用於口服或皮膚用藥物劑型的塗層劑和粘結劑的製作方法
2023-05-22 05:14:51 4
專利名稱：用於口服或皮膚用藥物劑型的塗層劑和粘結劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種由(甲基)丙烯酸酯共聚物、增塑劑和乳化劑組成的口服和皮膚用藥物的塗層和粘結劑。
幾十年前已經出現了(甲基)丙烯酸酯共聚物用於藥劑的塗覆。含有帶叔氨基的單體基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物適用作例如隔離味道的藥劑塗層，它們在胃液中分解，從而實現有效物質的快速釋放。這些共聚物可以有機溶液形式被很好地加工。但是，有機溶劑存在一系列的缺點，例如給環境施加壓力，有毒以及易燃。因此，長期以來人們已經努力儘可能通過水分散體替代有機溶液或實現加工過程中完全不加溶劑(例如熔融加工)。
US 4 705 695介紹了一種用含有帶叔氨基的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物以及非水溶性中性聚合物作為粘合劑的水性塗層劑包覆藥物配劑的方法。(甲基)丙烯酸酯共聚物，如由相同份額的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯構成，它們的溶解性通過以小於0.25mm的粒徑大小的粉末形態引入水中，同時加入酸來加以實現。作為粘結劑用的水不溶性共聚物可例如使用甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(70∶30)的共聚物。塗層溶液的製備成本相對較高。由於塗層含有酸而具有令人不愉快的味道。相應的薄膜在不到2分鐘時間內可溶解於人造胃液和水中。
EP-B 181515介紹了一種製備水性塗層劑分散液的方法及其在藥物包覆方面的應用。為此應用一種在水中可溶脹但不溶解的含季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。例如共聚物可由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-三甲銨基乙酯氯化物(60∶30∶10)組成。優選使用細磨的粒徑小於200μm的粉末，可用粒徑小於20～50μm的，但由於其易於起塵而不實用。這種粉末在升溫且長時間攪拌條件下可溶於水中。分散過程可通過加入增塑劑來促進。這裡認為可不必加入乳化劑。
EP-A 0 727 205介紹了熱塑性可加工的用於藥物劑型的塗層劑和粘結劑。此外還介紹了含有帶叔氨基的單體基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物，通過加入不相容的展開劑如甘油單硬脂酸酯，無溶劑加工為可熔融的藥物配劑。
與含帶有季氨基的單體基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物相比，含有帶叔氨基的單體基團的(甲基)丙烯酸酯如果不加入酸，目前還不可能成為穩定的水溶液或分散相中。此外通常需要其它添加劑，例如中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，實現總的來說可噴塗的配劑。
按照開始時引用的US 4 705 695製備的塗層還有一個缺點，它製備費用高，苦味，製備成本較高。因為這種配劑在純水中就快速溶解，所以它不適合作隔離味道的塗層。
本發明的目的是提供用於藥物劑型的塗層劑和粘結劑配劑及製備方法，該塗層劑和粘結劑包括含有帶叔氨基的單體基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物，該塗層劑和粘結劑可在幹態或含水情況下被簡單加工。其中，該配劑應該特別適於製備隔離味道的塗層，因此在水中的溶解性應比在人造胃液中差。含水配劑應該加工性好，特別是在噴塗方面。此外，這些配劑也應該適於幹態加工，以成為按照EP-A 0 727 205的可熔融的藥物配劑的另一替代方案。
令人驚奇地發現，該目的可通過一種用於口服或皮膚用藥物劑型的塗層劑和粘結劑的製備方法而得以實現，其由以下組分組成(a)35-98wt.％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔銨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1-50wt.-％增塑劑以及(c)1-15wt.-％HLB值至少為14的乳化劑其中，在加或加水以及加入或不加入製藥學活性物質和其它通用的添加劑的情況下，將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，通過熔融、澆鑄、塗刷或噴塗製備塗層劑和粘結劑，其特徵為共聚物(a)以平均粒徑為1-40μm的粉末態加入。
