一種禽流感滅活疫苗及其製造方法

2023-05-22 01:26:06 1

專利名稱：一種禽流感滅活疫苗及其製造方法
技術領域：
本發明涉及一種禽流感滅活疫苗及其製造方法，屬於動物用生物製品技術的領 域。
背景技術：
禽流感(Bird Flu或Avian Influenza)是由禽流感病毒引起的一種急性傳染 病，也能感染人類，人感染後的症狀主要表現為高熱、咳嗽、流涕、肌痛等，多數伴有嚴重的 肺炎，嚴重者心、腎等多種臟器衰竭導致死亡，病死率很高，通常人感染禽流感死亡率約為 33%。此病可通過消化道、呼吸道、皮膚損傷和眼結膜等多種途徑傳播，區域間的人員和車 輛往來是傳播本病的重要途徑。禽流感是禽流行性感冒的簡稱，它是一種由甲型流感病毒的一種亞型(也稱禽流 感病毒)引起的傳染性疾病，被國際獸疫局定為甲類傳染病，又稱真性雞瘟或歐洲雞瘟。按 病原體類型的不同，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性禽流感三大類。非致病性 禽流感不會引起明顯症狀，僅使染病的禽鳥體內產生病毒抗體。低致病性禽流感可使禽類 出現輕度呼吸道症狀，食量減少，產蛋量下降，出現零星死亡。高致病性禽流感最為嚴重，發 病率和死亡率均高，人感染高致病性禽流感死亡率約是60%，家禽雞感染的死亡率幾乎是 100%，無一倖免。禽流感是世界範圍分布的，1994年、1997年、1999年和2003年分別在澳大利亞、
義大利、中國香港、荷蘭等地爆發，2005年則主要在東南亞和歐洲爆發。除雞群中的禽流感 主要發生在冬、春季節外，沒有其他明顯的規律性。高致病性禽流感疫情的蔓延引起世界關注。禽流感病毒(Avian Influenza virus,AIV)屬甲型流感病毒。流感病毒屬於RNA 病毒的正黏病毒科，分甲、乙、丙3個型。其中甲型流感病毒多發於禽類，一些亞型也可感 染豬、馬、海豹和鯨等各種哺乳動物及人類。甲型流感病毒呈多形性，其中球形直徑80 120nm，有囊膜。基因組為分節段單股負鏈RNA。依據其外膜血凝素(HA)/和神經氨酸酶 (NA)蛋白抗原性的不同，目前可分為15個H亞型(Hl H15)和9個N亞型(附 N9)。有研究表明，原本為低致病性禽流感病毒株(H5N2、H7N7、H9N2)，可經6 9個月 禽間流行的迅速變異而成為高致病性毒株(H5m)。這種現象的出現正是由於甲型流感病毒 所具有的HA和NA 二者的遺傳性或抗原性漂移及遺傳性或抗原性轉移導致的抗原性變異所 致(陸承平主編.獸醫微生物學第四版.中國農業出版社，1980.)。1997年在香港發現H9N2禽流感病毒也可以由禽直接傳染給人。1992年在我國華 南地區已發現H9亞型，1994年分離的代表株為A/chicken/Beijingl/94(H9N2)，直到1998 年前後，才在河北及京津地區的雞群造成廣泛流行。研究表明，流行的病毒是從1994年的 分離株進化而來，具有氣溶膠傳播的新特點，因此傳播率大大提高(陸承平主編.獸醫微生 物學第四版.中國農業出版社，1980.)。

發明內容
本發明的目的是利用本發明人分離的一株H9亞型禽流感病毒製備出滅活疫苗用 於雞預防H9亞型禽流感。本發明所涉及的禽流感滅活疫苗系用本發明人由我國分離到並經過系統鑑定的 一株H9亞型禽流感病毒接種雞胚培養，收穫感染胚液，用甲醛溶液滅活、混合，加常規油佐 劑乳化製成。