取代苯並異硒唑酮類化合物及其用途的製作方法

2023-05-21 19:16:11 1

專利名稱：取代苯並異硒唑酮類化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗炎、抗腫瘤或抗血栓形成作用的取代苯並異硒唑酮衍生物，以及含有取代苯並異硒唑酮衍生物的藥物組合物及其用於製備治療炎症、腫瘤或抗血栓形成的藥物中的應用。
背景技術：
硒是重要的微量元素之一，流行病學調查表明，人體中血硒含量長期低於0.1ppm，有可能引起肝壞死、心肌損傷、癌症和關節炎等眾多疾病。硒作為哺乳動物(包括人類)的生命必需微量元素的地位的確立源於1957年K.Schwarz和C.M.Foltz的硒對動物的營養作用的發現。近二十年來，硒在生命科學領域取得了突飛猛進的發展，科學家們連續發現了哺乳動物體內的四種硒酶細胞穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，磷脂氫過氧化物穀胱甘肽過氧化物酶(PHG-Px)，血漿穀胱甘肽過氧化物酶(P GSH-Px)和I型碘甲狀腺素5』脫碘酶(5』-DI)，以及與某些疾病相關的硒酶硫氧還蛋白酶等。
硒對生命科學的重要性，使得含硒藥物或保健功能品成為眾人矚目的焦點。通常無機硒不易被吸收，生物活性較低，毒性大；有機硒易被機體吸收，在血液中維持時間較長，在體內易被轉化為有活性的代謝中間產物，生物活性較長，毒性相對較小。
在本領域的現有技術中，通過人工方法可以獲得具有穀胱甘肽過氧化酶GSHPx樣活性作用的模擬物。實驗證明苯並異硒唑酮類化合物(Benzisoselenazolones，BISA)能夠抑制體外微粒體脂質過氧化作用，具有保護機體免受過氧化作用的損傷功能。其中具有以下結構的2-苯基-1，2-苯並異硒唑-3(2)-酮(依布硒啉，Ebselen)是目前公認的最有前景的GSH-Px模擬物，不僅抗氧化活性高，而且毒性極低(LD50＞6810mg/kg mice)，是迄今為止有機硒類抗氧化劑的最佳代表，日本第一製藥公司已完成了Ebselen的三期臨床研究。
雖然在利用此母核將其改造成抗腫瘤活性化合物方面有眾多研究，但成功的抗腫瘤活性化合物發現尚未見報導。因此，本發明的目的是在依布硒啉基礎上改造出抗炎性更高、適應性更廣、毒性較低的新型有機硒抗炎藥物和抗血栓藥物；同時也利用依布硒啉抗氧化母核結構定位改造出具有「生物應答調節劑」特點的抗腫瘤活性的有機硒化合物。
相關文獻有CN1165651C公開了具有抗炎和抗腫瘤作用的R-雙或糖苯並異硒唑取代化合物及其在製備用於人和哺乳動物的抗炎藥物或抗腫瘤藥物中的應用；CN1511834A公開了苯並異硒唑衍生物的免疫調節和生物治療作用；CN1511835A公開了抗炎、抗腫瘤和抗血栓形成作用的苯並異硒唑衍生物及其應用；CN1594299A公開了一類雙苯並異硒唑酮類化合物及其在製備抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物中的應用。

發明內容
本發明的一個方面是提供以下通式(I)或(II)的苯並異硒唑衍生物及其藥物學上可接受的鹽
其中R2是C1-12亞烷基、亞苯基、亞聯苯基、亞三苯基、亞環己烷、環戊烷、-RaSSRa-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；R1、R3各自獨立為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，所述基團可以任選被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、腈基、芳基、雜芳基取代，其中R1、R3不能同時為零；R4為 R5為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb、SO3Rb；R6為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb、SO3Rb；其中Ra是C1-6亞烷基；Rb為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd與連接的N形成含氮雜環或含氮雜芳環；n為0-4。
本發明的一個方面是提供以下通式(I』)的苯並異硒唑衍生物及其藥物學上可接受的鹽， 其中R1、R3為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb或CONRcRd基，所述的Rb為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基；R2為C1-C6亞烷基、1，2-亞苯基、1，2-亞環己烷或1，2-環戊烷。
本發明請求保護通式II』化合物及其藥物學上可接受的鹽， 其中R1為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb或CONRcRd基，所述的Rb為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基；R4為 R5為H、C1-C6烷基或COOH；R6為H或C1-C6烷基；Rc為H、C1-C6烷基；Rd為H、C1-C6烷基，或Rc、Rd與連接的N形成含氮雜環或含氮雜芳環；進一步優選R1為H或SO3H。
進一步，本發明優選保護下述結構的苯並異硒唑類化合物，化合物11，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物21，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物31，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷；化合物41，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物51，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；化合物61，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物71，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物81，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；化合物91，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物104-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶；化合物112-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；化合物124-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸；化合物13N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；化合物14N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍；化合物15磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