本配劑特別好的加工性是基於提供了極小粒徑的粉末態共聚物(a)，因而不能預期。這種粉末態的共聚物(a)是新穎的，同樣要求對其加以保護。此外，本發明基於這樣的認識組分(a)，(b)和(c)必須以一定比例存在，以實現提出的任務。推測在製備方法中組分彼此間的相互作用會起到有利的作用。同樣，按本發明的塗層劑和粘結劑因此通過製備方法而被特徵化。
因為不加入水或溶劑也會實現有利的效果，所以各組分也可以幹態形式加工。據推測，其中組分(a)和(b)和(c)通過熱作用會以有利方式彼此聚集。
由這種粉末可製備的層或塗層在水中不溶或難溶。成膜的層在中性的口服環境中是不可透過的，而在人造胃液中卻快速溶解，按預期方式很快釋放包裹或包埋的活性物質。本發明的實施組分(a)共聚物(a)基本上或完全由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔銨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體組成。
合適的具有叔銨基官能團的單體在US 4 705 695中第3欄第64行至第4欄第13行中提及。特別列舉的是丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基苄基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。特別優選甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
共聚物中帶叔銨基的單體含量有利地是30-70wt.-％，優選40-60wt.-％。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯的組分佔70-30wt.-％。例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。
具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物相應的組分(a)可例如由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯、20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯構成。配劑中組分(a)的含量為35-98wt.-％，優選佔60-90wt.-％。
共聚物(a)按熟知的方式通過自由基的本體，溶液、珠粒或乳液聚合得到。它們在加工前必須通過合適的研磨、乾燥或噴霧方法形成按本發明的粒徑範圍的粒子。製備粉末的合適的技術設備是專業人員熟悉的，例如氣流研磨機、棒磨機、扇型研磨機。同樣還可能包括相應的篩選步驟。適於工業上大批量使用的合適的研磨機例如是逆流研磨機(Gegenstrahlmuehle)(Muti Nr.4200)，它用約6巴超壓運轉。
粉末的平均粒徑可以如下確定通過氣流篩分將研磨產物簡單劃分為幾個級份。這種方法在測量領域比其它替代方法準確性略差。然而至少70wt.-％，優選90wt.-％的粒子(質量分布)應該在本發明的尺寸範圍1-40μm內。
一種好的合適的測量方法是雷射衍射來確定粒徑分布。商業上通用的儀器使得這種測試可以在空氣中(Malvern公司S3.01Partikelsizer)或優選在液體介質中(LOT公司Galai CIS 1)進行。這種測試在液體中進行的前提條件是其中的聚合物不溶解或顆粒在測試期間以另一種方式變化。合適的介質例如是深度稀釋的(約0.02％)多乙氧基醚(Polysorbat 80)水溶液。平均粒徑必須在1μm和40μm之間，優選在5μm和35μm之間，特別是在10μm和20μm之間。組分(b)增塑劑按照類型(親油或親水)和加入量影響聚合物層的功能。增塑劑通過與聚合物間的物理相互作用降低了玻璃化轉變溫度，依賴於加入量而促進成膜。合適的原料一般情況下其分子量為100～20,000，分子中含有一個或多個親水基團，例如羥基、酯基或氨基。
合適的增塑劑例如有檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200～12,000。優選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外還有一般在室溫下為液態的酯如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優選使用檸檬酸酯和癸二酸酯。