本發明的詳細描述1病毒株來源H9亞型HN307株禽流感病毒是本發明人由我國一個發病雞場的發病雞群採集的 病料中分離到，經本發明人實驗室檢驗和鑑定，後經國家禽流感研究中心進行了鑑定，確診 為禽流感病毒(Avian influenza virus，AIV)H9亞型，命名為HN307株，本病毒已於2010 年02月02日送交中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物菌種保藏中心保藏，保藏號 CGMCC No. 3598。2病毒株特性(1)血凝抑制試驗按「中國獸藥典」HI試驗方法，配製4單位HN307株病毒液， 然後用四種陽性血清進行交叉試驗。該病毒凝集紅細胞的特性能被禽流感H9陽性血清特 異性中和，不能被ND、EDS及H5陽性血清中和。HN307株病毒第1代HA價為71og2，傳至第 2代HAHA彡81og2上升為81og2 (AIV H9及H5陽性血清購自哈爾濱獸醫研究所)。(2)回歸試驗將HN307株病毒E2代用滅菌生理鹽水10倍稀釋後，靜脈接種5隻 6周齡SPF雞(SPF雞胚由北京梅裡亞維通試驗動物技術有限公司提供，SPF雞由本廠採用 SPF雞胚孵化獲得)，接種劑量為0. 2ml/羽，接種後第5天，分別取喉頭及洩殖腔棉拭子分 離病毒。將分離毒接種SPF雞後第14天，5隻雞中有1隻有輕微呼吸道症狀，未見死亡。5 只雞的喉頭及洩殖腔棉拭子，尿囊液HA檢驗均有血凝性，且能被H9陽性血清中和。(3)毒種傳代將AIV HN307株E2代毒種用滅菌生理鹽水做10000倍稀釋，尿囊 腔內接種10日齡SPF雞胚，每胚0. 1ml，置37°C繼續孵育，24小時前死亡的雞胚棄去不計， 在24 96小時死亡的雞胚隨時取出，收穫雞胚液，裝於滅菌容器內，註明收穫日期、毒種代 次等，此代毒為E3代毒。按上述方法，將HN307株毒可在雞胚上複製傳代。(4)純淨性1)無菌檢驗將E3 E10代毒種分別按「中國獸藥典」規定的方法進行，利用硫 乙醇酸鹽培養基(T. G)、酪腖瓊脂斜面(G. A)和葡萄糖蛋白腖湯(G. P)進行無菌檢驗(中國 獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二〇〇五年版三部.中國農業出版社，2005，本發 明中簡稱「中國獸藥典」)。2)支原體檢驗將AIV HN307 E3 E10代毒種分別接種改良Frey氏培養基，按 「中國獸藥典」規定方法進行檢驗。3)外源病毒檢驗採用雞檢驗法。3周齡SPF雛雞30隻，分成2組，每組15隻， 分別滴鼻接種1 10稀釋的毒種，肌肉注射1 10稀釋的毒種，免疫21日後，用上述方 法重複免疫一次，設相同條件SPF雞對照5隻。第一次免疫42日後採血，進行有關疫病的 血清抗體檢驗，檢驗項目有傳染性法氏囊病(IBD)、禽腺病毒I型(Adeno)、產蛋下降症候群 (EDS)、禽腦脊髓炎(AE)、禽流感(AI)H9和H5亞型、禽呼腸孤(RE0)、雞痘(FP)、傳染性喉氣管炎(ILT)、雞傳染性支氣管炎(IB)、禽白血病(AL)、雞馬立克氏病(MD)、雞新城疫(ND)、網 狀內皮增生病(RE)。結果表明，AIV HN307 E3至E10代毒種無細菌、支原體、外源病毒汙染。結果見表 1，表明本發明所涉及的病毒是純淨的。(5)紅細胞凝集試驗按「中國獸藥典」規定方法進行檢驗，HA效價為8 10 log2。結果見表1.(6)病毒含量測定將AIV HN307毒種用滅菌生理鹽水作10倍系列稀釋，取10_6、 10_7、10_8、10_94個稀釋度，各尿囊腔內接種10日齡SPF雞胚5個，每胚0. 1ml，置37°C繼續 孵育，24小時前死亡的雞胚棄去不計，在24 96小時死亡的雞胚隨時取出，置2 8°C保 存，至96小時，取出所有雞胚，逐個收穫雞胚液，分別測定紅細胞凝集價，凝集價> 61og2者 判為感染，按Reed-Muench法計算EID5(i。