物16磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物17磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷；化合物18磺酸化的4-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶；化合物19磺酸化的2-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；化合物20磺酸化的4-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸；化合物21磺酸化的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；或化合物22磺酸化的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍。
為了清楚表述本發明的保護範圍，發明人對下列基團作如下定義「C1-C6烷基」包括具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。
「C1-C6烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。
「C1-C12亞烷基」包括具有1～12個碳原子的直鏈亞烷基，優選1-6個碳原子的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基。
「亞苯基、亞聯苯基、亞三苯基」、「亞環己烷、亞環戊烷」是指含有兩個連接鍵的取代基，比如，亞苯基包括1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基，亞環己烷包括1，2-亞己基、1，3-亞己基、1，4-亞己基，亞環戊基包括1，2-環戊基或1，3-環戊基。
「芳基」包括苯基、萘基等，並且所述芳基可以具有一個或多個(最好是1～3個)合適的取代基例如滷素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)滷代(低級)烷基等。
所述「雜芳基」是指包括1個、2個、3個或4個諸如氮、氧或硫的雜原子的5-元芳環或6元芳環以及與芳基環、環烷基環、雜芳基環或雜環烷基環稠合的這類環(例如苯並噻吩基、吲哚基)，並且包括可能的N-氧化物。所述雜芳基可以任選包括1-4個取代基，合適的取代基選自例如滷素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)滷代(低級)烷基等取代基；「環烷基」是指4-元、5-元、6-元或7-元飽和或部分不飽和的碳環，所述環可以被合適的取代基例如滷素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)滷代(低級)烷基等取代。
「雜環烷基」或「雜環」是指4-元、5-元、6-元或7-元飽和或部分不飽和的環，它包括1-2個諸如氮、氧和/或硫的雜原子。可以具有一個或多個(最好是1～3個)合適的取代基，例如滷素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)滷代(低級)烷基等。
所謂「含氮」雜環或雜芳環，指至少含有一個N的環。
所述藥物上可接受的鹽包括，例如由無機酸或有機酸得到的酸加合鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。或是與鹼形成的鹽，括由無機鹼或有機鹼得到的鹽，例如鹼土金屬鹽的鎂鹽或鈣鹽、有機胺鹽如嗎啉、哌啶、三烷基胺鹽、吡啶鹽、二甲胺鹽或二乙胺鹽。
本發明的另一個方面是提供一種藥物組合物，該組合物包含上述通式(I)、(I』)、(II)或(II』)的取代苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽和藥物學上可接受的賦形劑或載體。
本發明進一步涉及適用於腸內(例如口服或直腸給藥)、局部和腸胃外給藥、或通過吸入噴霧向哺乳動物(包括人)給藥的藥物組合物，例如口服、注射、植入、外用等形式。其中口服包括片劑(普通片、含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片或陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片、口腔速釋片等)；膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等)；丸劑(滴丸、糖丸、小丸)；口服液體製劑(糖漿劑、混懸劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、糖漿劑、合劑、露劑或茶劑)；顆粒劑(混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等)；散劑。注射劑包括注射液、注射用無菌粉末或無菌塊狀物(包括採用溶劑結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等工藝製備)、輸液、注射用濃溶液；植入劑；外用製劑包括栓劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、膜劑、凝膠劑、貼劑、膠劑、貼膏劑、膏藥、軟膏劑、搽劑、洗劑、塗抹劑、凝膏劑等製劑形式。可採用本領域熟知的製劑技術手段來製備完成本發明組合物的製備。優選為包合製劑或分散製劑。
所述的藥學上可接受的載體為本領域熟知用於製備上述製劑的常用賦形劑或輔料，口服製劑或外用製劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限於填充劑或稀釋劑、潤滑劑或助流劑或抗粘著劑、分散劑、溼潤劑、粘合劑、調節劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物、明膠漿、糖漿、澱粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優選的纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、澱粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優選無機鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣；潤滑劑，例如微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇；崩解劑，例如澱粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素，優選的澱粉衍生物為羧甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉、預膠化澱粉、改良澱粉、羥丙基澱粉、玉米澱粉；溼潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。優選藥學上可接受的載體為環糊精(α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸鎂或乙醇等。
