具有抗病毒作用的新的假肽的製作方法

2023-05-22 04:46:11 2

專利名稱：具有抗病毒作用的新的假肽的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗病毒作用的新的假肽、它們的製備方法以及它們作為抗病毒劑、尤其是抗巨細胞病毒的用途。
從出版物Agric.Biol.Chem.41，1313-1314(1977);42，2209-2215，(1978)和43(2)，243-250，(1979)人們了解到由變黑鏈黴菌(Streptomyces nigrescens)WT-27產生的微生物鹼性蛋白酶抑制劑(MAPI)的分離和鑑定。人們還了解到MAPI可從Streptomyces Libani S-35(指定為抑糜蛋白黴素屬)[參見Agric.Biol.Chem.43，691(1979)]的發酵獲得。
出版物J. Antibiot.44，1019(1991)描述了MAPI的HIV-1蛋白黴抑制作用。肽醛在公開WO 92/14696中被描述為HVI-蛋白黴抑制劑。
各種核苷和核苷酸類似物、蒽醌衍生物、鈷配合物、大環內酯和醯基肽[EP 488041]是已知的幾類具有抗巨細胞活性的化合物。
而本發明涉及通式(Ⅰ)的具有抗病毒作用的新的假肽(如果必要以其異構形式存在)及其鹽
其中R1代表氨基保護基或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表具有3-6個碳原子的環烷基或代表具有最多達18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氰基、羥基、滷素、具有最多達5個碳原子的全滷代烷基、或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基，或者該烷基被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或被苯基任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，烷基或鏈烯基各具有最多達8個碳原子，或者R4代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達3次羧基、滷素、羥基、氰基、具有最多達5個碳原子的全滷代烷基或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表結構式 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，
或者R6和R7一起構成5元或6元飽和碳環，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表具有3-8個碳原子的環烷基或具有6-10個碳原子的芳基或氫，或者代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基團取代，其中R9和R10彼此獨立地代表氫、具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基，以及R11代表羥基、苄氧基、具有最多達6個碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基團，或者該烷基被具有3-8個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，該芳基本身又可被羥基、滷素、硝基、具有最多達8個碳原子的烷氧基或被基團-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意義，或者該烷基被5元至6元含氮雜環或吲哚基任意取代，其中相應的-NH-官能團任意地被具有最多達6個碳原子的烷基或被氨基保護基保護，R8代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又被羥基或具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫，或代表氨基保護基或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多達4次，或R12代表下式的基團
R3代表甲醯基或羧基、或代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式HO2C H-CH2-C6H5基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式H3C-O2C H-CH2-C6H5基團。
本發明的通式(Ⅰ)化合物還可以其鹽的形式存在。這裡一般可被提及的是它們與有機和無機鹼或酸的鹽。
可以加入的酸優選包括氫滷酸，例如氫氟酸、氫氯酸和氫溴酸，特別是氫氟酸和氫氯酸，以及進一步包括磷酸、硝酸、硫酸、單和雙官能羧酸和羥基羧酸，例如乙酸、馬來酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、山梨酸和乳酸，以及磺酸，如對甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟腦磺酸。
生理學上可接受的鹽可以是具有游離羧基的本發明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選的鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及衍生自氨或有機胺的銨鹽，有機胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
上文定義的羥基保護基一般代表選自下列基團的保護基叔丁氧基二苯基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基乙氧羰基、苄基、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲醯基、乙醯基、三氯乙醯基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-氯苯甲醯基和4-甲氧基苯甲醯基。優選乙醯基、苯甲醯基、苄基和甲基苄基。
本發明中的氨基保護基是用於肽化學中的普通氨基保護基。
優選地，這些基團包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、環己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基，金剛烷基羰基、鄰苯二甲醯基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、 基氧基羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、2，2，2-三氟乙醯基、2，2，2-三氯乙醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、苯二甲醯亞氨基、異戊醯基、苄氧基亞甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基和4-硝基苯基。
如通式(Ⅱ)的基團所示 本發明通式(Ⅰ)化合物至少有3個不對稱碳原子(＊)，它們可以彼此獨立地以D-或L-型以及R-或S-構型存在。本發明包含旋光異構體以及異構體混合物或外消旋體。
本發明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物可以立體異構體形式存在，例如，它們可表現為鏡像(對映體)，或不表現為鏡像(非對映體)，或以非對映體混合物存在。本發明既涉及對映體、外消旋體和非對映體混合物，也涉及純異構體。外消旋體，如非對映體，可按照已知方法[參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]分離為純的立體異構成分。例如，分離為純的立體異構化合物的過程可以這樣進行通過非對映酯和醯胺的色譜法外消旋體拆分或在光學活性相上拆分。非對映的鹽的結晶也是一種可能的方法。
優選的通式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物(如果必要以其異構形式存在)及其鹽，其中
