高對映體選擇性製備(s)－奧美拉唑的方法
2023-05-22 08:22:31 2
專利名稱：高對映體選擇性製備(s)－奧美拉唑的方法
技術領域：
本發明涉及一種高對映體選擇性製備(S)-奧美拉唑的方法。
背景技術：
化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑(普通名為奧美拉唑)及其藥用鹽描述於EP 5129。奧美拉唑的特別鹼金屬鹽描述於EP 124495。奧美拉唑是質子泵抑制劑，即能有效地抑制胃酸分泌，並用作抗潰瘍劑。從更普遍的角度來說，奧美拉唑可以用於預防和治療哺乳動物特別是人的與胃酸有關的疾病。
在不對稱取代的亞碸化合物中，硫原子是手性的。奧美拉唑的手性就表現在亞碸的硫原子上。事實上，奧美拉唑也存在著一對對映異構體，(S)-(-)-對映體對應的就是(S)-奧美拉唑。
奧美拉唑的單一對映體的鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和季銨鹽及其製備方法公開於WO 9427988，通過手性醯基官能團形成非對映異構體酯的方法進行分離，再在鹼性條件下水解得到單一對映體的奧美拉唑。
WO 9602535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯、鈦金屬絡和物和鹼的存在下，不對稱催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑(奧美拉唑硫醚)製備奧美拉唑及其鹽的單一對映體的製備方法。
WO 9617076公開了利用微生物氧化前手性硫醚的方法製備奧美拉唑的單一對映體。
WO 9617077公開了利用微生物還原消旋碸的方法製備奧美拉唑的單一對映體。
WO 9702261公開了利用溶液中奧美拉唑消旋體容易析出的方法，提高濾液中奧美拉唑的光學活性。
WO 9828294公開了S-奧美拉唑自由鹼的晶體形態。
WO 9854171公開了水相中利用(S)-奧美拉唑鉀鹽和鎂源反應製備(S)-奧美拉唑鎂鹽的方法。
WO 00/44744公開了(S)-奧美拉唑鉀鹽的新晶態形式。
WO 03/008406公開了通過氧化硫醚和控制pH去除碸雜質的改良方法製備苯並咪唑類型的化合物。
WO 03/089408公開了在手性單齒配體(S)-(+)-扁桃酸酯、鈦或者釩絡和物和鹼的存在下，立體選擇性氧化奧美拉唑硫醚的方法製備奧美拉唑的單一對映體。
WO 04/002982公開了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸二乙酯、鈦絡和物、鹼和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奧美拉唑鈦絡和物，鹼性溶液處理即可以得到奧美拉唑的單一對映體。
EP 1401442(WO 02/098423)公開了利用β-環糊精包合(S)-奧美拉唑的方法。
在上述製備奧美拉唑單一對映體的公開專利中，主要有以下三種方法一是採用手性拆分試劑的方法對消旋體奧美拉唑進行拆分，但是傳統的拆分方法很難有效的對奧美拉唑自由鹼進行拆分，而且這種方法會浪費一半的奧美拉唑原料(如WO 9427988，WO 04/002982)；二是採用生物化學的方法，使用生物酶來對奧美拉唑硫醚進行氧化或者對奧美拉唑碸進行還原，得到奧美拉唑的單一對映體，但是這種方法需要專門的實驗裝置和實驗方法，相對過於繁瑣和麻煩(如WO 9617076，WO 9617077)；三是採用不對稱氧化的方法，使用手性的輔基或者催化劑製備奧美拉唑的單一對映體，這種方法相對前兩者來說方便易行(如WO 9602535，WO 03/089408)。但是目前這種方法也有著明顯的缺陷1)手性配體使用量太大，甚至達到了化學劑量；2)採用較為昂貴的枯烯過氧化氫CHP；3)需要大量的特殊有機鹼二異丙基乙基胺，這增加了成本和操作的複雜性。
在上述有關(S)-奧美拉唑自由鹼晶型形式的公開專利中(WO 9828294)，需要一個複雜和繁瑣的過程先將(S)-奧美拉唑的鹼金屬鹽溶於水中，再通過水溶性酸調節溶液的pH值，然後使用有機溶劑萃取(S)-奧美拉唑自由鹼，蒸發濃縮後加入不良溶劑得到(S)-奧美拉唑自由鹼固體形式。
Rosini報導了一個新的不對稱催化氧化硫醚的反應體系，尤其是對苯基苄基硫醚有非常優秀的結果(Journal of Organic Chemistry 1998，63，9392-9395)。通過手性雙齒配體與金屬鈦絡合，催化氧化得到手性亞碸，其中手性苯基苄基亞碸可以達到99％的對映體選擇性。
本發明涉及一種新型對映體選擇性催化氧化方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-奧美拉唑的方法本發明涉及一種新型製備(S)-奧美拉唑自由鹼固體的方法，它可能是部分結晶或者是充分結晶的形式。
發明目的本發明的目的是提供一種新型的對映體選擇性催化氧化方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-奧美拉唑的方法。
