苯乙醇醚的製備方法

2023-05-21 14:43:31 4

專利名稱：苯乙醇醚的製備方法
技術領域：
本發明涉及被取代的苯乙醇醚，具體地，涉及其製備方法。更為具體地，本發明介紹了通過醚化被取代的苯乙醇製備相應的被取代的苯乙醇醚(SPEE)。
按照本發明製備的化合物4(2』—甲氧基乙基)苯酚(MEP)，即被取代的苯乙醇醚屬於已知化合物。它被用作1—〔4—(2—甲氧乙基)苯氧基〕—3—〔1—(1—甲氧乙基)氨基〕—2—丙醇製備過程的中間產物，這是一種被描述於《製藥百科全書》P100—1010(第2版、1988)、公知為metoprolol酒石酸酯的β—腎上腺素阻斷劑。
過去曾經開發了多種製備4—(2』—甲氧乙基)酚(MEP)的方法。Baird et al.，Neihboring Carbon and Hydrogen.LI.1.Dienones from Ar，0—3 participation.Isolation and Behaviorof Spiro(2，5)octa—1，4—diene—3—one，85 Am.Chem.Soc』y567(1963)and in Communication to the Editor from Baird etal.，79 Am.Chem.Soc』y756—757(1957).在該方法中，通過多步驟過程由苯乙酸合成4—(2』—甲氧乙基)苯酚。
法國專利2,487 338介紹了使用作為原料的溴化烷氧基苯酚製備4—(2』—甲氧乙基)苯酚的方法。該方法使用了包含技術上難以完成的Grinard反應的多步驟過程。
比利時專利885030介紹了另一種製備4—(2』—甲氧乙基)苯酚的方法，其中，原料為4—羥基苯乙烯。經過多個步驟方可獲得目的產物。
4—(2』—甲氧乙基)苯酚的另一製備方法披露於A NewRoute to 4—(2』—methoxyethyl)phenol via Palladium—CatalystArylation of Methyl vinyl ether，15(13)Synthetic Com.，1131—6(1985)，其中4—(2』—甲氧乙基)苯酚通過甲基乙烯基醚的鈀催化芳基化而形成。甲基乙烯基醚與4—溴硝基苯在鈀催化作用下發生反應後，經過加氫與重氮化處理，形成4—(2』—甲氧乙基)苯酚。
在U.S.5107,034中，描述了通過溴化4—羥苯乙酮得到a—溴—5—羥苯乙酮、隨後使甲醇鹽—溴化物互換形成a—甲氧基—4—羥苯乙酮；隨後，相對於每當量a—甲氧基—4一羥苯乙酮藉助至少2當量氫在加氫催化劑存在下完成單一還原步驟從而直接生產MEP的方法。
在U.S.5124 489中，披露了一種通過催化還原被取代的苯甲醯甲醛乙縮醛製備相應的被取代的苯乙醇醚的方法。
上述先有技術按照37CFR1.56，1.97與1.98的條款進行描述。所有這些文獻引用在此僅供參考。
上述對比方法的缺點之一在於它們包括多個步驟，經常是複雜的步驟，這樣不僅提高了費用而且造成了生態環境問題。此外，原料昂貴也是其不足之處。
本發明介紹一種簡單經濟的方法，其中對市場上可得到的4—羥苯乙醇進行醚化處理以便製備4—(2』—甲氧乙基)苯酚(MEP)。該方法還被用於製備其它被取代苯乙醇醚，該物質被認為適用作通過相應的被取代苯乙醇的醚化過程生產藥品的中間體。
由下列描述可以明了本發明的其它目的與優點。
通過醚化被取代的苯乙醇製備相應的被取代的苯乙醇醚。根據本發明，苯乙醇與脂肪族伯醇在酸性催化劑存在下反應從而製得相應的苯乙醇醚。該方法被用於生產眾多被取代苯乙醇醚，其中包括，但不限於，4—(2』—甲氧基乙基)苯酚、4—(2』—正丙基乙基)苯酚和4—〔2』—(3」—甲基丁氧基)乙基〕苯酚。酸性催化劑選自質子酸及路易斯酸。
該反應以在密閉反應器中、於約6.9×102—6.9×103千帕斯卡的壓力和約100—150℃的溫度下進行約0.5—24小時為佳。反應完成後，可以藉助公知的分離技術處理反應物料以便回收產物與所述酸性催化劑。
按照本發明，通過醚化被取代的苯乙醇、更具體地通過該苯乙醇與脂族伯醇在適宜酸催化劑存在下反應而製得相應的被取代苯乙醇醚。本發明製備的被取代苯乙醇醚如下式所示 相應的反應物被取代苯乙醇如下式所示 式中R1為優選含有1—20個碳原子、最好含有1—6個碳原子的伯烷基。此外，R2、R3、R4、R5和R6分別為氫、烷基、被取代或未被取代芳基、羥基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、滷原子、羧酸基團、羧酸衍生基團、醯氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳醯氧基、氨基或烷基取代的氨基。當R2、R3、R4、R5或R6為烷基時，所述基團以含有1—20個碳原子為佳，以含1—6個碳原子為最佳。當R2、R3、R4、R5或R6為被取代芳基時，以苯基為佳。除非另有說明，上述R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義適用於下文。