所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限於抗氧劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉；抑菌劑，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；調節劑，例如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、枸櫞酸鈉及緩衝劑磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉；乳化劑，例如聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；抗氧劑，例如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；增溶劑，例如吐溫-80、甘油等。
另外，還可將活性成分與藥學上可接受的緩控釋載體按其製備要求加以混合，再按照本領域熟知的緩控釋製劑的製備方法，如加入阻滯劑包衣或將活性成分微囊化後再製成微丸，如緩釋微丸或控釋微丸；所述的緩控釋載體包括但不僅限於油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚矽氧烷、二甲基矽氧烷；所述的親水膠體為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻滯劑為乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂等。
通常，根據所需給藥方式，藥學上可接受的組合物將包含約1-99重量％的本發明的化合物、以及1-99重量％的適宜的藥用賦形劑。優選組合物包含約5-75重量％的本發明化合物，其餘為適宜的藥用賦形劑。
本發明的還一個方面是提供上述通式(I)、(I』)、(II)或(II』)的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽在製備用於抗炎、抗腫瘤、抗菌或者抗血栓形成的藥物中的應用。
所述的本發明化合物的抗腫瘤作用是指用於預防或治療異常細胞生長，所述異常細胞生長可以表現為腫瘤，所述腫瘤可以是肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、軟組織肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴細胞瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤，尤其是肺癌、肝癌和血癌。
本發明的另一個方面提供一種具有對包括人的哺乳動物中治療炎症、腫瘤或者血栓形成疾病的藥物組合物，由治療有效量的上述(I)、(I』)、(II)或(II』)的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽、其他的抗炎藥物、抗腫瘤藥物或抗血栓形成藥物和藥學上可接受的載體組成。
根據另一個方面，本發明提供在包括人的哺乳動物中治療炎症、腫瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治療的患者給藥治療有效量的上述通式(I)、(I』)、(II)或(II』)的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽。
根據另一個方面，本發明提供在包括人的哺乳動物中治療炎症、腫瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治療的患者聯合給藥治療有效量的上述(I)、(I』)、(II)或(II』)的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽和其他的抗炎藥物、抗腫瘤藥物或抗血栓形成藥物。
在本發明的苯並異硒唑酮衍生物與其他抗炎藥、抗腫瘤藥或者抗血栓形成藥物聯合使用時，可同時、順序或先後給藥，包括先給藥本發明的苯並異硒唑酮衍生物，然後再給藥其他的抗炎藥、抗腫瘤藥或抗血栓形成藥物，以及先給予其他的抗炎藥、抗腫瘤藥或者抗血栓形成藥物，然後再給予本發明的苯並異硒唑酮衍生物。
在優選的實施方案中，所述其他的抗腫瘤藥物選自阿黴素、順鉑、紫杉醇、卡鉑、氟脲嘧啶、環磷醯胺、異環磷醯胺、雷莫司汀、福莫司汀、絲裂黴素、柔紅黴素、表阿黴素、甲氨喋呤、平陽黴素等或其組合。
在優選的實施方案中，所述的其他抗炎藥物選自阿司匹林、消炎痛、頭孢菌素類或大環內酯類抗生素等或其組合。
在優選的實施方案中，所述的其他抗血栓形成藥物選自阿司匹林。
在與其他的抗炎藥、抗腫瘤藥或者抗血栓形成藥物聯合使用時，本發明的衍生物以及相應的其他藥物的給藥劑量都可顯著降低，約為單獨使用時的十分之一到二分之一。且二者聯用，表現明顯的協同作用。
本發明的苯並異硒唑酮衍生物在治療腫瘤疾病時，其給藥劑量為約0.05-250mg/Kg體重，優選為0.5-200mg/Kg體重，還優選為2-100mg/Kg體重，更優選為5-80mg/Kg體重；在治療炎症時，給藥劑量為約1-100mg/kg體重，優選為5-80mg/Kg體重，還優選為10-60mg/Kg體重，更優選為20-50mg/Kg體重；而在抗血栓形成時，給藥劑量為約1-100mg/kg體重，優選為5-80mg/Kg體重，還優選為10-60mg/Kg體重，更優選為20-50mg/Kg體重。


圖1 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對人宮頸癌Hela細胞的生長抑制作用；圖2 羥基取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對人宮頸癌Hela細胞的生長抑制作用；圖3 溴取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對人宮頸癌Hela細胞的生長抑制作用；圖4 4-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]-2-羥基苯甲酸對人宮頸癌Hela細胞的生長抑制作用；圖5 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肝癌BGC細胞的生長抑制作用；圖6 羥基取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肝癌BGC細胞的生長抑制作用；圖7 溴取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肝癌BGC細胞的生長抑制作用；圖8 4-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]-2-羥基苯甲酸對肝癌BGC細胞的生長抑制作用；圖9 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肺癌A549細胞的生長抑制作用；圖10 羥基取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肺癌A549細胞的生長抑制作用；圖11 溴取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]對肺癌A549細胞的生長抑制作用；圖12 4-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]-2-羥基苯甲酸對肺癌A549細胞的生長抑制作用。