R1代表乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環戊基、或環己基、或代表具有最多達16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、環戊基、環己基或苯基取代，該苯基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氰基、羥基、氟、氯、溴、具有最多達4個碳原子的全滷代烷基或者是各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，該烷基或鏈烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達3次羧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、具有最多達4個碳原子的全滷代烷基或各自具有最多達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環戊基或環己基環，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表環戊基、環己基、苯基或氫，或代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者該烷基被環己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羥基、硝基或具有最多達4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相應的-NH-官能團可任意被具有最多達4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R8代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達4次，或R12代表下式基團 R3代表甲醯基、羧基或代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙醯基或苄基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式 基團。
特別優選的通式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物(如果必要以其異構形式存在)及其鹽，其中R1代表乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環戊基、環己基，或代表具有最多達14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、環己基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基團取代，其中R5代表氫或各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基或苄基，或者R4代表苯基，該苯基可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氟、羥基、氰基、三氟甲基、各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式為 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環己基環，或R6代表氫或甲基，以及R7代表環戊基、環己基或氫，或代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或該烷基被環己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多達4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相應的-NH-官能團可被甲基、苄氧基亞甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保護，R8代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基或具有最多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達4次，或R12代表下式基團 R3代表甲醯基、羧基、或代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式
基團。
發明人還發現了製備本發明通式(Ⅰ)化合物的新方法，其特徵在於在惰性溶劑中，並在鹼存在下，通過使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意義，以及R15具有上述R2的意義，但R15不代表氫，與通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意義)反應
先使通式(Ⅲ)化合物轉化為通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意義，
以及，在其中R3＝CH2-OH的情況下，通過常規方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)發生反應，但優選與硼氫化鈉反應，以及，在其中R3＝CHO的情況下，從羥甲基化合物(R3＝CH2-OH)出發，使通式(Ⅴ)化合物進行Swern氧化反應，以及，依基團R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物與例如氫氟酸或三氟乙酸反應，以及，在存在氨基保護基(R1/R15)的情況下，通過肽化學中的常規方法除去該保護基，以及，在存在酸的情況下，使酯水解。
本發明方法可舉例通過下列反應式(反應式1-4)說明反應式1

試劑a)4NHCl的二噁烷溶液;在室溫下保持30分鐘b)Boc-Val-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2;在室溫下保持2小時c)Boc-Arg(Tos)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2/DMF;在室溫下保持1小時d) ，NEt3，CH2Cl2;在室溫下保持30分鐘e)LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘f)HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘g)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室溫下保持1小時反應式2
試劑a)HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘b)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室溫下保持1小時反應式3
試劑 S)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2，DMF;在室溫下保持1小時b.4N HCl的二噁烷溶液;在室溫下保持30分鐘 ，NEt3，CH2Cl2;在室溫下保持30分鐘d.HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘e.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘反應式4

試劑a.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘b.NaBH4，LiI，THF，MeOH;在40℃下保持5小時c.HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘對所有反應步驟來說，適宜的溶劑是在反應條件下不發生變化的普通惰性溶劑。這些溶劑優選包括有機溶劑，諸如醚，例如乙醚、乙二醇一或二甲醚、二噁烷或四氫呋喃，或者烴，如苯、對甲苯酚、甲苯、二甲苯、環己烷或石油餾分，或者滷代烴，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者二甲亞碸、二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。還可以使用上述溶劑的混合物，如果必要使用上述溶劑與水的混合物。二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷和二噁烷/水是特別優選的溶劑。