增塑劑(b)按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物熱預處理之後加入配劑。還可以使用增塑劑的混合物。
配劑中組分(b)的含量為1-50wt.-％，優選5-30wt.-％。組分(c)乳化劑或表面活性劑是界面活性物質，具有雙極性(lyobipolar)特徵，也就是分子中必須存在非極性親油和極性親水的中心(P.H.List，藥物藥物劑型教科書(Arzneiformenlehre)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1982，第6.2章)。按照分子結構可區分為離子型和非離子型乳化劑。
HLB值是1950年Griffin引入的非離子型表面活性劑的親水性或親油性的測量單位。他按照Marszall的苯酚滴定方法實驗上加以確定；參見「香水，化妝品」(「Parfümerie，Kosmetik」)，第60卷，1979，第444-448頁；其它文獻提示見Rmpp，化學百科詞典(Chiemie-Lexikon)，第8版，1983，第1750頁。另見如US 4 795643(Seth))。
HLB值(親水/親油平衡值)只能準確測定非離子型乳化劑。對於陰離子型乳化劑，這種值可以由計算而得到，然而實際上總是大於或遠大於14。
HLB值大於14的乳化劑(c)按本發明是指親水性，HLB值至少為14的非離子型乳化劑，以及同樣親水性，HLB計算值大於14的陰離子型乳化劑及其鹽。雖然可附加包含HLB值小於14的乳化劑，例如甘油單硬脂酸酯，但是它不能代替HLB值至少為14的乳化劑(c)。
合適的乳化劑(c)例如有月桂基硫酸鈉和十六烷基硬脂基硫酸鈉，蔗糖硬脂酸酯和多乙氧基醚。乳化劑(c)的含量為1-15wt.-％，優選5-10wt.-％。當然也可以加入乳化劑混合物。
乳化劑(c)可以按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物熱預處理之後加入配劑。
乳化劑可按照類型和加入量影響聚合物層的功能。其它添加劑材料本發明的配劑通常在加工為塗層劑和粘結劑時添加通用的添加劑材料。
通用添加劑材料在藥物包覆或塗層中的加入量和應用是專業人員熟悉的。通用的添加劑例如是分離劑、顏料、穩定劑、抗氧化劑、成孔劑、促滲透劑、光澤劑、香料或調味劑。它們用作加工助劑，並應該保證安全和可重現的製備方法以及長時間貯存穩定性或賦予藥物劑型附加的有利特性。它們在加工前加入配製的聚合物中，能影響塗層的滲透性，這同樣可以用作附加的調節參數。·分離劑分離劑通常為親油性，一般加入噴射懸浮液中。它們阻止成膜期間核的聚集。優選使用滑石，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，研細的矽酸，高嶺土或HLB值為3～8的非離子型乳化劑。在本發明的塗層劑和粘結劑中分離劑的通常用量為共聚物(a)的0.5～100wt.-％。
在特別有利的實施方案中，分離劑以濃縮形式作為最終塗層(Endschicht)加入。塗覆以粉末形式或由5-30％固含量的懸浮液通過噴塗而進行。需要量比加工入聚合物層中時的量少，佔藥物劑型重量的0.1-2％。·顏料很少以可溶性顏料形式加入。一般將氧化鋁或氧化鐵顏料分散加入。二氧化鈦用作白色顏料。在本發明的塗層劑和粘結劑中顏料的加入量為聚合物混合物的20-60wt.-％。然而由於顏料結合能力高，加入量也可以高至100wt.-％。
特別有利的實施方案中，直接以濃縮形式用作最終塗層。塗覆以粉末形態或以5-30％固含量的含水懸浮液噴塗而進行。需要量低於加工入聚合物層中時的用量，佔藥物劑型重量的0.1-2％。
原則上所有使用的物質當然必須是無毒的，在藥物中對病人沒有危險。製備方法在加或不加水以及加入或不加入製藥活性物質和其它通用添加劑的條件下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，並通過熔融、澆鑄、塗刷或噴塗來製備塗層劑和粘結劑。這裡，塗層劑和粘結劑的成膜過程是在藥物劑型中的功能作用的前提。
成膜過程不依賴於塗層方法而通過能量輸入來進行。這可以通過對流(熱)、輻射(紅外或微波)或傳導來完成。由此將為塗覆而作為懸浮劑使用的水蒸發掉，必要的話也可能應用真空加速蒸發。成膜要求的溫度取決於所用組分的組合。本發明的配劑在製備粘結劑方面的應用粘結劑的應用可通過將含水聚合物懸浮液在加入粉末態活性物質或其混合物的同時噴塗到無活性物質的核(粒子)上。另一個實施方案是將含水聚合物懸浮液同溶解或懸浮於其中的活性物質一起噴塗。本發明的配劑在製備塗層劑方面的應用包覆的載體是規則或不規則形式的膠囊、片、顆粒、丸、晶體。顆粒、丸或晶體的尺寸為0.01～2.5mm，片的尺寸在2.5～30.0mm。膠囊由明膠、澱粉或纖維素衍生物組成。