具體實施例方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。
參考實施例1 5，5′-二溴-2，2′-二硒化雙苯甲酸的製備1)11.0g鄰氨基苯甲酸和125ml冰醋酸，於冰水浴下攪拌混合，在其中慢慢滴入4.1ml液溴，溫度＜16℃，滴完後繼續反應12小時；向反應瓶中加入50ml冷水，抽濾，水洗，得到5-溴-2-氨基苯甲酸。產物不經純化，直接用於下一步。
IR(KBr)cm-1νN-H3495(as)，3379(s)，νO-H2923，νC＝C(苯環)1670，1587，1477；
2)14.0g溴代鄰氨基苯甲酸和1∶1鹽酸40ml冰浴下攪拌混合，使＜5℃，在其中慢慢滴入9.0g亞硝酸鈉溶於20ml水的溶液，滴完後繼續反應2小時，得到氯化5-溴-2-苯甲酸重氮鹽。產物不經純化，直接用於下一步。
3)60ml水中加入8.8g硒粉和4.4g氫氧化鈉，攪拌下慢慢加入8.8g保險粉，反應2小時。得到二硒化鈉溶液，不經純化，直接用於下一步反應。
4)攪拌下將步驟1得到的溴化2-苯甲酸重氮鹽溶液滴加到2步驟得到的二硒化鈉溶液中，混合物繼續攪拌2小時直到產生的氮氣排完。石蕊試紙證明溶液呈鹼性。反應混合物用鹽酸酸化，過濾沉澱固體，水洗後置乾燥器中乾燥，得產物(20.0g，收率90％)重結晶m.p.294℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33-8.04(m，4H，ph-H)，13.6(br，COOH)；IR(KBr)cm-1νO-H3005，νCO21672，νC-N1264，νC＝C(苯環)1560，1460，1417；MS-FAB(m/z)201[1/2M+](Se-Se鍵斷裂)。
R1Br參考實施例2、5-溴-2-硒氯苯甲醯氯5，5′-二溴-2，2′-二硒化雙苯甲酸(8.0g，14mmol)和40ml氯化亞碸及(0.15ml，1.8mmol)DMF攪拌回流3小時，旋蒸除去多餘的二氯亞碸，殘渣用用正己烷重結晶，得到5-溴-2-硒氯苯甲醯氯純品7.5g。熔點78℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.82(t，2H，ph-H)，8.10(d，1H，ph-H)；IR(KBr)cm-1ν(COCl)1641，νC＝C(苯環)1581，1545，1432MS-FAB(m/z)253
R1Br實施例1、1，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷25ml分析純無水乙睛中加入5.01ml(7.5mmol)乙二胺，攪拌下緩慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純無水乙睛的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌過夜，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.3g，產率43％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；元素分析C16H12N2O2Se2計算值(％)C 45.43 H 2.84 N 6.63，實測值(％)C 45.42H 3.02 N 6.71；IR(KBr)cm-1ν(C-H)2923，νC＝C(苯環)1599，1439，1363；MS-FAB(m/z)579.9[M+1]+。
實施例2、1，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷25ml分析純二氯甲烷中加入0.85ml(7.5mmol)1，4-丁二胺，攪拌下緩慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純二氯甲烷的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌2小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌過夜，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.7g，產率92.3％，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；IR(KBr)cm-1νC-H2945，νC＝C(苯環)1618，1541，1441；νC＝O1618；MS-FAB(m/z)609.1[M+1]+。
實施例3、1，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷
25ml分析純二氯甲烷中加入0.872g(7.5mmol)1，6-己二胺，攪拌下緩慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純二氯甲烷的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌16小時，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.3g，產率37.6％，M.p.311-313℃。
IR(KBr)cm-1νC-H2930，νC＝C(苯環)1618，1547，1444；νC＝O1618；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；MS-FAB(m/z)637.7[M+1]+ R1BrR2-(CH2)n-，n＝2-6參考實施例3、5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮25ml分析純無水乙睛中加入1.3ml(7.5mmol)25％氨水，攪拌下緩慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純二氯甲烷的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌4小時，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.6g，產率87％，m.p.289-299℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-8.03(m，3H，Ph-H)，9.35(s，H，NH)；IR(KBr)cm-1νN-H3043，νC＝C(苯環)1611，1550，1438；νC＝O1618；元素分析C7H4NOSeBr計算值(％)C，30.35 H，1.46 N，5.06，實測值(％)C，30.60H，1.71 N，5.12.