結果為病毒含量為107 83 108_32。(見表1)試驗結果見表1。表1 AIV HN307株E3 E10代病毒純淨、HA效價及病毒含量檢測結果 (7)免疫原性將AIV HN307 E3、E6、E10代毒種分別接種10 11日齡SPF雞 胚，收穫雞胚液，用甲醛溶液滅活，按水相油相(1 3)的比例製成油乳劑滅活疫苗，按每 羽份0. 5ml頸部皮下注射3周齡的SPF雛雞10隻，同時設條件相同的對照SPF雞5隻，免 疫後3周，各靜脈注射AIV HN307病毒液0.2ml (含2X106_°EID5(1)。攻毒後第5日，採集每 只雞喉頭和洩殖腔棉拭子，置於含有青、鏈黴素的生理鹽水中，無菌檢驗合格後分別尿囊腔 接種9 11日齡SPF雞胚5個，每胚0. 2ml，37°C孵育96小時，檢測所有雞胚尿囊液HA效 價。每隻雞棉拭子樣品接種的雞胚中，只要有1枚雞胚的尿囊液HA效價> 41og2,即可判為 病毒分離陽性。對病毒分離陰性的樣品，應盲傳1代後再進行判定。攻毒試驗結果見表2。使用AIV HN307 E3、E6和E10代毒種繁殖的病毒源製備 的滅活疫苗免疫3周齡SPF雞，免疫後3周用AIV HN307攻毒，免疫組病毒分離均為陰性，100%保護，對照組病毒分離陽性率100%。表2 AIV HN307株E3、E6和E10代免疫原性檢測結果 (8)特異性將E3、E6、E10代毒種用新城疫、減蛋症候群、禽流感H5、H9亞型特異 性抗血清進行HI試驗。HI試驗表明，E3、E6和E10代毒種對禽流感病毒H9亞型抗血清為 陽性反應，對新城疫、減蛋症候群、禽流感H5亞型等其它血清均為陰性反應。(9)對雞胚的毒力將E3、E6、E10代毒種分別用滅菌生理鹽水作1000倍稀釋，尿 囊腔接種10 11日齡SPF雞胚10個，每胚0. 1ml，96小時內，E3代毒致死2枚雞胚，E6代 毒致3枚雞胚，E10代毒致死2枚雞胚。所有雞胚均有明顯充血、出血病痕。3疫苗製造(1)制苗材料的選擇選發育良好的10 11日齡的健康易感雞胚(母源抗體檢 測禽流感血凝抑制價< 21og2)作為制苗材料。(2)AIV HN307制苗用毒液的製備1)接種將AIV HN307株生產用毒種用滅菌生理鹽水作10_3稀釋，每胚尿囊腔內 接種0. 1ml。接種後密封針孔，置36 37°C繼續孵育，不必翻蛋。2)孵育和觀察雞胚接種後24小時照蛋1次，死亡的雞胚棄去。此後，每6 8 小時照蛋1次，死亡的雞胚隨時取出，直至96h，不論死亡與否，全部取出，氣室向上直立，立 即置於2 8°C冷卻12 24小時。3)收穫將冷卻後的雞胚取出，用碘酊、後以75%酒精消毒氣室部位的卵殼，然 後以無菌手術剝除氣室部卵殼，揭去卵殼膜，剪破絨毛尿囊膜及羊膜(勿使卵黃破裂)，吸 取雞胚液。在收穫胚液前，應逐個檢查雞胚，如胎兒腐敗、胚液混濁及有任何汙染可疑者棄 去不用。死胚和活胚分別收穫，每若干個雞胚的胚液混為一組。收穫後的胚液置於滅菌瓶 中，每組抽樣進行檢驗。留樣後，_15°C結凍保存。檢驗對收穫的病毒樣品進行無菌檢驗、紅細胞凝集試驗和病毒含量測定，應無菌 生長，HA價彡81og2，每0. lml中病毒含量應彡107 5EID5(1。(4)病毒液的滅活1)將AIV病毒液用適當方法(通過數層滅菌紗布)澄清，除去毒液中的大顆粒雜 質，使其成為透明或半透明溶液。2)病毒滅活將檢驗合格的AIV病毒液，分別加入10%甲醛溶液，使其甲醛溶液的 終濃度均為0. 2 %，邊加邊搖，使其充分混合，然後放37°C條件下滅活，從抗原液溫度升至 37°C開始計時，滅活16小時。滅活完畢後，分別對滅活後的病毒液取樣，進行無菌檢驗及滅 活檢驗，取樣後置2 8°C保存應不超過1個月。5)半成品檢驗