適宜的鹼是有機胺，如三烷基(C1-C6)胺，例如三乙胺，或雜環化合物，例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基嗎啉。優選三乙胺和N-甲基嗎啉。
在每種情況下，對每摩爾通式(Ⅲ)化合物通常使用0.1mol-5mol、優選1mol-3mol鹼。
反應可在常壓下進行，但也可在加壓或減壓(例如0.5-3巴)下進行。反應一般在常壓下進行。
反應可在常壓下並在0℃-100℃，優選0℃-30℃的溫度範圍內進行。
氨基保護基按照本身已知的方法除去。
甲苯磺醯基通常在-10℃-+30℃溫度範圍內，優選在0℃下在清除劑(優選對甲苯酚)存在下用氫氟酸(無水)除去，或者用氫氟酸吡啶鎓除去[參見Matsuura等人，J.C.S.Chem.Comm.(1976)，451]。
用常規方法通過在惰性溶劑中用普通鹼處理酯來水解羧酸酯，再用酸處理可使開始形成的鹽轉化為游離羧酸。
用於水解反應的適宜鹼是普通的無機鹼。這些鹼優選包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者鹼金屬醇化物例如乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀。特別優選使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
用於水解反應的適宜溶劑是水或常用於水解反應的有機溶劑。這些溶劑優選包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或者醚例如四氫呋喃或二噁烷，或者二甲基甲醯胺或二甲亞碸。醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇是特別優選使用的。也可以使用上述溶劑的混合物，優選使用水/四氫呋喃。
水解反應通常在0℃-+100℃、優選0℃-+40℃的溫度範圍內進行。
水解反應一般在常壓下進行，但也可在減壓或加壓(例如0.5-5巴)的條件下進行。
在進行水解反應時，對每摩爾酯通常使用1-3mol優選1-1.5mol鹼或酸。特別優選使用等摩爾量的反應物。
在進行反應時，在第一步形成了作為中間產物的本發明化合物的鹽，該鹽可被分離出來。通過用普通無機酸處理上述鹽可得到本發明的酸。所述無機酸優選包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸或磷酸。在製備羧酸時，已經證明有利的做法是在第二步酸化鹼性的水解反應混合物而不分離上述鹽。然後可按常規方法將酸分離出來。
還原反應一般用氫在水或惰性有機溶劑如醇、醚或滷代烴或其混合物中，使用催化劑如阮內鎳、鈀、鈀/骨碳或鉑來進行，或在惰性溶劑中用氫化物或硼烷、如果必要在催化劑存在下進行。
還原反應優選使用氫化物如複合硼氫化物或複合氫化鋁來進行。這裡特別優選使用硼氫化鈉、氫化鋁鋰或氰基硼氫化鈉。
這裡的適宜溶劑是指在反應條件下不發生變化的惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或者醯胺如六甲基磷酸三醯胺或二甲基甲醯胺，或者乙酸。也可使用上述溶劑的混合物。優選甲醇和四氫呋喃。
碘化鉀或碘化鋰、優選碘化鋰也可在還原反應中用作催化劑。
在每種情況下對每摩爾待還原的酯來說，催化劑的用量一般為0.1mol-5mol、優選1mol-3mol。
還原反應可在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行，通常在常壓下進行。
還原反應通常在0℃-+60℃優選+10℃-+40℃溫度範圍內進行。
醇基團氧化成相應的醛的反應通常在一種上述溶劑中並在一種上述鹼存在下使用氧化劑來進行，所述氧化劑的實例有高錳酸鉀、溴、瓊斯試劑、重鉻酸吡啶、氯鉻酸吡啶鎓、吡啶/三氧化硫配合物或草醯氯[Swern氧化反應(ClCOCOCl/DMSO/CH2Cl2/NEt3)，例如按照R.E.Ireland等人在J.Org.Chem.50，2199(1985)中所述方法進行]。氧化反應優選地在二甲亞碸中並在三乙胺存在下使用吡啶/三氧化硫配合物進行。
氧化反應一般在常壓下在0℃-+50℃溫度範圍內(優選室溫)進行。
通式(Ⅲ)化合物是新的，並可通過肽化學中的常規方法製備，例如通過下列方法製備使通式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)的胺基酸衍生物反應， 其中R3具有上述意義， 其中R15具有上述意義，並且R17代表上述的氨基保護基，優選9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基，該反應在一種上述溶劑優選二氯甲烷中並在助劑和/或鹼優選HOBT和二環己基碳化二亞胺存在下進行，然後用常規方法，優選用鹽酸的二噁烷溶液除去氨基保護基。
所有反應步驟都是在常壓下和0℃-室溫的溫度範圍內優選在室溫下進行的。
通式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物在大多數情況下是已知的，或者可通過常規方法製備[參見J.Chem.Res.，Synop.，(2)，62-63;DE3604 510]。
通式(Ⅴ)化合物也是已知化合物[參見US4929736]本發明化合物顯示出抗逆轉錄病毒和代表性的Herpetoviridae類病毒、尤其是抗人類巨細胞病毒(HCMV)的抗病毒作用。
抗HCMV作用是藉助於人類胚胎肺纖維細胞(HELF)細胞培養物在96-孔微滴度板中在篩選試驗體系中測定的。與參比物質ganciclovir(Cymevene -鈉)，即一種得到臨床上認可的抗HCMV化學治療藥物相比較，測定實驗物質對致細胞病變作用傳播的影響。
將實驗物質溶於DMSO(二甲亞碸;50mM)中，在微滴度板(96-孔)上進行研究，實驗物質的最終濃度為1000-0.00048μM(微摩爾)，進行重複測定(4種物質/板)。這裡還要記錄實驗物質的毒副作用和抑制細胞生長的作用。在微滴度板上對實驗物質進行適當稀釋(1∶2)後，將在伊格爾(Eagle)氏MEM(最低限度必需介質)中的50-100感染HCMV的HELF細胞懸浮液和3×104沒有感染的HELF細胞懸浮液以及10%胎兒腓腸血清加入各孔中，並將該滴度板在37℃下在CO2保溫室中保溫6天。經過這段時間後，在不含實驗物質的病毒對照組中，從50-100個感染中心開始，細胞群落(cell lawn)被HCMV的致細胞病變作用(CPE)完全破壞(100%CPE)。在用中性紅染色並用福馬林/甲醇固定後，藉助投影顯微鏡(Plaque Viewer)對滴度板進行評估。對一些化合物的測定結果總結在下表中表抗HCMV(Davis菌株)活性和抗細胞作用實施例編號 IC50(μM)1CIC50(μM)2SI3HCMVHELF41.9562.532190.4515.635430.4562.5140467.850064540.06467690.0615.6260560.2431130750.0153.9260Cymevene -Na 2-4 125 32 -641)IC50＝導致CPE50%抑制的本發明化合物的濃度。
2)CIC50＝不顯示明顯抗細胞作用的最大濃度3)SI＝ (CIC50)/(IC50) ＝選擇性指數現已發現本發明化合物在往往比Cymevene -鈉的濃度低10-50倍的各種濃度下仍能抑制HELF細胞中HCMV的繁殖，並且具有比其高數倍的選擇性指數。
因此，本發明化合物是治療和預防由人類巨細胞病毒感染而引起的疾病的有價值的活性化合物。例如，可以提及的適應症的領域有1)治療和預防骨髓和器官移植病人的巨細胞病毒感染，這些病人常常受到HCMV肺炎或腦炎和胃腸及全身性HCMV感染的潛在致命威脅。
2)治療和預防愛滋病人的HCMV感染(視網膜炎、肺炎、胃腸感染)。
3)治療和預防孕婦、新生兒和嬰兒的HCMV感染。