按照本發明，由式a所示苯乙醇經過醚化步驟或反應製備式(I)所示苯乙醇醚的過程如下所示(反應1)
本發明製備的被取代苯乙醇醚非限制性實例包括4—(2』—甲氧乙基)苯酚(式III)、4—(2』—正丙氧乙基)苯酚(式(IV)和4—〔2』—(3」—甲基丁氧基)乙基〕苯酚(式V)。
普遍認為酸性催化劑能夠促進苯乙醇中—CH2—OH轉化為—CH2OR1。完全出人意料的是在與兩種伯醇一起反應時所形成的特定醚化合物的產率很高。因此，可以採用適合的酸催化劑促進這一步驟的完成。
相對於苯乙醇反應物，基於乾燥催化劑的催化劑適宜用量範圍約為0.1—20％(重)。以約0.5—15％(重)為佳。可以採用任何能夠促進反應I的酸性催化劑。
能夠產生所需目的結果，即促進上述反應I完成的酸性催化劑為可溶性酸與不溶性酸。典型的可溶性酸包括，但不限於鹽酸、硫酸、甲磺酸和對甲苯磺酸。典型的不溶性酸包括，但不限於，沸石和H+離子交換樹脂如Dowex催化劑。Amberlyst催化劑等，不溶性酸性催化劑如苯乙烯與二乙烯基苯的磺化共聚物(例如RohmHass公司phuadelphia，PA製造的Amberlystl5)或酸性陶土如活化陶土吸附劑「Filtrol 105」為適用材料。酸性催化劑可溶於或不溶性於整個反應介質中。酸性催化劑以不溶性物質為佳。
儘管少量如佔反應物料總重1％(重)的酸性催化劑足以促進本發明反應I的完成，但是優選採用約5—50％(重)、最好約5—10％(重)。
雖然反應I為化學平衡方程式，但是應該理解的是被取代苯乙醇(SPEA)的用量基於反應物料總重約為5—70％。此外，脂族伯醇(PAA)的用量以反應物料總重為基準計約為30—95％(重)。PAA包括，但不限於，甲醇、正丁醇和異戊醇。
反應期間，SPEA、PAA與酸性催化劑被加入防腐反應器中。該反應器經過惰性氣體如氮氣吹掃。必要時還可以利用惰性氣體提高反應器的壓力。因此，有必要在加壓條件下進行反應以便使其在液相中完成。該壓力應該至少為345千帕斯卡，，以6.9×102—6.9×103千帕斯卡為佳，以6.9×102—5.18×103千帕斯卡為最佳。
反應溫度高於75℃，以約100—300℃為佳，以約100—150℃為最佳，反應速率取決於酸性催化劑用量、壓力和反應溫度。
催化劑用量取上述範圍下限值時，則溫度和壓力取其各自上限值。然而，當催化劑用量取上述範圍上限值而反應溫度和壓力則取其各自範圍的下限值時，可以獲得高產率產物。
藉助公知攪拌裝置連續攪拌反應物料。反應進行足夠長的時間以便以令人滿意的SPEA轉化率獲取SPEE產物。取決於催化劑用量、反應溫度與壓力，反應時間取值範圍為約0.5—24小時或更長，以約1—12小時為佳。反應可以間歇、半間歇或連續方式進行，反應速率較慢。
一旦反應完成，可以藉助公知技術如蒸餾、結晶和過濾將SPEE產物與反應物料分離。舉例來說，酸性催化劑可以通過過濾反應物料回收酸性催化劑。該酸性催化劑可以被預先配製並循環至反應器中以便於進一步被利用。通過蒸餾或結晶使未反應SPEA與SPEE分離並被循環使用。
下列實施例對本發明作進一步描述但不構成對其保護範圍的限制。
實施例1 4—(2』—甲氧乙基)苯酚將20克4—羥基苯乙醇於150毫升含36.75克硫酸(催化劑)的甲醇中形成的溶液放入300毫升高壓釜內。經過密封與氮氣吹掃後，用氮氣加壓至3.45×103千帕斯卡。以300轉/分的速度攪拌並加熱到100℃。使反應進行約24小時。隨後用氮氣吹掃，冷卻至5℃後，緩慢放空。所形成的材料為90毫升深墨綠色溶液。用鹼處理等分試樣並藉助氣相色譜(GC)進行分析。得到產率為40％的4—(2』—甲氧乙基)苯酚。
實施例2 4—(2』—甲氧乙基)苯酚將由20.0克4—羥基苯乙醇、150毫升甲醇和10.5克沸石ZSFM—5催化劑(固體)放入300毫升高壓釜內。經過密封與氮氣吹掃後，用氮氣加壓至1.45×103千帕斯卡。在250轉/分的轉速下將高壓釜在4小時內攪拌加熱至125℃。壓力升至1.45×103—2.76×103千帕斯卡。反應進行約12小時。用氮氣吹掃並被冷卻至室溫後，濾除催化劑，得到19.5克灰色固體。獲得產率為58％的4—(2』—甲氧乙基)苯酚。