參考實施例4、5，5′-二羥基-2，2′-二硒化雙苯甲酸1)17.3g(0.186mol)苯胺，27ml濃鹽酸，500ml水混和，冰浴冷卻使＜5℃，滴加亞硝酸鈉的水溶液(12.8g∶100ml)，製得重氮鹽溶液；將22.5g氫氧化鈉溶於200ml水，加入25.6g間羥基苯甲酸加熱溶解後，冰浴冷卻使＜5℃，強烈攪拌，緩慢滴加製得的重氮鹽溶液。滴完後，升至65-70℃，反應兩小時。
2)滴加氫氧化鈉的水溶液(68g∶100ml)和97.5g(0.56mol)保險粉反應一小時，降至室溫。向溶液中加入200g冰塊，冰浴使＜5℃，加入稀鹽酸至PH＝5.5，過濾出沉澱，乾燥，得到5-羥基-2-氨基苯甲酸15g(中間體27)。
IR(KBr)cm-1νO-H3424.64，νasNH3+，3038.34，νsNH3+，2590.21，νOH，2923.45，δ＝C-H，804.35，δasNH3+，1570.02，νsCOO-，1362.35；3)15g(0.1mol)5-羥基-2-氨基苯甲酸，和70ml水，25ml濃鹽酸混和冰浴冷卻使＜5℃，慢慢滴入6.90g亞硝酸鈉溶於50ml水的溶液，製得重氮鹽溶液，直接用於下一步。
4)60ml水中加入8g硒粉和8g氫氧化鈉，攪拌下慢慢加入8g保險粉，50℃反應2小時。得到二硒化鈉溶液，冰浴冷卻使＜5℃，滴加重氮鹽；滴完，室溫反應兩小時。石蕊試紙證明溶液呈鹼性。反應混合物用鹽酸酸化(PH＝2)，過濾沉澱固體，水洗後置乾燥器中乾燥，得產物5，5′-二羥基-2，2′-二硒化雙苯甲酸。
R1OH參考實施例5、5-羥基-2-硒氯苯甲醯氯的合成5，5′-二羥基-2，2′-二硒化雙苯甲酸(6.0g，14mmol)和30ml氯化亞碸及(0.15ml，1.8mmol)DMF攪拌回流3小時，旋蒸除去多餘的二氯亞碸，殘渣用用正己烷重結晶，得到5-羥基-2-硒氯苯甲醯氯純品(1.2g，32％)。熔點53℃。
IR(KBr)cm-1νOH3423.68，νC＝O，1648.41，νC＝C(苯環)，1544.41，1455.63；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.915-6.968(d，1H，ph-H)，7.172-7.795；(brm，7H，Ar-OH，ph-H) 參考實施例6、5-羥基-苯並異硒唑-3(2H)-酮的合成25ml分析純無水乙睛中加入1.3ml(7.5mmol)25％氨水，攪拌下緩慢滴入0.675g(2.5mmol)5-羥基-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純二氯甲烷的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌4小時，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.374g，產率87％，m.p.216-220℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.675(s，H，-OH)，8.098(s，1H，N-H)，7.436-7.464(d，4H，ph-H)，7.183-7.190(s，2H，ph-H)，6.183-6.849(d，2H，ph-H)；IR(KBr)cm-1νN-H3440.25，νOH，3365.93，νC＝O，1660.57，δ＝C-H，819.83，νC＝C(苯環)，1596.31，1553.09，1465.90。
實施例41，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷25ml分析純無水乙睛中加入5.01ml(7.5mmol)乙二胺，攪拌下緩慢滴入8.3g(2.5mmol)5-羥基-2-硒氯苯甲醯氯溶於15ml分析純無水乙睛的溶液，有黃色沉澱生成，滴加完後繼續在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物加50ml水攪拌過夜，過濾出淡黃色沉澱，在用大量的水洗滌數次，最後用乙醇和乙醚洗滌數次。乾燥後得產物0.22g，產率28％，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；IR(KBr)cm-1νOH3466，νC＝O，1652.88，νC＝C(苯環)，1548.47實施例54-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶的合成稱取1.03g(7.5mmol)異煙肼(isoniazid)於50ml圓底燒瓶中，加入25ml分析純乙腈；稱取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲醯氯，加入15ml分析純乙腈溶解；攪拌條件下，將2-硒氯苯甲醯氯的乙腈溶液緩緩滴加到上面的體系中，60分鐘滴加完，然後繼續反應13小時，減壓蒸發，除去乙腈，殘餘加入50ml蒸餾水攪拌12小時，反應結束，抽濾，得到黃色固體(乾燥後稱量0.44g，產率54％)M.p.256-257℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.462(s，1H，NH)，8.791-8.810(d，2H，Ar-H2-H6)，8.029-8.056(d，1H，ph-H)，7.885-7.911(d，1H，ph-H)，7.820-7.840(d，2H，Ar-H2-H6)，7.650-7.705(t，1H，ph-H)，7.423-7.472(t，1H，ph-H)；元素分析C13H9N3O2Se計算值(％)C，49.07，H，2.85，N，13.21；實測值(％)C，49.03，H，3.08，N，12.68；IR(KBr)cm-1νN-H3199，νC＝C(苯環)1631，1516，1444；νC＝O1684；MS-FAB(m/z)321.9[M+2]+實施例62-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶稱取0.923g(7.5mmol)4，6-二甲基-2-嘧啶胺於50ml圓底燒瓶中，加入25ml分析純氯仿；稱取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲醯氯，加入15ml分析純氯仿溶解；攪拌條件下，將2-硒氯苯甲醯氯的氯仿溶液緩緩滴加到上面的體系中，45分鐘滴加完，然後繼續反應2小時，減壓蒸發，除去溶劑，殘餘加入50ml蒸餾水攪拌12小時，反應結束，抽濾，得到黃色固體(乾燥後稱量0.44g，產率59％)M.p.152-155℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，6H，CH3)，7.04(s，1H，Ar-H)，7.42(t，1H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，7.84(d，1H，Ph-H)，8.00(d，1H，Ph-H)；IR(KBr)cm-1νN-H3431，νC＝C(苯環)1653，1497，1444；νC＝O1609；MS-FAB(m/z)306.8[M+2]+實施例74-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸的合成稱取1.15g(7.5mmol)4-氨基水楊酸(4-Amino-2-hydroxybenzoic