還令人驚奇地發現，通式(Ⅰ)化合物具有抗逆轉錄病毒作用。這一點可由HIV特異性蛋白酶試驗證明。
下邊實施例的結果是通過HIV試驗體系測定的，該試驗體系描述於下列參考文獻中[參見Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Moelling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，No.6，1785-1791頁]純化了的HIV蛋白酶與合成肽一起保溫，該合成肽模擬Gag前體蛋白質中的切除部位並代表HIV蛋白酶的體內分裂部位。用反相高效液相色譜(RP-HPLC)分析由合成肽形成的分裂產物。所述的IC50值是指在上述試驗條件下導致蛋白酶活性50%抑制的實驗物質濃度。
表
通過已知方法，使用惰性、無毒、適於藥用的賦形劑或溶劑可將本發明新的活性化合物轉化為普通製劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮劑和溶液劑。
具治療活性的化合物在這裡的每種情況下都應以佔混合物總重量的約0.5-90%的濃度存在，也就是說其用量應能足以達到所述的劑量範圍。
製劑可以這樣製備例如，將活性化合物與溶劑和/或賦形劑攙合在一起，如果必要可使用乳化劑和/或分散劑，如在用水作稀釋劑的情況下，如果必要可用有機溶劑作輔助溶劑。
給藥可以常規方式進行，優選口服、非腸道或局部給藥，尤其優選經舌給藥或靜脈內給藥。
在非腸道給藥的情況下，可使用活性化合物的溶液(使用適宜的液體賦形劑物質)。
通常，為了達到有效的治療結果，業已證明下列用量是有利的在靜脈內給藥的情況下，給藥量約為0.001-10mg/kg體重，優選約0.01-5mg/kg體重;在口服給藥的情況下，劑量約為0.01-25mg/kg體重，優選0.1-10mg/kg體重。
但是，可能也有必要偏離上述劑量，尤其是使劑量隨著下列因素的變化而變化;體重、給藥途徑的性質、病人對藥物的反應、製劑的性質以及給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，低於上述最低限量也許已經足夠;而在其他情況下，則必須超過上述最高限量。當給藥相當大劑量時，建議將其分成幾個單獨劑量在一天內服用。
作為酶抑制劑，本發明化合物可用在抑制劑的通常已知的所有領域中。這句話的意思是指，例如，在用於純化蛋白酶的親合色譜法中作為親合標記的應用。然而，這些化合物也可用作闡明反應機理和改善診斷方法專一性的輔助物質。
實驗部分的附錄Ⅰ.胺基酸胺基酸構型一般通過在胺基酸縮寫詞前面寫上L或D來標明，並且在外消旋體的情況下，將D，L-寫在胺基酸前面。但為簡明起見，L-胺基酸的構型符號可以省去，僅在D-型或D，L混合物的情況下才給出明確的符號。
Arg L-精氨酸Ile L-異亮氨酸Leu L-亮氨酸Phe L-苯丙氨酸Val L-纈氨酸Ⅱ.縮寫z苄氧羰基Boc叔丁氧羰基CMCT1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺N-甲-對甲苯磺酸鹽DCC二環己基碳化二亞胺DMF二甲基甲醯胺HOBT1-羥基苯並三唑Ph苯基THF四氫呋喃DMSO二甲亞碸Fmoc9-芴基甲氧羰基Ⅲ. 色譜法中使用的流動相混合物目錄Ⅰ 二氯甲烷∶甲醇Ⅱ甲苯∶乙酸乙酯Ⅲ 乙腈∶水起始化合物實施例Ⅰ(2S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇鹽酸鹽 將20.10g(80.00mmol)(S)-2-(叔丁氧羰基氨基-1-苯基-丙-1-醇[J.Med.Chem.33，2707(1990)]在200ml 4N氣體氯化氫的無水二噁烷溶液中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後加入60ml甲苯，將混合物在真空中濃縮。再重複兩次這樣的操作，接著用少許乙醚滴定剩餘物，抽吸過濾，並在高真空下用KOH乾燥，得到14.14g(理論值的94%)無色晶狀的標題化合物。
熔點148-150℃(乙醚)Rf＝0.25(乙腈∶水9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝152(M+H)+IR(KBr)3357，2928，1571，1495，1456，1026，738，708cm-1[α]20D＝-4.2°(c＝2.94，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝2.95(d，2H，J＝7.5Hz，CH2);3.50(m，2H);3.70(m，1H);7.30(m，5H，Ph).
C9H13NO×HCl(187.67)實施例Ⅱ
(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-5-纈氨醯]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在攪拌下，將16.32g(79.10mmol)DDC加入到冷卻至0℃的18.01g(82.90mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨酸和12.69g(82.90mmol)HOBT在300ml無水二氯甲烷中的溶液中，並將該混合物攪拌5分鐘。然後滴加14.14g(75.40mmol)得自實施例Ⅰ的化合物和20.73g(188.50mmol)N-甲基嗎啉在300ml二氯甲烷中的溶液。撤去冷浴，反應混合物可在室溫下攪拌2小時。用薄層色譜法確定反應的終點。過濾除去所形成的脲，濾液在真空中濃縮，粗產物用矽膠(450g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到25.15g(理論值的95%)無色晶狀的標題化合物。
熔點143℃Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)m/z＝351(M+H)+IR(KBr)3340，2933，1686，1657，1523，1368，1311，1246，1172，1044，698cm-1[α]20D＝-42.1°(c＝0.401，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝0.87(t，J＝7Hz，6H[CH3]2CH);1.44(s，9H，CH3-C);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.74(dd，J＝8，14Hz，1H，CH2Ph);3.92(dd，J＝6Hz，14Hz，1H CH2Ph);3.50(d，J＝6Hz，2H，CH2OH);3.79(d，J＝7Hz，1H，NCHCO);4.12(m，1H，NCH);7.23(m，5H，Ph).
C19H30N2O4(350.47)實施例Ⅲ(2S)-2-(N-S-纈氨醯)氨基-3-苯基-丙-1-醇 將180ml4N氣體氯化氫的無水二噁烷溶液加到25.15g(75.6mmol)得自實施例Ⅰ的化合物在180ml無水二噁烷中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入150ml甲苯，並在真空中濃縮該混合物。該操作再重複兩次。接著用300ml乙醚滴定剩餘物，抽吸過濾，並在高真空下用KOH乾燥，得到20.12g(理論值的98%)無色晶狀標題化合物。
熔點＞100℃(分解)Rf＝0.19(乙腈∶水9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝251(M+H)+IR(KBr)3267，2931，1670，1571，1496，1259，1120，1040，870cm-1[α]20D＝2.5°(c＝0.375，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝1.03，1.07(d，7Hz，6H，[CH3]2CH);2.20(m，1H，[CH3]2CH);2.88(AB，J＝7.5，15Hz，2H，CH2Ph);3.54(m，2H，CH2OH);3.63(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO);4.16(1H，NCH);7.28(m，5H，Ph).