實施例3 4—(2』—甲氧乙基)苯酚將由20.0克4—羥基苯乙醇、100毫升甲醇和10.0克Dowex50(H+型)催化劑組成的混合物放入高壓釜內。經過密封與氮氣吹掃後，用氮氣加壓至1.38×103千帕斯卡。減除過高的壓力，在300轉/分的轉速下將高壓釜在16小時內攪拌加熱至118°C。壓力升至1.38×103～3.04×103千帕斯卡。反應進行約16小時。用氮氣吹掃並被冷卻至17.2℃(1.59×103千帕)，排空後濾除固體催化劑，得到15.5克固體油。獲得產率為31％的4—(2』—甲氧乙基)苯酚。
實施例4—9分別重複實施例3的步驟6次，不同的是採用表I所示被取代苯乙醇，其中給出了R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義。所產生的各自醚的產率在18％—34％之間。
表I實施例R1R2R3R4R5R64CH3H H CH3H H5CH3H H CH3O H H6CH3H H Cl H H7CH3H H NO2H H8CH3H H NH2H H9CH3H H H H H 儘管本發明是依據具體的實施方案進行描述，但是，本領域專業人員所進行的改進仍然不超出本發明實質內容範圍。除了權利要求指明的範圍以外，這些實施方案的細節不構成限制。
權利要求
1.一種製備取代苯乙醇醚的方法，其中包括藉助脂族伯醇醚化相應被取代苯乙醇的步驟。
2.按照權利要求1的方法，其中苯乙醇醚與苯乙醇如下所示 式中R1為伯烷基，R2、R3、R4、R5和R6分別為氫、烷基、未取代或被取代芳基、羥基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、滷原子、羧酸基、羧酸衍生基團、醯氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳醯氧基、氨基或烷基取代的氨基。
3.按照權利要求1的方法，其中醚化步驟包括在酸性催化劑存在下使苯乙醇與脂族伯醇反應的步驟。
4.按照權利要求1的方法，其中醚化步驟在選自可溶性酸和不溶性酸的酸性催化劑存在下進行。
5.按照權利要求1的方法，其中醚化步驟在不溶性酸性催化劑存在下進行。
6.按照權利要求1的方法，其中醚化步驟進行足夠長的時間以便形成醚。
7.一種製備下式苯乙醇醚的方法，其中包括使下式苯乙醇與式R1OH所示脂族伯醇在酸性催化劑存在下進行反應的步驟， 式中R1為伯烷基，R2、R3、R4、R5和R6分別為氫、烷基、未取代芳基、取代芳基、羥基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、滷原子、羧酸基團、羧酸衍生基團、醯氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳醯氧基、氨基或烷基取代的氨基。
8.按照權利要求7的方法，其中酸性催化劑選自可溶性酸和不可溶性酸。
9.按照權利要求8的方法，其中酸性催化劑為不溶性酸性催化劑。
10.按照權利要求7的方法，其中酸性催化劑為可溶性酸。
11.按照權利要求7的方法，其中酸性催化劑為不溶性酸。
12.按照權利要求7的方法，其中R1為甲基、正丙基或異戊基，R4為羥基，R2、R3、R5和R6為氫。
13.按照權利要求7的方法，其中醚化步驟在約100—150℃下進行。
14.按照權利要求7的方法，其中醚化步驟在約6.9×102—6.9×103千帕斯卡的壓力下進行。
15.按照權利要求7的方法，其中R1為甲基、R4為羥基，R2、R3、R5和R6為氫。
16.按照權利要求15的方法，其中酸性催化劑為不溶性酸和H+離子交換樹脂。
17.按照權利要求16的方法，其中醚化步驟在約100—150℃和約6.9×102—6.9×103千帕斯卡下進行。
18.按照權利要求15的方法，其中脂族伯醇為甲醇，酸性催化劑為硫酸。
19.按照權利要求18的方法，其中苯乙醇的用量以反應物料總重為基準計約為5—70％(重)。
20.按照權利要求19的方法，其中甲醇用量以反應物料總重為基準計約為30—95％。
全文摘要
藉助脂族伯醇與被取代苯乙醇的醚化反應製備相應的被取代苯乙醇醚。該醚化反應在酸性催化劑存在下通過使被取代苯乙醇與脂族伯胺反應而完成。
文檔編號C07C43/178GK1125934SQ94192570
公開日1996年7月3日 申請日期1994年4月14日 優先權日1993年6月24日
發明者J·R·德瓦赫特, H·拉莫斯, M·阿思拉姆 申請人:赫希斯特人造絲公司