無菌檢驗按現行《中國獸藥典》附錄，分別對濃縮及滅活後的AIV HN307病毒液進 行無菌檢驗，應無菌生長。滅活檢驗取滅活後的病毒原液，經尿囊腔途徑接種10日齡SPF雞胚10個，每胚0. 2ml，36 37°C下繼續孵育，棄去24小時內死亡雞胚，觀察至96小時，非特異性死亡雞胚應不超過2 個，收穫所有雞胚的胚液，逐個收穫的雞胚液並檢測HA效價，應為陰性。如有可疑，應將可 疑的雞胚液盲傳1代，逐個收穫的雞胚液並檢測HA效價，應全部為陰性。6)油佐劑滅活疫苗的製備1)油相製備取注射用白油(按現行《中國獸藥典》附錄)94份，加硬脂酸鋁2份， 邊加邊攪拌，直到完全透明為止，再加入司本-80 6份，混合後，高壓滅菌備用。2)水相製備將滅活的AIV病毒液96份，加入滅菌的吐溫-80 4份，充分搖動，直到 吐溫-80完全溶解。3)乳化將3份油相注入乳化罐內，慢速攪拌同時緩緩加入1份水相，加完後，中速 混合，然後高速乳化。在乳化終止前加入硫柳汞液，使其終濃度為0.01%。乳化後，取 疫苗5ml加入離心管中，以3500r/min離心15min，應不出現分層，若有分層現象，應重複攪 拌一次。製成禽流感滅活疫苗。4成品檢驗(1)性狀外觀白色均勻乳劑。劑型油包水型。取一清潔吸管，吸取少量疫苗滴於冷水中，除第1滴外，均應不擴散。黏度用lml吸管(下口內徑為1.2mm，上口內徑為2. 7mm)吸取25°C左右的疫苗 1.0ml，令其垂直自然流出，記錄流出0. 4ml所需時間，應在8s以內。穩定性用長度為100mm、直徑為10mm的小圓底試管，加入5ml疫苗，以3500r/min 離心15min，應不出現明顯分層。(2)無菌檢驗按現行《中國獸藥典》附錄進行，應無菌生長。(3)安全檢驗用3 5周齡SPF雞10隻，每隻頸背部皮下或胸部肌肉注射疫苗2 羽份(1.0ml)，觀察14日，應不出現由疫苗引起的局部和全身反應。(4)效力檢驗下列方法任擇其一。1)血清學方法取3 6周齡SPF雞10隻，各頸部皮下注射待檢成品1羽份 (0. 5ml)。接種21日後，連同5隻SPF對照雞，採血，測定HI抗體效價。免疫雞HI抗體幾 何平均效價應彡6. 51og2 ；對照雞HI抗體效價應 41og2,即可判為 病毒分離陽性。對病毒分離陰性的樣品，應盲傳1代後再進行判定。免疫雞中應至少9隻 雞病毒分離陰性，對照雞應至少4隻病毒分離為陽性。
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5作用與用途用於預防H9亞型禽流感。免疫接種後14 21日產生免疫力。免疫 期為6個月。6用法與用量開產前(16 20周齡)產蛋雞，頸部皮下或肌肉注射，每隻0. 5ml。本發明的積極意義本發明涉及一種禽流感滅活疫苗及其製造方法。本發明所涉及的疫苗含有經滅活 的H9亞型禽流感病毒液和常規油佐劑；本發明是用H9亞型HN307株禽流感病毒分別接種 雞胚培養，收穫感染胚液，經甲醛溶液滅活，加常規油佐劑乳化製成。用本發明方法製備的 疫苗接種雞能安全有效的預防H9亞型禽流感。
實施例本發明的實施例為進一步說明本發明，但這些實施例不構成對本發明的限制。實施例1疫苗安全性研究用本發明人製備的四批雞禽流感(H9亞型)滅活疫苗(HN307株)產品(批號分 別為01、02、03和04)進行安全檢驗。SPF雞由山東某SPF雞場提供；普通產蛋雞，由山東 某種雞場提供。(1)最小日齡雞安全試驗將不同批次雞禽流感(H9亞型)滅活疫苗(HN307株) 分別接種1日齡、5日齡SPF雞，每組10隻，頸部皮下注射0. 5ml/只(1羽份)，設相同條件 SPF雞對照5隻。觀察2周，檢查注射部位和全身反應情況。試驗結果表明1日齡和5日 齡SPF雞通過頸部皮下途徑注射0. 5ml疫苗後，全身無任何不良反應，注射部位無紅腫、潰 爛等現象，吸收良好，見表3。表31最小日齡SPF雞疫苗安全性檢驗結果