C14H22N2O2×HCl(286.80)計算值C 58.63H 8.08N 9.77實測值C 58.7H 8.3N 9.5實施例Ⅳ(2S)-2-[Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在攪拌下，將8.57g(41.50mmol)DCC加到冷卻至0℃的18.64g(43.51mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨酸和6.66g(43.50mmol)HOBT在190ml無水二氯甲烷和19ml DMF中的溶液中，將混合物攪拌5分鐘。然後滴加11.33g(39.50mmol)得自實施例Ⅲ的化合物和17.38ml(158.10mmol)N-甲基嗎啉在113ml二氯甲烷和11ml DMF中的溶液。撤去冷浴，反應混合物可在室溫下攪拌1小時。用薄層色譜法確定反應的終點。過濾除去所形成的脲，濾液在真空中濃縮，粗產物用矽膠(500g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到18.98g(理論值的73%)無色泡沫狀標題化合物。
Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝661(M+H)+IR(KBr)3336，2967，1654，1544，1253，1168，1131，1082，676cm-1[α]20D＝-32.7°(c＝0.895，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.89(m，6H，[CH3]2CH);1.43(s，9H，CH3-C);1.4-1.6(m，4H，CH2);1.99(m，1H，[CH3]2CH);2.38(s，3H，CH3);2.70(dd，J＝10，16Hz，1H，CH2Ph);2.90(dd，J＝7.5，15Hz，1H，CH2Ph);3.13(m，2H，CH2N);3.50(d，J＝7Hz，2H，CH2O);3.72(m，1H，NCHCO);4.0-4.2(m，2H，NCHCO，NCH);7.20(m，5H，Ph);7.30，7.73(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C32H48N6O7S(660.85)計算值C 58.16H 7.32N 12.72實測值C 58.3H 7.4N 12.6實施例Ⅴ(2S)-2-[NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯]氨基-3-苯基-丙-1-醇二鹽酸鹽
按照實施例Ⅰ所述的方法，從18.90g(28.60mmol)實施例Ⅳ的化合物得到18.68g(理論值的99%)無色粉末狀的標題化合物。
熔點161-162℃Rf＝0.36(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝561(M+H)+IR(KBr)2964，1655，1560，1342，1171，1090，1041，666cm-1[α]20D＝2.3°(c＝0.983，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.96(m，6H，[CH3]2CH);1.50(m，2H，CH2);1.80(m，2H，CH2);2.03(m，1H[CH3]2CH);2.42(s，3H，CH3);2.68(dd，J＝8Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);3.12(t，J＝6.5Hz，2H，CH2N);3.51(d，J＝6Hz，2H，CH2O);3.97(m，1H，NCHCO-Arg);4.07(m，1H，NCH);4.18(d，J＝7.5Hz，NCHCO-Val);7.18(m，5H，Ph);7.45，7.87(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C27H40N6O5S×2HCl(633.66)計算值C 51.18H 6.68N 13.26實測值C 49.9H 6.8N 13.3實施例ⅥNa-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸甲酯 按照實施例Ⅳ所述的方法，從14.14g(33.00mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨酸和9.02g(28.70mmol)S-纈氨醯-S-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽[EP77 029;A.Orlowska等人，Pol.J.Chem.54，2329(1980)]在室溫下經3小時後得到13.66g(理論值的69%)無色泡沫狀的標題化合物。
Rf＝0.33(乙酸乙酯)MS(FAB)m/z＝689(M+H)+IR(KBr)3343，2967，1740，1655，1546，1254，1169，1132，1083，676cm-1[α]20D＝-9.1°(c＝0.389，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.49(s，CH3-C);1.3-1.5(m，CH2)共13H，1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);3.05(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.60(s，3H，COOCH3);3.89(m，1H，NCHCO);4.49(m，1H，NCHCO);7.15-7.30(m，5H，Ph);7.33，7.68(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)實施例ⅦNG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸甲酯二鹽酸鹽 按照實施例Ⅰ所述的方法，從11.50g(16.70mmol)實施例Ⅵ的化合物得到10.18g(理論值的92%)無色粉末狀的標題化合物。
熔點＞190℃(分解)Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝589(M+H)+IR(KBr)2963，1744，1670，1549，1364，1218，1171，1086，668cm-1[α]20D＝7.6°(c＝0.493，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.97(d，J＝8Hz，6H，[CH3]2CH);1.41，1.62(m，4H，CH2);2.00(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.90-3.15(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);3.86(m，1H，NHCHCO);4.25(m，NCHCO，在HDO峰下);4.52(m，1H，NCHCO);7.22(m，5H，Ph);7.30，7.68(AB，J＝9Hz，4H，芳族H).