acid)於50ml圓底燒瓶中，加入25ml分析純乙腈；稱取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲醯氯，加入15ml分析純乙腈溶解；攪拌條件下，將2-硒氯苯甲醯氯的乙腈溶液緩緩滴加到上面的體系中，30分鐘滴加完，然後繼續反應2小時，減壓蒸發，除去溶劑，殘餘加入50ml蒸餾水攪拌1小時，反應結束，抽濾，得到黃色固體(乾燥後稱量0.8g，產率95.8％)M.p.263-264℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.29(m，1H，Ar-H)，7.43-7.52(m，2H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.83(d，1H，Ar-H)，7.91(d，1H，Ar-H)，8.07(d，1H，Ar-H)，10.43-14.00(m，2H，OH，COOH)；元素分析C14H9NO4Se(334.19)計算值(％)C，50.32，H，2.71，N，4.19，實測值(％)C，50.68，H，3.19，N，4.67；MS-FAB(m/z)336.7[M+2]+
實施例8 N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍的合成將0.176g(7.5mmol)鹽酸氨基胍粉末，25ml分析純乙腈，1ml(7.5mmol)三乙胺混合於50ml圓底燒瓶中；稱取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲醯氯，加入15ml分析純乙腈溶解；攪拌條件下，將2-硒氯苯甲醯氯的乙腈溶液緩緩滴加到上面的體系中，30分鐘滴加完，然後繼續反應17小時，減壓蒸發，除去溶劑，殘餘加入50ml蒸餾水攪拌0.5小時，反應結束，抽濾，得到黃色固體(乾燥後稱量0.3g，產率47％)M.p.187-189℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32-8.32(m，4H，ph-H)重水交換。
實施例9 N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍的合成將0.716g(7.5mmol)鹽酸胍，2.1ml三乙胺，混懸於25ml分析純乙腈；稱取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲醯氯，加入15ml分析純無水乙腈溶解。攪拌條件下，將2-硒氯苯甲醯氯的乙腈溶液緩緩滴入前者，滴加半小時，有黃色固體生成，滴完後繼續反應兩小時，旋幹液體，加水並攪拌半小時，過濾固體，乾燥，得到產品0.511g，產率97.15％，測得熔點158-160℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.497-8.459(m，4H，ph-H)重水交換；IR(KBr)cm-1νNH3359.13，νC＝N1660.74，νC＝O1660.74，δ＝C-H(苯環)741.43；MS-FAB(m/z)241.1[M+1]+實施例10磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷取1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷若干克(所述1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷和實施例11-12的原料由前述方法製備得到，或者參考CN1594299A中方法製備)，加入發煙硫酸(摩爾比＝1∶3-5)，反應至溶解後半小時，溶液呈黃色，加入水或鹽溶液至析出沉澱。室溫放置，洗滌，過濾，乾燥後得產物，產率＞75％。IR(KBr)cm-1νSO3H1100-1200 ν(C-H)2923，νC＝C(苯環)1599，1439，1363；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02(s，2H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
R2＝-(CH2)n- n＝2-6實施例11磺酸取代1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷採用與實施例10相同的方法製備。
IR(KBr)cm-1νSO3H1100-1200 ν(C-H)2923，νC＝C(苯環)1599，1439，1363；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02-4.50(s，4H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
實施例12磺酸取代1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷同樣採用實施例10的方法製備。
IR(KBr)cm-1νSO3H1100-1200 ν(C-H)2923，νC＝C(苯環)1599，1439，1363；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02-4.80(s，6H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
實施例13-17磺酸取代[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]類化合物的製備取適量的[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]類化合物，加入發煙硫酸(摩爾比＝1∶3-5)，反應至溶解後半小時，溶液呈黃色，加入水或鹽溶液至析出沉澱。室溫放置，洗滌，過濾，乾燥後得產物，產率＞75％。