注分子表示安全檢驗有異常反應的試驗雞數量，分母為試驗雞數量。
(2)不同接種途徑的安全試驗將不同批次雞禽流感(H9亞型)滅活疫苗(HN307
8株)分別以頸部皮下和胸部肌肉兩種接種途徑，接種5周齡SPF雞，每組10隻，每隻1ml，設 相同條件SPF雞對照5隻。觀察2周，檢查注射部位和全身反應情況。試驗表明，兩種免疫 途徑均具有較好的安全性，見表4。表4疫苗不同接種途徑安全性檢驗結果
疫苗批號 接種途徑 全身反應 注射部位 注分子表示安全檢驗有異常的試驗雞數量，分母為試驗雞數量。(3)單劑量重複接種安全試驗將不同批次雞禽流感(Η9亞型)滅活疫苗(ΗΝ307 株)分別接種4周齡SPF雞，頸部皮下注射0. 5ml/只，每組10隻，免疫2周後頸部皮下注 射0. 5ml/只，間隔2周後再頸部皮下注射0. 5ml/只，觀察雞隻反應。設非免疫對照5隻。 接種雞精神、飲水和採食均無異常反應，觀察2周，解剖觀察注射部位，疫苗基本完全吸收， 無壞死或硬結。詳細結果見表5。 表5單劑量重複接種安全性檢驗結果 注分子表示安全檢驗有異常的試驗雞數量，分母為試驗雞數量。(4)不同接種劑量安全性試驗取3周齡SPF雞，分別以不同劑量(0.5ml、lml、1. 5ml和2ml)頸部皮下注射雞禽流感(H9亞型)滅活疫苗(HN307株)，每組接種10隻雞， 觀察14日，解剖觀察注射部位有無異常。設非免疫對照5隻。試驗結果表明雞隻無全身不 良反應，注射部位吸收較好，結果見表6。表6疫苗不同接種劑量安全性檢驗結果 注分子表示安全檢驗有異常的試驗雞數量，分母為試驗雞隻數。(5)疫苗對產蛋雞生產性能的影響試驗將不同批次疫苗分別接種28周齡高產蛋 雞各500隻，每隻肌肉注射0. 5ml。另設空白對照組各500隻，在相同條件下飼養，觀察2 周，記錄每組每天產蛋量和臨床表現。產蛋率結果見表7，接種疫苗和對照(不注射疫苗)， 各組在注射疫苗後的各種生產性能指標無明顯差異，表明疫苗接種雞群對疫苗的應激反應很小。表7疫苗對產蛋雞安全性試驗 5 結論(1)疫苗對1日齡和5日齡SPF雞接種是安全的。(2)通過頸部皮下和肌肉注射接種5周齡SPF雞，每隻2羽份，證實疫苗是安全的。(3)疫苗單劑量重複接種3次，接種雞精神、採食和飲水均無異常反應，說明單劑 量重複接種本疫苗也是安全的。(4)以1 4個羽份疫苗劑量接種SPF我』結果表明是安全的。(5)通過對高產期蛋雞接種，證實該疫苗對高產期蛋雞是安全的。實施例2疫苗最小免疫劑量研究1. 6疫苗最小免疫劑量試驗每批次的疫苗取4周齡SPF雞50隻，每組10隻分別接種不同的免疫劑量(0. 05ml/ 羽，0. Iml/羽，0. 3ml/羽和0. 5ml/羽)，同時設SPF雞對照5隻。免疫21日後，每隻雞採血 0. 5ml,HI方法檢測禽流感(H9亞型)抗體效價，然後分別各靜脈注射10倍稀釋的AIVHN307 毒液0. 2ml (含2X IO6EID5tl)。攻毒後第5日，採集每隻雞喉頭和洩殖腔棉拭子，置於2ml的 含有青鏈黴素的滅菌生理鹽水中，分別接種10日齡SPF雞胚5個，進行病毒分離，檢測HA 效價，HA檢測為陰性的樣品需盲傳一代。抗體檢測結果見表8。表8不同劑量接種後HI抗體幾何平均效價(log2)及攻毒試驗 *注分子表示發病/病毒分離陽性雞數量，分母表示攻毒雞數量。血清抗體效價與免疫劑量成正相關。禽流感Η9亞型抗體效價有2批低於6. 