實施例Ⅷ和實施例Ⅸ(2S)-2-｛Nα-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝α-MAPI)
和(2R)-2-{[Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝β-MAPI) 將3.59g(22.6mmol)吡啶/三氧化硫配合物加到3.00g(5.02mmol)實施例3的化合物在45mlDMSO和6.3ml(45.20mmol)三乙胺中的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物在攪拌下加到400ml乙醚中，分出了油狀物。潷析出乙醚相，剩下的油狀物用矽膠(500g)色譜法純化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸＝13∶3∶1∶1)。收集含有產物的級分，加入100ml甲苯，將混合物在真空中濃縮。剩餘物溶於50ml甲苯中，並在真空中將甲苯蒸發除去。用80ml無水乙腈滴定剩餘物，產生了晶狀沉澱。過濾分出沉澱，用10ml乙腈洗滌，用2×10ml乙醚滴定，抽吸過濾，在高真空下乾燥，得到850mg(28%)標題化合物，為非對映的醛(α，β-MAPI)的混合物。
熔點214℃(分解)
Rf＝0.29(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)為了分離非對映的醛，將150ml上述混合物溶於1ml甲酸中，並將該混合物在HPLC裝置(柱Dynamax -60A，21.4×250mm，Rainin Instrument Company No.83-221-C;型號C18;顆粒大小8μm;孔徑大小60A;流速10ml/分;洗脫劑∶水∶甲醇1∶1+0.05%三氟乙酸)上進行色譜法純化。收集含有產物的級分並冷凍乾燥，得到56mg(2S)-異構體(α-MAPI)(Ⅷ)。
MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3380，2990，2930，1640，1546，1203，700cm-137mg 混合級分(α，β-MAPI)(Ⅷ+Ⅸ)和39mg(2R)-異構體(β-MAPI)(Ⅸ)MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3407，2998，2935，1654，1560，1204，701cm-1其1H-NMR光譜數據與從變黑鏈黴菌WT-27獲得的非對映的醛相同(4)α-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron Lett.625(1979)(5)β-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron 38，1775(1982)實施例ⅩNa-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸
按照實施例2所述的方法，從在2mlTHF和2.2ml水的混合物中的330mg(0.52mmol)實施例8的化合物和96mg(2.26mmol)氫氧化鋰水合物得到221mg(70%)無色粉末狀標題化合物。
熔點＞217℃(分解)Rf＝0.29(氯仿∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3310，1639，1543，1390，1219，701cm-1[α]20D＝31.6°(c＝0.0558，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.72，0.80(d，J＝6.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.40-1.80(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.91(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO-val);4.14(m，1H，NCHCO);4.23(m，2H，NCHCO);7.10-7.30(m，10H，Ph).
製備實施例實施例1(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲氧基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向攪拌著的2.00g(3.16mmol)實施例Ⅴ的化合物在60ml無水二氯甲烷中的懸浮液中加入1.01ml(7.26mmol)三乙胺，形成了澄清溶液。向上述溶液中加入712mg(3.47mmol)(2S)-2-異氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US 4929736;H.Danda等人，Chem.Express 6，261(1991)]，接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入40ml甲苯，在真空中濃縮反應混合物，剩餘物用矽膠(220g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到2.12g(88%)無色晶狀的標題化合物。
熔點153℃Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+IR(KBr)3342，2980，1742，1624，1550，1269，1133，1082，674cm-1[α]20D＝-9.0°(c＝0.85，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.55(m，4H，CH2);1.88(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60(dd，J＝9Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.92-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.32(m，2H，CH2O);3.59(s，3H，COOCH3);3.90-4.10(m，3H，NCHCO，NCH);4.40(m，1H，NCHCO);7.13-7.33(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝10Hz，芳族H).
C38H51N7O8S(765.95)計算值C 59.59H 6.71N 12.80實測值C 59.3H 6.7N 12.8實施例2(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向4.96g(6.48mmol)實施例1的化合物在16mlTHF和20ml水中的溶液中加入544mg(12.96mmol)氫氧化鋰水合物，將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後使反應混合物在100ml乙酸乙酯中搖動。分出有機相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取。在旋轉蒸發儀上除去水相中的殘留溶劑，並用0.5N鹽酸將水相的pH值調至5.2。徹底攪拌所形成的沉澱達10分鐘，濾出沉澱，在高真空下先用KOH乾燥再用Sicapent乾燥，得到4.14g(85%)無色粉末狀標題化合物。
熔點＞140℃(分解)Rf＝0.21(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝732(M+H)+，774(M+Na)+IR(KBr)3346，2962，1730，1637，1549，1253，1132，1082，700cm-1[α]20D＝-5.5°(c＝0.704，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.75(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.61(dd，J＝7Hz，13Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.31(m，2H，CH2O);約4.0在HDO峰下(NCHO，NCH);4.38(m，1H，NCHCO);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.67(d，J＝10Hz，2H，芳族H)C37H49N7O8S(751.91)計算值C 59.10H 6.57N 13.04實測值C 60.1H 6.7N 12.8實施例3(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氫氟酸鹽
在0℃下將2.00g(2.66mmol)實施例2的化合物和1.00g(9.25mmol)對甲苯酚在20ml無水氫氟酸中的溶液攪拌20分鐘。然後在真空中汽提氫氟酸，將剩餘物溶於60ml乙酸中。將所得溶液在攪拌下加到200ml乙酸乙酯和600ml水的混合物中。分出水相併冷凍乾燥，得到1.48g(94%)標題化合物，為無色的冷凍乾燥物。
Rf＝0.27(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝598(M+H)+IR(KBr)3380，1655，1637，1560，1204，700cm-1[α]20D＝-4.9°(c＝0.635，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.78(s，6H，[CH3]2CH);1.45-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.61(dd，9.4Hz，15Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.85(m，2H，CH2O);3.95-4.15在HDO峰下(NCHCO，NCH);4.48(m，1H，NCHCO);7.15-7.35(m，10H，芳族H).
實施例4和實施例5(2R)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛
和(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 向500mg(0.65mmol)實施例1的化合物在4.8ml DMSO和0.82ml(5.87mmol)三乙胺中的溶液中加入468mg(2.94mmol)吡啶/三氧化硫配合物，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後在攪拌下將反應混合物加到50ml乙醚中。將混合物放置一小段時間，分出了油狀物。傾去乙醚相，將油狀物溶於20ml甲苯中。在真空中蒸發甲苯，剩餘物用矽膠(250g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到179mg(36%)無色晶狀的非極性非對映體(4)。
熔點126℃(分解)Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3346，2959，1736，1637，1550，1256，1132，1082，700cm-1[α]20D＝26.4°(c＝0.489，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.65(t，J＝7Hz，6H，[CH3]2CH);1.3-1.6(m，4H，CH2);1.80(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.65-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);4.12(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.43(d，J＝9Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.28(d，J＝9Hz，1H，NH);8.46(d，J＝7.5Hz，1H，NH);9.48(s，1H，CHO).