它們通常含有最高達95％的生物活性物質(活性物質)以及最高達99.9wt.-％的其它製藥助劑。通常製備方法是直接擠壓方法，幹、溼或燒結顆粒的擠壓方法，擠出和隨後倒圓，溼或幹態造粒或直接造丸(例如在圓盤上)或將粉末(粉末層)粘結到無活性物質的球(粒子)或含活性物質的顆粒上。
除了活性物質還可以含有其它製藥助劑粘結劑，如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保溼劑，促崩解劑、潤滑劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、澱粉及其衍生物、糖增溶劑或其它。
核的崩解時間是很重要的，它影響活性物質的釋放。目前人們努力追求使按照Ph.Eur.崩解試驗中測得的崩解時間小於5分鐘或小於10分鐘。較長的崩解時間會出現一些問題，因為附加的塗層會進一步減緩活性物質的釋放，並出現治療效果上的問題。目前認為崩解時間的極限值是30分鐘。在水和人造胃液(0.1N HCl)進行試驗。對於帶叔氨基的聚合物的作用，pH值對核的崩解或活性物質的釋放非常重要。當在水中的崩解時間至少為在人造胃液中的2倍時，就提供了足夠的作用。
使用的核是均相或層狀結構。表面上可有刻痕，但它們應該通過包覆儘可能覆蓋而很少被填嵌。本發明使用的聚合物粉末的層厚可大幅度變化，這取決於加工方法或添加劑的用量。此厚度為1-100μm，優選10～50μm。對於通用片劑聚合物塗層為0.5～5wt.-％。
包覆的微顆粒可按照K.Lehmann等在「德國製藥物」(Drugs madein Germany)37，2，53-60(1994)中，和T.E.Beckert等在「國際製藥雜誌」(International Journal of Pharmaceutics)143，(1996)，13-23中所述壓製成可崩解的片劑，而不嚴重影響聚合物的作用。
最終的藥物劑型中成膜的聚合物層可具有各種各樣的功能·防止通過溼、氣和光等環境造成有害影響·隔離氣味或味道·通過顏色辨別·機械穩定性·隔離不相容的內含物·避免附著在黏膜上·時間上延緩的活性物質釋放·pH調節的活性物質釋放在水懸浮液中甚至在高至30％的高固體含量的情況下聚合物混合物粘度低是有利的，因為片劑表面上的刻痕將被詳盡地複製出來。特別有利的是在對片劑崩解影響較小的情況下本發明的聚合物混合物能起很好的保護和隔離作用。在1wt.-％低聚合物塗層的情況下就可達到隔離味道30秒以上。具有甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(EUDRAGITE100)的較厚的塗層能改善對味道的掩蓋作用，但並不延長在0.1N HCl中的崩解。另一個優點是通過用具有高含量顏料的包覆有效掩蓋著色的核。一種特別的實施方案是將第二種活性物質包埋入於含活性物質的核上的塗層中。將本發明的配劑塗覆以製備載體本發明的配劑可以粉末態，作為熔體或以含水懸浮液形式通過澆鑄、塗刷或藉助噴塗來應用。這裡水主要作為工具，以便例如通過噴塗在球形核上均勻塗覆較薄的包裹層。此外對於塗層還使用塗抹方法。所採用的方法主要根據選用的載體而定。乾粉通過塗抹或撒塗，必要的話也可使用靜電力。這裡對實施方案來說關鍵的是形成均勻、封閉的層。
塗覆方法根據的技術標準參見Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang在「包覆的藥物劑型(「berzogene Arzneiformen」)Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，第7章，第165-196頁。對於使用中相關的特性，要求的測試和詳細說明在藥物書中有列出。
詳細的內容引自通行的教科書，例如·Voigt，R.(1984)Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel.
·Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特別是第15和16章，第626-642頁。
·Gennaro，A.R.(編者)，Re分鐘gton’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。
·List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart.