1、磺酸取代的4-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸IR(KBr)cm-1νSO3H1178 ν(C-H)3050，νC＝C(苯環)1610；2、磺酸取代的2-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶IR(KBr)cm-1νSO3H1170 ν(C-H)3150，νC＝C(苯環)1612；3、磺酸取代的4-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶IR(KBr)cm-1νSO3H1172-1178，ν(C-H)3090，νC＝C(苯環)1600-1630；4、磺酸取代的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍IR(KBr)cm-1νSO3H1175，ν(C-H)3020-3100，νC＝C(苯環)1600-1630；5、磺酸取代的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍IR(KBr)cm-1νSO3H1168-1179，ν(C-H)3020-3100，νC＝C(苯環)1600-1630； 目標化合物以下通過藥效試驗例或毒性試驗例來以驗證本發明化合物的抗炎、抗腫瘤或抗血栓形成等方面的活性，及其對相關疾病的治療效果。試驗時，將本發明的化合物用0.5％CMC-Na將其配成所需濃度的混懸液供試。
試驗例1 藥物對腫瘤細胞的生長抑制實驗在本實施例中是採用SRB法來研究本發明化合物對腫瘤細胞(貼壁細胞)的生長抑制作用。具體而言，取對數生長期的細胞(3-5×104cells/ml)，分別接種於96孔培養板中(180μl/孔)，置於37℃、5％CO2、飽和溼度的培養箱中培養24小時後，加入20μl不同濃度的受試化合物，置於37℃、5％CO2、飽和溼度的培養箱中再分別繼續培養所需時間。細胞在加藥培養結束後，棄掉培養液，加入10％三氯醋酸(TCA)100μl並置於4℃冰箱，固定細胞1小時。棄液，去離子水衝洗。甩幹水後，每孔加入0.4％的SRB溶液(用1％HAC溶液配製)50μl，室溫放置10分鐘。棄掉多餘的SRB後，用1％的醋酸溶液衝洗96孔板5遍，去除未與蛋白結合的SRB。將96孔板甩幹後，置於空氣乾燥。每孔加入10mmol/L非緩衝Tris鹼液(pH 10.5)150μl，完全溶解細胞結合的SRB。經平板搖床搖勻後，在TECAN SUNRISE Magellan 96 Well酶標儀(USA)的540nm處，測定每個小孔的OD值。其中，所用的測試孔OD值＝測試孔OD值-本底OD值(即完全培養基加SRB，無細胞)。重複孔的OD值為平均值±SD。然後根據以下公式計算細胞的存活率以及藥物對細胞增殖的抑制率。
細胞存活率％＝(加藥細胞的OD值/對照細胞的OD值)×100細胞增殖抑制率％＝[1-(加藥細胞的OD值/對照細胞的OD值)]×100採用SRB法，本發明研究了濃度分別為0μmol.L-1、5μmol.L-1、10μmol.L-1、20μmol.L-1、和50μmol.L-1、下述化合物的體外抗腫瘤活性，如磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]、羥基取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]、溴取代的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]和4-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)酮)]-2-羥基苯甲酸對人宮頸癌Hela細胞、肝癌BGC細胞和肺癌A549細胞的生長抑制作用，參見圖1-圖12。可見，試驗化合物均表現對腫瘤細胞生長很好的抑制作用，並且生長抑制呈現明顯的量效關係，預示本發明化合物具有很好的抗腫瘤活性。
試驗例2 本發明化合物的抗炎作用(小鼠耳片法)22±2g昆明小鼠(雌雄各半)176隻，由北京大學醫學部實驗動物中心提供，分為16組，每組11隻。苯並異硒唑酮化合物1-14用0.5％CMC-Na溶液配成濃度為4.0mg/ml的溶液，給藥劑量為50mg/Kg體重，給藥體積為0.2g/Kg體重；陽性對照藥為阿司匹林，用0.5％CMC-Na溶液配成濃度為10.0mg/ml的溶液，給藥劑量為200mg/Kg體重，給藥體積為0.2g/Kg體重；空白對照為生理鹽水，給藥體積為0.2g/Kg體重。小鼠實驗前一天晚上禁食，灌胃給藥。1小時後用微量移液槍在小鼠左耳塗混合致炎劑0.02ml/只(2V/V％巴豆油、20V/V％無水乙醇、5V/V％水和73V/V％乙醚)。1小時後頸椎脫臼處死，剪下雙耳，在同一部位用打孔器打孔，立即在電子天平上(十萬分之一天平)稱重。
腫脹率(％)＝(W左-W右)/W右×100％。
記錄實驗結果，對均值進行t-檢驗，與空白組比較。結果見表1。
表1 本發明化合物的抗炎作用

備註*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001由表1得知，本發明化合物具有一定的抗炎作用。
試驗例3 本發明化合物的抗血栓形成作用雄性SD大鼠(300-400g)，禁食12小時後隨機分為溶劑對照組(0.25％的CMC)、阿司匹林(ASA)陽性對照組(0.25％的CMC，並加少量的吐溫80)和給藥組(分別給藥本發明的化合物1-14)，每組5隻動物。所有的藥物或者溶劑都是通過灌胃給藥，劑量為30mg/kg。給藥1小時後，用烏拉坦麻醉，手術分離頸總動脈，測定OT值(刺激條件電流3mA，時間為180秒)。結果見表2。
表2 本發明化合物的抗血栓形成作用

與溶劑對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.05。
由表2得知，本發明化合物具有一定的抗血栓形成作用。
試驗例4 本發明化合物的抗菌作用本發明採用標準平皿二倍稀釋法，考察本發明的化合物1-14對四種臨床常見分離菌為大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的生長抑制作用。
以環丙沙星對三種標準菌株ATCC29213(金黃色葡萄球菌)，ATCC27853(銅綠假單胞菌)，ATCC25922(大腸埃希菌)的MIC值作為試驗質控，結果見表3。顯示結果均在質控範圍內，表明試驗結果可靠。
表3 環丙沙星對三種標準菌株的MIC值

同時，本發明採用上述方法驗證了化合物1-2、4-5、7-8、10-14的抗菌活性，實驗結果見表4。由表4得知，本發明的化合物具有很好的抗菌作用。
表4 本發明化合物對4種臨床常見分離菌的MIC值(mg/L)

權利要求