本發明的另一個目的是提供一個簡便和低廉的對映體選擇性催化氧化的方法製備(S)-奧美拉唑，在雙齒配體催化劑存在的情況下，不外加任何有機鹼，使用溫和便宜的氧化劑直接氧化奧美拉唑硫醚。
本發明中對映體選擇性催化氧化的方法涉及了不同的催化劑製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑((S)-奧美拉唑)。
本發明的另一個目的是提供一個簡單和低廉的對映體選擇性催化氧化方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-奧美拉唑自由鹼固體的方法，它可能是部分結晶或者是充分結晶的形式。
發明概要本發明提供了一種簡單和低廉的方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑((S)-奧美拉唑)的方法，在雙齒配體催化劑存在的情況下，不外加任何有機鹼，使用溫和便宜的氧化劑直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑。
本發明提供了一個簡單和低廉的對映體選擇性催化氧化方法製備光學活性對映體或者光學純對映體中性(S)-奧美拉唑自由鹼固體的方法，它可能是部分結晶或者是充分結晶的形式。
發明內容
本發明目的是提供一種簡單和低廉的方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑((S)-奧美拉唑)的方法，在雙齒配體催化劑存在的情況下，不外加任何有機鹼，使用溫和便宜的氧化劑直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑。
本發明中，除了注意到像此處使用的那樣，「烷基」指的是指定碳原子數量的支鏈和直鏈飽和碳氫官能團；如果碳原子數量未指定，「烷基」指的是1到20個碳原子，優選是1到4個碳原子的包含支鏈和直鏈的飽和碳氫官能團。滷素指的是氟、氯、溴和碘。
術語「芳基」，如果沒有限定的話，指的是碳環芳香基團，舉例如下但不僅限於以下官能團苯基，1-或者2-萘基等。本發明中描述的化合物中的「芳基」官能團在碳環芳香骨架中可以被但不僅限於以下官能團如滷素、硝基、烷基和烷氧基獨立的取代1到3個氫原子。
本發明描述的通過對映體選擇性催化氧化的方法製備的化合物是光學活性對映體或者光學純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑((S)-奧美拉唑)。該反應式如下所述 本發明描述的製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-奧美拉唑的方法包括以下步驟在有機溶劑中和存在或不存在水時，手性配體(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇與金屬鈦試劑、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑和氧化劑在-78℃到50℃反應1～24小時；反應後加入或不加入鹼性水溶液淬滅反應；經純化得到固體形式的中性(S)-奧美拉唑自由鹼；所述的手性配體(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇、金屬鈦試劑、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑、氧化劑和水的摩爾比為0.02～0.4∶0.01～0.2∶1∶0.5～3∶0～2；所述的手性雙齒配體是具有以下結構式 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇類化合物，或是具有以下結構式 或者 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇其中，Ar為 或者 其中R1，R2，R3和R4獨立地為氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、滷素、苯基、三氟甲基或硝基；R3是氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或滷素；R4是氫或C1～20的烷基；R5為氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、滷素、苯基、三氟甲基或硝基；所述金屬鈦試劑為四(C1～4的烷氧基)鈦化合物；所述的氧化劑是雙氧水、C1～4的烷基過氧化物或C1～4的烷基苯基過氧化物。
本發明描述的手性雙齒配體可以是(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇類化合物，優選的是取代芳基，更優選的是2位取代的芳基，最優選的是(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇。手性雙齒配體和奧美拉唑硫醚的摩爾比率可以為0.02∶1到0.4∶1，優選為0.1∶1。
本發明描述的雙齒配體鈦絡和物催化劑可由手性雙齒配體和金屬鈦試劑反應製備。金屬鈦試劑優選為四烷氧基鈦化合物，更優選的是四異丙醇鈦化合物。金屬鈦試劑和奧美拉唑硫醚的摩爾比率可以為0.01∶1到0.2∶1，優選的是0.05∶1。