本發明的塗層劑和粘結劑可作為經皮治療系統的組成部分使用。典型的情況在此涉及膏藥，它含有藥物活性物質，這種活性物質在釋放後局部起作用或通過皮膚進入血管吸收，在體內分布並在那兒發揮全身性作用。
皮膚和經皮治療系統經常具有多層結構，按結構區分為·儲存系統·基質系統·於粘合劑中的藥物系統·復層系統藥物材料被埋入這些系統的一層或多層中，當固定到皮膚後控制釋放，發揮所希望的作用。
下面的活性物質(或其鹽)已包含於商業化製劑中或正在開發中尼古丁、甘油硝酸酯、莨菪胺、可樂寧、芬太尼、雌二醇、睪酮、羥丁寧、二氯胺苯乙酸、異丁苯丙酸、酮苯丙酸、Diltiazem、萘心安、舒喘靈、三唑定安、丁卡因、阿替洛爾、苯並卟啉、Buprenorphine、降鈣素、二羥基蒽酚、Diphencypron、分散肽、Eptazocine、炔雌醇、氨甲蝶呤、納洛酮和維A酸(Tretinion)。
在一個特別的實施方案中，對抗粘附載體塗層，並將本發明的塗層劑和粘結劑成膜。然後將所成膜與底物分開，單獨放置用於層壓，壓制或包封。必要的粘附通過加熱或粘貼來完成。這裡可使用附加的壓力起穩定作用。生物活性物質按本發明意圖使用的藥物材料用於人體或動物體內外，以1.治癒，緩解，預防或識別病、疾、身體損傷或病疼。
2.識別身體的性能、狀態或功能或精神狀態。
3.代替人體或動物體內產生的活性物質或體液。
4.抵抗，排除或無害處理病原體、寄生物或異體材料。
5.影響身體的性能、狀態或功能或精神狀態。
常用的藥物材料引自參考書，例如Roten Liste或Merck Index。
根據本發明可以使用所有滿足上述定義意義上希望的治療效果，並具有足夠的熱穩定性的活性物質。重要的但非限制性的例子(一類或單個物質)如下止痛藥，
抗過敏藥，抗心律失常藥，抗生素，化學治療劑，抗糖尿病藥，解毒藥，抗癲癇藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗黴菌藥，消炎藥，β-受體阻斷劑，鈣拮抗藥和ACE-抑制劑，支氣管松解藥/平喘藥，膽鹼能藥，皮質激素類(內的)皮膚用藥，利尿劑，酶抑制劑、酶製劑和運載蛋白質祛痰劑，老年病藥，痛風藥，流行性感冒藥，激素及其抑制劑，安眠藥/催眠藥，興奮劑，降脂藥，甲狀旁腺激素/鈣質交換調節劑，精神病藥物，性激素及其抑制劑，鎮痙藥，抗交感神經藥，擬交感神經藥，維生素，傷口處理藥物，細胞抑制劑。
對於延緩的活性物質釋放優選的活性物質有硝苯地平，Diltiazem，茶葉鹼，雙氯滅痛，酮苯丙酸，異丁苯丙酸，消炎痛，氨溴醇，特布他林，長春胺，萘心安，咳必清，可待因，嗎啡，依替福林，卡馬西平，以及它們相應的治療中可用的鹽。應用方式上述藥物劑型基本上可直接通過口服使用。本發明製備的顆粒、丸或粒子可用計量設備裝入明膠膠囊、袋(小藥囊)或合適的多計量容器中。藥物以固體形式或懸浮在液體中形式服用。可能的話在與其它助劑混合後由通過壓製得到。片劑在服用後分解，大部分包覆的小單元釋放出來。同樣可以考慮將聚集物包埋入聚乙二醇或脂質中以製備栓劑或陰道用藥物劑型。包覆的片劑用半球形容器或多劑量容器包裝，病人服用前直接取出。
某些實施例中所用的甘油單硬脂酸酯(GMS)的含水懸浮液的製備如下進行將GMS懸浮在相應量的水中，加熱至約60℃，在用強力混合機(例如Ultra Turrax)均化的條件下冷卻至室溫。
甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物(a)粉末是通過將擠出造粒的顆粒在不同的氣流碾磨機(本發明的粒徑)或棒磨機(非本發明粒徑)上研磨來製備。
顆粒尺寸的測定應用Particlesizer S3.01(MalvernInstruments公司)或Galai CIS 1(LOT公司)來進行。
實施例1至3中介紹了本發明的塗層劑或粘結劑作為粉末或膏狀物直接塗覆。
實施例4至17中介紹了含水懸浮液的配方變化和實施方案變化。
實施例18至20中介紹了非本發明的實施方案(比較實施例)。1.含親水性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的製備3.5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物在研缽中與5g聚乙二醇12000以及1.5g蔗糖硬脂酸酯混合。得到的粉末均勻塗覆到聚四氟乙烯薄膜上，在100℃乾燥箱中約15小時以上成膜。製得的膜連續、透明，不溶於去離子水。可在轉移方法中覆蓋到平面載體上或用作游離膜包裹立方體核。這裡各個層彼此粘接或焊接。2.帶親水性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的製備在研缽中將10.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑10μm)，5g TEC和1.5g Polysorbat 80混合。