還得到了168mg(30%)無色晶狀的極性非對映體(5)熔點156℃(分解)Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3357，2964，1736，1625，1550，1275，1133，1082，672cm-1[α]20D＝-7.9°(c＝0.538，DMSO)
1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.20-1.60(m，4H，CH2);1.89(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.70-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.57(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.40(d，J＝8Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.29(d，J＝9Hz，1H，NH);8.42(d，J＝6.5Hz，1H，NH);9.42(s，1H，CHO).
實施例6Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸甲酯 按照實施例1所述的方法，從9.85g(14.90mmol)實施例Ⅶ的化合物和3.67g(17.88mmol)(2S)-2-異氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US4929736]得到9.75g(85%)無色晶狀的標題化合物。
熔點200-201℃Rf＝0.44(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝794(M+H)+
IR(KBr)3316，2968，1748，1626，1551，1276，1213，1136，1084，700，672cm-1[α]20D＝2.0°(c＝0.58，DMSO)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(t，J＝5.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.20-1.55(m，4H，CH2);2.32(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.55(s，3H，COOCH3);3.59(s，3H，COOCH3);4.18(m，2H，NCHCO);4.31-4.52(m，2H，NCHCO);6.41(d，J＝7.5Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，7H，芳族H);7.63(d，J＝9Hz，2H，芳族H);7.78(d，J＝9.5Hz，NH);8.42(d，J＝7Hz，NH)C39H51N7O9S(793.95)計算值C 59.00H 6.47N 12.35實測值C 58.9H 6.5N 12.3實施例7Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸
按照實施例2所述的方法，從在3.5mlTHF和4ml水的混合物中的500mg(0.63mmol)實施例6的化合物和106mg(2.52mmol)氫氧化鋰水合物得到380mg(78%)無色粉末狀的標題化合物。
熔點＞143℃(分解)Rf＝0.26(乙腈∶水85∶15)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+，772(M+Li)+IR(KBr)3356，2965，1743，1638，1550，1400，1252，1131，1081，700cm-1[α]20D＝10.5°(c＝0.633，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.15-1.60m(4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.34(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.11(m，2H，NCHCO);4.30-4.45(m，2H，NCHCO);7.20(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝8Hz，2H，芳族H)實施例8Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯-S-苯丙氨酸甲酯氫氟酸鹽
按照實施例3所述的方法，從1.20g(1.51mmol)實施例6的化合物出發，在1.20g(11.10mmol)對甲苯酚和12ml無水氫氟酸存在下，並對粗產物進行矽膠(20g)色譜法純化(乙腈∶水4∶1)後，得到788mg(79%)標題化合物，為pH5.8的無色冷凍乾燥物。
Rf＝0.30(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝640(M+H)+IR(KBr)3357，1741，1638，1560，1216，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.60-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.59(s，3H，COOCH3);3.62(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.40(m，1H，NCHCO);4.50(m，1H，NCHCO);7.12-7.35(m，10H，芳族H).
實施例9(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羥基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇
向攪拌著的並加熱至40℃的454mg(12.00mmol)硼氫化鈉和1.61g(12.00mmol)碘化鋰在30ml THF中的溶液中，在10分鐘時間裡分批加入3.97g(5.00mmol)實施例6的化合物。在40℃和5小時時間裡向上述混合物中慢慢滴加8ml甲醇。用薄層色譜法確定反應終點，然後將反應混合物在60ml 10%濃度的檸檬酸溶液中搖動。該混合物用4×30ml乙酸乙酯萃取，合併萃取液並用MgSO4乾燥。在真空中蒸發掉溶劑後，將剩餘物用矽膠(208g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到2.11g(57%)無色晶狀的標題化合物。
熔點114℃Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇85∶15)MS(FAB)m/z＝738(M+H)+IR(KBr)3340，2932，1642，1550，1255，1132，1081，1041，701，676cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60-2.90(m，4H，CH2Ph);3.08(m，2H，CH2N);3.32(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.97(m，1H，NCHCO);4.10(m，NCHCO，在CD3OD峰下;7.10-7.35(m，12H，芳族H);7.68(d，J＝9Hz，2H，芳族H)實施例10(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羥基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氫氟酸鹽 按照實施例3所述的方法，從705mg(0.96mmol)實施例9的化合物出發，並在705mg(6.52mmol)對甲苯酚和10ml無水氫氟酸存在下，經過用矽膠(16g)色譜法純化(乙腈∶水7∶3)粗產物後，得到340mg(61%)標題化合物，為無色無定形粉末。
Rf＝0.14(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝584(M+H)+IR(KBr)3407，1638，1560，700cm-1[α]20D＝-34.5°(c＝0.503，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.62(m，2H，CH2Ph);2.82(m，2H，CH2Ph);3.10(m，2H，CH2N);3.33(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.92(m，1H在HDO峰下，NCHCO);4.02(d，J＝6.3Hz，1H，NCHCO-val);4.12(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H)實施例11
(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氫氟酸鹽 按照實施例3所述的方法，在0.70g對甲苯酚和13ml無水氫氟酸存在下從1.30g(1.70mmol)實施例1的化合物得到882mg(82%)標題化合物，為無色冷凍乾燥物。
Rf＝0.49(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3422，1736，1654，1560，1216，746cm-1[α]20D＝-55.2°(c＝0.6，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.68(m，6H，[CH3]2CH);1.40-1.85(m，5H，CH2，[CH3]2CH);2.53(m，1H，在DMSO峰下，CH2Ph);2.80(m，3H，CH2Ph);2.98(m，2H，CH2N);3.16(s，3H，CO2CH3);3.30(m，2H，CH2O);3.85(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);7.05-7.30(m，10H，芳族H)實施例12
2(R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照實施例4和實施例5所述的方法，從189mg(0.31mmol)實施例11的化合物和221mg(1.39mmol)吡啶/三氧化硫配合物出發，在室溫下經過1小時並用矽膠(45g)色譜法純化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)粗產物後，得到89mg(47%)無色粉末狀的標題化合物(非對映的醛的混合物)。
熔點＞157℃(分解)Rf＝0.50(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝610(M+H)+IR(KBr)3388，1736，1638，1580，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.80(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.7-3.2(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.20(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);7.1-7.3(m，10H，芳族H);9.45(s，1H，CHO).