本發明描述的對映體選擇性氧化可以在水的存在下進行。水和奧美拉唑硫醚的摩爾比率可以為0.01∶1到2∶1，優選的是1∶1。
本發明描述的氧化劑可以是雙氧水、烷基過氧化物和烷基芳基過氧化物，優選的是烷基過氧化物，更優選的是叔丁基過氧化氫。氧化劑和奧美拉唑硫醚的摩爾比率可以為0.5∶1到3∶1，優選的是2∶1。
本發明描述的對映體選擇性氧化體系不需要外加任何有機鹼。
本發明描述的有機溶劑可以是滷素取代的未取代的烷基、芳基碳氫化合物和醚類化合物如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氫呋喃和二氧六環或者它們的混合物。優選的是甲苯。
本發明描述的對映體選擇性氧化過程中催化劑可以在奧美拉唑硫醚加入之前或者之後製備。優選的是之前製備。
本發明描述的製備催化劑的過程中溫度可以為20℃到50℃，優選的是20℃到25℃.製備催化劑的時間可以為1到60分鐘，優選的是10到15分鐘。
本發明描述的對映體選擇性氧化的反應溫度可以為-78℃到50℃，優選的為-20℃到0℃。氧化的時間可以為2到24小時，優選的是12到18小時。
本發明描述的(S)-奧美拉唑的純化可以通過反應溶液中加入鹼性水溶液調節至後鹼性後用有機溶劑萃取，萃取液中加入酸性水溶液或者有機酸調節酸性，以及溶劑萃取，在有機溶劑中重結晶。
圖1是(S)-奧美拉唑自由鹼固體的粉末衍射圖和相關2θ角數據。
具體實施例方式
以下再通過實施例形式的具體實施方式
對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
實施例1通用操作手性雙齒配體(0.16mmol)溶於5mL有機溶劑中，攪拌下加入四異丙氧鈦(0.08mmol)，然後加入水(1.6mmol)，繼續攪拌，加入奧美拉唑硫醚(1.6mmol)，降至-20℃，然後慢慢滴加氧化劑(3.2mmol)，繼續反應12小時，後處理，即可以得到奧美拉唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，3.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.77(m，2H)，6.88-6.95(m，2H)，7.62(m，1H)，8.20(s，1H)，12.18(bs，1H)。手性HPLC條件為手性ChiralpakAD分析柱，以乙醇∶正己烷∶乙酸＝50∶50∶5為流動相，流速為0.7mL/min，紫外監測在302nm。保留時間為tS＝10.28，tR＝15.39。
實施例2反應條件的優化實驗操作同實施例1，投料比例如下奧美拉唑硫醚(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇∶四異丙醇鈦∶水∶氧化劑的摩爾比為1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反應中使用的雙齒配體是(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇，實驗結果如表1。
表1
注Ee是對映體選擇性。CCl4是四氯化碳。CH2Cl2是二氯甲烷。Toluene是甲苯。TBHP是叔丁基過氧化氫。CHP是枯烯過氧化氫。
實施例3配體取代基效應對反應的影響實驗操作同實施例1，投料比例如下奧美拉唑硫醚(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇衍生物四異丙醇鈦∶水∶氧化劑的摩爾比為1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反應中使用的溶劑是甲苯，氧化劑是叔丁基過氧化氫，實驗結果如表2。
表2
注Ee是對映體選擇性。
實施例4水對反應的影響實驗操作同實施例1，投料比例如下奧美拉唑硫醚∶手性雙齒配體(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇∶四異丙醇鈦∶氧化劑＝1∶0.1∶0.05∶2。在不添加水的情況下，考察水對反應的影響。本反應中使用的氧化劑是叔丁基過氧化氫，溶劑是甲苯。產率為55％，ee值為18％。
實施例5製備(R)-奧美拉唑實驗操作同實施例1，投料比例如下奧美拉唑硫醚∶手性雙齒配體∶四異丙醇鈦∶水∶叔丁基過氧化氫的摩爾比為1∶0.1∶0.05∶1∶2。本反應中使用的配體是(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇。溶劑是甲苯。得到中性(R)-奧美拉唑，產率90％，ee值為94％。
實施例6外加有機鹼對反應的影響54℃下，水(0.6毫克，0.032毫摩爾)，(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇(60毫克，0.16毫摩爾)和四異丙醇鈦(22.5毫克，0.08毫摩爾)依次加入到奧美拉唑硫醚的(87毫克，0.26毫摩爾)甲苯(2毫升)溶液。體系保持54℃攪拌50分鐘，降低溫度到30℃，加入二異丙基乙二胺(14微升，0.08毫摩爾)和枯烯過氧化氫(70％，52微升，0.24毫摩爾)。後處理，得到中性(S)-奧美拉唑。產率50％，ee值為2％。