將該乳白色、高粘度膏狀物塗覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，參照實施例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶於去離子水，參照例1使用。3.含親油性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的製備在研缽中將5g癸二酸二丁酯，1.5g蔗糖硬脂酸酯和5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為10μm)混合。將這種乳白色、高粘度膏狀物塗覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，參照例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶於去離子水，參照例1使用。4.含非離子型乳化劑和親水性增塑劑的無色隔離塗層在燒杯中將274g水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯用翼形攪拌器混合。然後在攪拌下緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，繼續攪拌90分鐘。
這時向混合物中加入20g 6％甘油醇單硬脂酸酯懸浮液，用轉數為3500/分鐘的Ultra Turrax再混合10分鐘使其均勻。
得到的噴射懸浮液在包衣攪拌器(Dragierkessel)(25cmφ，轉數約40/分鐘)用噴槍(噴射壓力0.8巴)噴塗到1500g安慰劑片劑上。通過導入預熱的空氣使產品溫度維持在25-40℃，蒸發掉加入的水。聚合物塗層為4mg/cm2。噴射時間為60分鐘。最後撒上3g硬脂酸鎂，室溫過夜乾燥。片劑具有平滑光澤的表面，根據Ph.Eur.的崩解試驗，在去離子水和人造胃液中測試值如下
5.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離塗層在燒杯中將30.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為13.3μm)，3.0g月桂基硫酸鈉，150g去離子水和6g癸二酸二丁酯混合，攪拌1.5小時。然後向懸浮液中加入20g滑石和80g去離子水，再攪拌10分鐘。得到的噴射懸浮液如實施例4所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗覆總量為2mg/cm2。噴射時間為71分鐘。然後在室溫下過夜乾燥。片劑具有光澤、均勻的塗層，根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的崩解試驗得到如下值
6.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離塗層在玻璃反應器中加入123.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物和4.5g月桂基硫酸鈉以及600g去離子水，用轉數為600/分鐘的溶解圓盤(Disolverscheibe)在720毫巴真空下攪拌，加熱至45℃，在此溫度攪拌1.5小時。然後將18.0g癸二酸二丁酯緩慢加入，60分鐘內攪拌下冷卻至20℃。這時再加入4.5g月桂基硫酸鈉，繼續攪拌至總計5小時。取183g此懸浮液加入燒杯，與30g滑石和40g去離子水混合，攪拌約20分鐘。得到的噴射懸浮液如實施例4所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層總量為2mg/cm2。噴射時間為46分鐘。然後室溫下過夜乾燥。片劑具有均勻、光澤的塗層，根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到如下值
7.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離塗層在玻璃反應器中將131.8g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物與甘油單硬脂酸酯(70/30)的擠出並研細的共混物(平均粒徑4.5μm)，7.3g月桂基硫酸鈉以及10.94g癸二酸二丁酯在600g去離子水中用溶解圓盤以轉數400/分鐘，真空度為720毫巴狀態下，在30℃分散5小時以上。
得到的噴射懸浮液如實施例4中所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層為2mg/cm2。噴射時間為84分鐘。片劑在室溫下過夜乾燥。它們具有均勻、光澤的塗層，根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到如下值