01og2， 隨著免疫劑量的增加，0. Iml 0. 5ml免疫劑量均可達到較好的免疫效果。AIV HN307株攻 毒後，10隻雞均保護9隻以上，而對照組病毒分離均為陽性。結論通過對不同免疫劑量所產生的疫苗抗體水平和攻毒保護效果綜合分析， 0. Iml/羽為最小免疫劑量，推薦的常規免疫劑量為0. 5ml/羽。實施例3疫苗免疫持續期研究疫苗的應用對象主要是產蛋雞，試驗選用開產前蛋雞。每批次疫苗免疫100隻，每隻0. 5ml，胸部肌肉注射，同時設同條件下飼養的未免疫對照雞30隻。免疫前及免疫後1、3、6、8個月測定HI抗體效價(檢測用H9亞型禽流感 血凝抗原購自哈爾濱獸醫研究所)；免疫後3個月、6個月和8個月，每組各取10隻免疫雞， 同時取相近日齡的SPF雞5隻，進行H9亞型禽流感病毒強毒(HN307株)攻毒，病毒液用生 理鹽水進行10倍稀釋後，每隻靜脈注射0. 2ml (約含2 X IO6EID50)。接種疫苗後禽流感H9抗體檢測結果見表9。表9HI抗體幾何平均效價(log2)
…n免疫後時間(月) 不同批次疫苗產生的H9抗體水平基本一致，免疫後1個月抗體上升至高峰，為 10. 0 10. 31og2 ；免疫後3個月，為8. 0 8. 31og2 ；免疫後6個月，為6. 5 6. 91og2 ；免 疫後8個月，為5. 5 6. 01og2。而對照組抗體為逐漸下降趨勢。接種後AIV HN307攻毒試驗結果見表10。表10AIV HN307 攻毒結果
不同時間(月)攻毒病毒分離率
疫苗批次 .............................................................................................
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010/100/100/10020/100/101/10
030/100/102/10
040/100/100/10
SPF 雞對照5/55/55/5注分子表示攻毒後病毒分離陽性雞數量，分母為攻毒雞數。對照雞攻毒後病毒分離全部為陽性，免疫後6個月內免疫雞保護率為100%，免疫 後8個月03批疫苗保護效果降低為8/10。通過對接種所產生的抗體水平和攻毒保護效果綜合分析，使用劑量0. 5ml/羽，開 產前免疫一次，禽流感H9亞型免疫期可達6個月。
權利要求
一種禽流感滅活疫苗滅活疫苗，其特徵在於本品含有經滅活的H9亞型HN307株禽流感病毒，本病毒已於2010年02月02日送交中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物菌種保藏中心保藏，保藏號CGMCC No.3598，病毒液和常規油佐劑。
2.一種禽流感滅活疫苗的製造方法，其特徵在於本品系用接種雞胚培養，收穫感染胚 液，經甲醛溶液滅活，加常規油佐劑乳化製成。
全文摘要
本發明涉及一種禽流感滅活疫苗及其製造方法，本發明所涉及的疫苗含有經滅活的H9亞型禽流感病毒液和常規油佐劑；本發明是用H9亞型HN307株禽流感病毒(CGMCCNo.3598)分別接種雞胚培養，收穫感染胚液，經甲醛溶液滅活，加常規油佐劑乳化製成。用本發明方法製備的疫苗接種雞能安全有效的預防H9亞型禽流感。
文檔編號A61P31/16GK101843900SQ20101010594
公開日2010年9月29日 申請日期2010年2月5日 優先權日2010年2月5日
發明者豐素蘭, 何海蓉, 劉莉, 周建民, 嶽建新, 彭平, 李吉軒, 楊培豫, 梅忠 申請人:乾元浩生物股份有限公司