1.一種具有通式(I)或(II)的苯並異硒唑衍生物或其藥物學上可接受的鹽 其中R2是C1-12亞烷基、亞苯基、亞聯苯基、亞三苯基、亞環己烷、環戊烷、或-RaSSRa-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；R1、R3各自獨立為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，所述基團可以任選被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、腈基、芳基、雜芳基取代，其中R1、R3不能同時為零；R4為 R5、R6為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb或SO3Rb；其中Ra是C1-6亞烷基；Rb為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd與連接的N形成含氮雜環或含氮雜芳環。
2.一種具有通式(I』)的苯並異硒唑衍生物或其藥物學上可接受的鹽， 其中R1、R3為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd基團，其中Rb為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基；R2為C1-C6亞烷基、1，2-亞苯基、1，2-亞環己烷或1，2-環戊烷n＝0-4。
3.一種通式II』的化合物 R1為氫、滷素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd基團，其中Rb為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd獨立選自H、C1-C6烷基或苯基；R4為 R5為H、C1-C6烷基、COOH；R6為H、C1-C6烷基；Rc為H、C1-C6烷基；Rd為H、C1-C6烷基，或者，Rc、Rd與連接的N形成含氮雜環或含氮雜芳環。
4.如權利要求3所示通式II』的化合物，其中，R1為H或SO3H。
5.如權利要求1所述化合物，選自化合物11，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物21，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物31，2-[二(5-溴-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷；化合物41，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物51，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；化合物61，2-[二(5-羥基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物71，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物81，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；化合物91，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物104-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶；化合物112-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；化合物124-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸；化合物13N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；化合物14N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍；化合物15磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；化合物16磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；化合物17磺酸化的1，2-[二(1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮)]己烷；化合物18磺酸化的4-{N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]甲醯肼}-吡啶；化合物19磺酸化的2-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；化合物20磺酸化的4-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]-2-羥基苯甲酸；化合物21磺酸化的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；或化合物22磺酸化的N-[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]胍。
6.一種藥物組合物，包含權利要求1-5任一項所述的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽和藥物學上可接受的賦形劑或載體。
7.如權利要求1-5任一項所述的苯並異硒唑酮衍生物或其藥物學上可接受的鹽在製備用於抗炎、抗腫瘤、抗菌或者抗血栓形成的藥物中的應用。
8.一種藥物組合物，包括權利要求1-5任一項所述的苯丙異硒唑衍生物或其藥學上可接受的鹽、其他的抗炎藥、抗腫瘤藥物或抗血栓形成藥物和藥學上可接受的賦形劑或載體。
9.如權利要求8所述藥物組合物，所述的抗腫瘤藥物選自阿黴素、順鉑、紫杉醇、卡鉑、氟脲嘧啶、環磷醯胺、異環磷醯胺、雷莫司汀、福莫司汀、絲裂黴素、柔紅黴素、表阿黴素、甲氨喋呤、平陽黴素或其組合；所述的抗炎藥物選自阿司匹林、消炎痛、頭孢菌素類、大環內酯類抗生素或其組合；所述的抗血栓形成藥物選自阿司匹林。
10.一種製備磺酸取代[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]類化合物的方法，包括如下步驟取適量的[1，2-苯並異硒唑-3(2H)-酮]類化合物，加入發煙硫酸，反應至溶解，加入水或鹽溶液至析出沉澱，過濾，洗滌，乾燥沉澱即得。
全文摘要
本發明涉及一種具有抗炎、抗腫瘤或抗血栓形成作用的，具有通式I或II結構的取代的苯並異硒唑酮衍生物，以及含有取代的苯並異硒唑酮衍生物的藥物組合物及其用於製備治療炎症、腫瘤或抗血栓形成的藥物中的應用。
文檔編號A61P31/00GK1990475SQ20051013519
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月29日 優先權日2005年12月29日
發明者曾慧慧 申請人:曾慧慧