閾值時確定的可能性而言。
7.根據權利要求2所述的方法，其中日後腎狀態的一種或多種變化的可能性是指在從獲取所述受試者體液樣本之時起差不多30天內可能發生所關注的事件。
8.根據權利要求7所述的方法，其中日後腎狀態的一種或多種變化的可能性是指在差不多選自以下的一段時間內發生所關注的事件21天、14天、7天、5天、96小時、72小時、48 小時、36小時、24小時和12小時。
9.根據權利要求1所述的方法，其中根據所述受試者預先存在的腎前性、腎性或腎後性ARF的一種或多種已知危險因素選擇受試者以進行腎狀態評價。
10.根據權利要求1所述的方法，其中根據以下情況中的一種或多種的現有診斷充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低於正常範圍、肝硬化、血清肌酐高於正常範圍、敗血症、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF;或根據正在經歷或經歷過大血管手術、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術；或根據接觸NSAID、環孢菌素、他克莫司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環磷醯胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素，來選擇受試者以進行腎狀態評價。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據所述測定結果確定受試者是否出現腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中的一種或多種的診斷。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述相關聯步驟包括根據所述測定結果評估已罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF的受試者的腎功能是否改善或惡化。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述測定結果包括以下中的一種或多種(i)前列腺酸性磷酸酶的測定濃度；( )乳運鐵蛋白的測定濃度；(iii)可溶性促紅細胞生成素受體的測定濃度；(iv)血管性血友病因子的測定濃度；(ν)可溶性內皮細胞蛋白C受體的測定濃度；或(vi) β-2-糖蛋白1的測定濃度；且所述相關聯步驟包括對每一測定結果而言，將所述測定濃度與閾值濃度相比較，且對於陽向標記物，當所述測定濃度高於所述閾值時，確定所述受試者的腎功能惡化，或當所述測定濃度低於所述閾值時，確定腎功能改善，或者對於陰向標記物，當所述測定濃度低於所述閾值時，確定所述受試者的腎功能惡化，或當所述測定濃度高於所述閾值時，確定腎功能改善。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受試者日後是否有出現腎功能損傷的危險的方法。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受試者日後是否有出現腎功能衰弱的危險的方法。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受試者日後是否有出現急性腎衰竭的危險的方法。
17.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受試者日後是否有出現需要進行腎替代療法的危險的方法。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受試者日後是否有出現需要進行腎移植的危險的方法。
19.根據權利要求4所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括從獲取體液樣本之時起72小時內的日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
20.根據權利要求4所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括從獲取體液樣本之時起48小時內的日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
21.根據權利要求4所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括從獲取體液樣本之時起72小時內的日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
22.根據權利要求4所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括從獲取體液樣本之時起48小時內的日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
23.根據權利要求4所述的方法，其中所述日後腎狀態的一種或多種變化包括從獲取體液樣本之時起M小時內的日後腎功能損傷、日後腎功能衰弱、日後腎功能改善和日後急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
24.一種或多種腎損傷標記物在受試者腎狀態的危險分級、分期、預後、分類和監測中的一種或多種中的用途，所述腎損傷標記物選自前列腺酸性磷酸酶、乳運鐵蛋白、可溶性促紅細胞生成素受體、血管性血友病因子、可溶性內皮細胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1。
25.—種或多種腎損傷標記物在罹患急性腎損傷的受試者的腎狀態的危險分級、分期、 預後、分類和監測中的一種或多種中的用途，所述腎損傷標記物選自前列腺酸性磷酸酶、乳運鐵蛋白、可溶性促紅細胞生成素受體、血管性血友病因子、可溶性內皮細胞蛋白C受體和 β-2-糖蛋白1。
26.根據權利要求6所述的方法，其中確定所述受試者繼發急性腎損傷、AKI的惡化階段、死亡、需要進行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時起差不多30天內可能發生所關注事件的可能性。
27.根據權利要求6所述的方法，其中確定所述受試者繼發急性腎損傷、AKI的惡化階段、死亡、需要進行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時起差不多72小時內可能發生所關注事件的可能性。
28.根據權利要求6所述的方法，其中確定所述受試者繼發急性腎損傷、AKI的惡化階段、死亡、需要進行腎替代療法、需要移除腎臟毒素、晚期腎病、心力衰竭、中風、心肌梗塞或慢性腎病的可能性增大或減小是指從獲取所述受試者體液樣本之時起差不多M小時內可能發生所關注事件的可能性。
全文摘要
本發明涉及對罹患或疑患有腎損傷的受試者進行監測、診斷、預後和確定治療方案的方法和組合物。具體地說，本發明涉及採用檢測一種或多種標記物的測定方法，所述一種或多種標記物選自在腎損傷中作為診斷和預後生物標記物的前列腺酸性磷酸酶、乳運鐵蛋白、可溶性促紅細胞生成素受體、血管性血友病因子、可溶性內皮細胞蛋白C受體和β-2-糖蛋白1。
文檔編號C12Q1/42GK102369293SQ201080013522
公開日2012年3月7日 申請日期2010年2月5日 優先權日2009年2月6日
發明者J·安德貝裡, J·格雷, K·中村, P·麥克弗森 申請人:阿斯圖特醫藥公司