權利要求
1.一種對映體選擇性催化氧化製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺醯基]-1H-苯並咪唑((S)-奧美拉唑)的方法，其特徵是在手性雙齒配體金屬絡合物催化劑存在下，不外加任何有機鹼，使用溫和便宜的氧化劑直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑，得到的中性(S)-奧美拉唑自由鹼固體，該方法包括以下步驟在有機溶劑中和存在或不存在水時，手性配體(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇與金屬鈦試劑、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑和氧化劑在-78℃到50℃反應1～24小時；反應後加入或不加入鹼性水溶液淬滅反應；經純化得到固體形式的中性(S)-奧美拉唑自由鹼；所述的手性配體(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇、金屬鈦試劑、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯並咪唑、氧化劑和水的摩爾比為0.02～0.4∶0.01～0.2∶1∶0.5～3∶0～2；所述的手性雙齒配體是具有以下結構式 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二芳基-1，2-二醇類化合物，或是具有以下結構式 或者 的(R，R)或者(S，S)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇其中，Ar為 或者 其中R1，R2，R3和R4獨立地為氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、滷素、苯基、三氟甲基或硝基；R3是氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或滷素；R4是氫或C1～20的烷基；R5為氫、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基或酯基、滷素、苯基、三氟甲基或硝基；所述金屬鈦試劑為四(C1～4的烷氧基)鈦化合物；所述的氧化劑是雙氧水、C1～4的烷基過氧化物或C1～4的烷基苯基過氧化物。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的催化劑在奧美拉唑硫醚加入之前由權利要求1所述的手性雙齒配體和金屬鈦試劑現場反應製備。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的四(C1～4的烷氧基)鈦化合物是四異丙醇鈦。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的水和奧美拉唑硫醚的摩爾比為0.01～2∶1。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的氧化劑是是叔丁基過氧化氫。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氫呋喃和二氧六環或者它們的混合物。
7.如權利要求2所述的方法，其特徵是所述的製備催化劑的溫度為20℃到50℃，製備時間為1到60分鐘。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的氧化反應溫度為-78℃到25℃氧化反應時間為2到24小時。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵是所述的純化是反應溶液中加入鹼性水溶液調節至後鹼性後用有機溶劑萃取，萃取液中加入酸性水溶液或者有機酸調節酸性，以及溶劑萃取，在有機溶劑中重結晶。
全文摘要
本發明涉及一種對映體選擇性催化氧化方法製備光學活性對映體或者光學純對映體(S)－奧美拉唑的方法，金屬鈦試劑和手性二醇配體原位生成含鈦催化劑，在氧化劑的存在下對映體選擇性催化氧化奧美拉唑硫醚。與四異丙醇鈦－酒石酸二乙酯體系相比，該方法避免使用昂貴的枯烯過氧化氫和二異丙基乙基胺，可以得到較高的對映體選擇性(92－99％ee)和產率。本發明還涉及到製備5－甲氧基－2[[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亞磺醯基]－1H－苯並咪唑的(S)－對映體((S)－奧美拉唑)的中性狀態，部分結晶或者全部結晶的狀態。
文檔編號A61P1/00GK1810803SQ20061002395
公開日2006年8月2日 申請日期2006年2月17日 優先權日2006年2月17日
發明者姜標, 趙小龍, 王萬軍, 董佳佳, 徐向亞 申請人:中國科學院上海有機化學研究所