8.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑及最終塗層的無色隔離塗層在燒杯中將6g十六烷基硬脂基硫酸鈉(Lanette E)在70下溶解在288g去離子水中。這時緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)和6g癸二酸二丁酯。保持此溫度下在可加熱的磁力攪拌器上繼續攪拌1小時，冷卻至約50℃，再加3g癸二酸二丁酯，冷卻至室溫。向混合物中加入30g滑石並分散。
得到的噴射懸浮液如實施例4所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層為4mg/cm2。噴射時間為62分鐘。然後還要在5分鐘內噴塗40g18.7％滑石含水懸浮液。片劑在乾燥箱中40℃乾燥2.5小時。片劑具有均勻、光澤的塗層。它們根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到如下值
9.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的有色隔離塗層在燒杯中將370g去離子水，4.2g月桂基硫酸鈉和9g癸二酸二丁酯混合3分鐘，攪拌下緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為15.3μm)，室溫攪拌3.5小時。向此懸浮液中加入100g 20％滑石懸浮液，並混合均勻。
得到的噴射懸浮液如實施例4所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層為4mg/cm2。噴射時間為95分鐘。然後在15分鐘內噴塗55g顏料懸浮液(由0.2％Polysorbat 80，14.9％滑石，2.1％硬脂酸鎂，6.4％二氧化鈦，6.4％喹啉黃，2.1％聚乙二醇6000和67.9％水組成)。片劑在室溫下過夜乾燥。它們具有光滑、光澤的塗層。根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到如下值
10.具有非離子型乳化劑和親水性增塑劑的有色隔離塗層在燒杯中將333.5g去離子水，12.6g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯藉助翼形攪拌器預混合，緩慢摻入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為15.3μm)，室溫攪拌1.5小時。然後加入50g 10％滑石懸浮液，用Ultra Turrax以3000/分鐘混合10分鐘使其均勻，摻入2-3滴消泡乳液，並放在磁力攪拌器上攪拌。
得到的噴射懸浮液如例4所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層為4mg/cm2。噴射時間為70分鐘。然後在15分鐘內噴塗55g顏料懸浮液(按照實施例9)。片劑一半室溫過夜乾燥，另一半40℃乾燥箱內乾燥6小時。片劑具有光滑、光澤的塗層。根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到如下的值
11.具有非離子型乳化劑和親水性增塑劑的有色隔離塗層在燒杯中將175g去離子水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯在室溫下混合。然後緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，過夜攪拌。再加入40g 3％甘油單硬脂酸酯懸浮液，用Ultra Turrax以轉數3000/分鐘混合10分鐘使其均勻，用水稀釋至400g，摻入2滴消泡乳液。
得到的噴射懸浮液如實施例4中所述塗覆到安慰劑片劑上。聚合物塗層為4mg/cm2。噴射時間為56分鐘。塗覆後，在5分鐘內噴塗25g3％GMS懸浮液。為得到有色塗層還在8分鐘內噴塗35g顏料懸浮液(由0.2％聚乙二醇6000，2.4％GMS，2.4％二氧化鈦，2.4％喹啉黃和92.6％水組成)。片劑中一半在室溫下過夜乾燥，另一半在40℃乾燥箱內乾燥6小時。它們具有光滑、均勻、有色的塗層。根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解測試得到如下值
12.緊接紅外照射成臘的粉末塗層方法在燒杯中將85.0g去離子水，9g 33.3％Polysorbat 80溶液，6gATBC混合，向其中懸浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，攪拌1小時。
得到的聚合物懸浮液用刮刀在玻璃平板上塗以500μm厚的層，在紅外燈下80℃成膜5分鐘以上。形成透明光澤的膜，不溶於水。13.緊接紅外照射成膜的粉末塗層方法在燒杯中將81.5g去離子水，9g 33.3％Polysorbat 80水溶液，4.5g TEC混合，向其中懸浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，攪拌1小時。得到的聚合物懸浮液如實施例12塗層並成膜。得到透明膜，不溶於水。14.緊接微波成膜的粉末塗層方法將按照實施例12的聚合物懸浮液按照實施例12所述塗覆，在微波結合儀NE-972-973(Panasonic公司)以360W成膜12分鐘以上。
得到透明、光澤的膜，不溶於水。15.緊接微波成膜的粉末塗層方法將按照實施例13的聚合物懸浮液按實施例13所述塗覆，如實施例14成膜。得到透明，彈性和光澤的膜，不溶於水。16.隔離味道的塗層用硫酸奎尼定片劑重複實施例4所述試驗。對苦味掩蔽作用的感覺測試得到下列時間結果
17.防溼隔離塗層在膠體磨MZ 50(Fryma公司)中將1540g去離子水，400.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，20.0g月桂基硫酸鈉和40.0g癸二酸二丁酯分散1.5小時以上。
在388.0g這種懸浮液中分散34.0g滑石和433.0g去離子水，繼續攪拌10分鐘。
得到的噴射懸浮液如實施例4所述塗覆到亞甲藍片劑上。聚合物塗層總量為4mg/cm2。噴射時間為110分鐘。然後在40℃乾燥箱內乾燥4小時以上。片劑具有光澤均勻的塗層，根據Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗得到表中說明的值。此外，試驗液體通過薄膜塗層滲入片劑核的時間通過染上藍色來確定。
18.具有非本發明粒徑的隔離塗層用由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的粗粒共聚物(平均粒徑42μm)重複實施例4所述的試驗。由於強烈起塵，噴塗無規則偏移(verlief)。塗層不均勻，上表面粗糙、不規則。19.不添加增塑劑的隔離塗層重複實施例4所述試驗，但不加TEC。由於強烈起塵，噴塗不規則偏移。塗層不均勻，上表面粗糙、不規則。20.不添加表面活性劑的隔離塗層重複實施例4所述試驗，但不加Polysorbat 80溶液。由於強烈起塵，噴塗不規則偏移。塗層不均勻，上表面粗糙、不規則。
權利要求
1.一種用於口服或皮膚用藥物劑型的塗層劑和粘結劑的製備方法，這種塗層劑和粘結劑由以下組分組成(a)35-98wt.-％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1-50wt.-％增塑劑以及(c)1-15wt.-％HLB值至少為14的乳化劑其中在加或不加水以及加入或不加入製藥學活性物質和其它通用添加劑的情況下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，並通過熔融、澆鑄、塗刷或噴塗來製備塗層劑和粘結劑，其特徵為共聚物(a)以平均粒徑1-40μm的粉末態加入。
2.權利要求1的方法，其特徵為，將分離劑以濃縮形式作為最終塗層塗覆到塗層劑和粘結劑上。
3.權利要求1的方法，其特徵為，將顏料以濃縮形式作為最終塗層塗覆到塗層劑和粘接劑上。
4.可按權利要求1的方法製備的塗層劑和粘結劑。
5.由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，其特徵為，它以平均粒徑為1-40μm的粉末態存在。
6.權利要求5的共聚物，其特徵為，它由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯，20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯組成。
7.權利要求4的塗層劑和粘結劑在作為含活性物質的製藥學組合物的隔離味道的塗層方面的用途。
8.權利要求4的塗層劑和粘結劑在作為含活性物質的製藥學組合物的防溼塗層方面的應用。
9.權利要求4的塗層劑和粘結劑在經皮治療系統中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種用於口服或皮膚用藥物劑型的塗層劑和粘結劑的製備方法,這種塗層劑和粘結劑由以下組分組成:(a)35－98wt.－%由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1－50wt.－%增塑劑以及(c)1－15wt.－%HLB值至少為14的乳化劑,其中在加或不加水以及加入或不加入製藥活性物質和其它通用添加劑的情況下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合,通過熔融、澆鑄、塗刷或噴塗來製備塗層劑和粘結劑,其特徵為共聚物(a)以平均粒徑1－40μm的粉末態加入。
文檔編號A61K9/02GK1307613SQ99807966
公開日2001年8月8日 申請日期1999年7月2日 優先權日1998年7月23日
發明者H-U·皮特瑞忒, C·玫爾, E·羅瑟 申請人:羅姆有限公司