實施例13
(2R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照實施例4所述的方法，從300mg(0.40mmol)實施例2的化合物和286mg(1.80mmol)吡啶/三氧化硫配合物出發，在室溫下經過1小時並用矽膠(40g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇75∶25)粗產物後，得到254mg(85%)無色晶狀的標題化合物(非對映的醛的混合物)。
熔點＞145℃(分解)Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝750(M+H)+IR(KBr)3423，1740，1638，1550，1406，1253，1132，1024，700cm-11H-NMR(200 MHz，DMSO-d6/D2O)δ＝0.50-0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.10(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);4.77(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H);7.30，7.64(AB，J＝8.5Hz，4H，芳族H);9.61，9.64(s，1H，CHO).
表1中所列出的產物是按照實施例1所述的方法從實施例Ⅴ的化合物和相應的異氰酸酯(R1＝NCO)得到的。



表2中所列出的產物可按照實施例2所述的方法通過水解來源於所述實施例的化合物(起始原料)而得到。

表3中所列出的產物可按照實施例3所述的方法通過使相應的起始原料在無水氫氟酸中反應而得到。

表4中所列出的化合物可以這樣獲得按照實施例4和5所述的方法，在DMSO中用吡啶/SO3氧化相應的起始原料，如果必要用色譜法分離非對映體。





表5中所列出的化合物可按照實施例Ⅳ所述的方法通過使來自實施例Ⅲ的化合物與相應的S-精氨酸衍生物縮合而得到。

實施例85(2S)-2-[Na-乙醯基-NG-(4-甲基-苯磺醯基)-S-精氨醯-S-纈氨醯]氨基-3-苯基-丙-1-醇 向冷卻至0℃的951mg(150mmol)實施例Ⅴ的化合物在6ml無水二甲基甲醯胺和660μl(6.00mmol)N-甲基嗎啉中的溶液中滴加180μl(1.86mmol)乙酸酐。在0℃下保持15分鐘後，將上述混合物傾入120ml冰冷的碳酸氫鈉溶液和60ml乙酸乙酯的混合物中，並徹底攪拌所得混合物。分出有機相，水相用10ml乙酸乙酯萃取，將有機相合併，並用硫酸鎂乾燥。蒸發掉溶劑後，使剩餘物通過用10ml二氯甲烷和50ml乙醚滴定進行結晶，得到532mg(59%)無色晶狀的標題化合物。
熔點160-162℃Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝603(M+H)+。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的假肽(如果必要以其異構形式存在)及其鹽 其中R1代表氨基保護基或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表具有3-6個碳原子的環烷基或代表具有最多達18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氰基、羥基、滷素、具有最多達5個碳原子的全滷代烷基、或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基，或者該烷基被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或被苯基任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，烷基或鏈烯基各具有最多達8個碳原子，或者R4代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達3次羧基、滷素、羥基、氰基、具有最多達5個碳原子的全滷代烷基或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表結構式 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，或者R6和R7一起構成5元或6元飽和碳環，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表具有3-8個碳原子的環烷基或具有6-10個碳原子的芳基或氫，或者代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基團取代，其中R9和R10彼此獨立地代表氫、具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基，以及R11代表羥基、苄氧基、具有最多達6個碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基因，或者該烷基被具有3-8個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，該芳基本身又可被羥基、滷素、硝基、具有最多達8個碳原子的烷氧基或被基團-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意義，或者該烷基被5元至6元含氮雜環或吲哚基任意取代，其中相應的-NH-官能團任意地被具有最多達6個碳原子的烷基或被氨基保護基保護，R8代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又被羥基或具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫，或代表氨基保護基或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多達4次，或R12代表下式的基團 R3代表甲醯基或羧基、或代表具有最多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式 基團。
2.根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其異構形式存在)及其鹽，其中R1代表乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環戊基、或環己基、或代表具有最多達16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、環戊基、環己基或苯基取代，該苯基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氰基、羥基、氟、氯、溴、具有最多達4個碳原子的全滷代烷基或者是各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或各自具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，該烷基或鏈烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達3次羧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、具有最多達4個碳原子的全滷代烷基或各自具有最多達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環戊基或環己基環，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表環戊基、環己基、苯基或氫，或代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者該烷基被環己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羥基、硝基或具有最多達4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相應的-NH-官能團可任意被具有最多達4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R8代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達4次，或R12代表下式基團 R3代表甲醯基、羧基或代表具有最多達6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙醯基或苄基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式 基團。
3.根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其異構形式存在)及其鹽，其中R1代表乙醯基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環戊基、環己基，或代表具有最多達14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、環已基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基團取代，其中R5代表氫或各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基或苄基，或者R4代表苯基，該苯基可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達兩次羧基、氟、羥基、氰基、三氟甲基、各自具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式為 的胺基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，並代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環己基環，或R6代表氫或甲基，以及R7代表環戊基、環己基或氫，或代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或該烷基被環己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多達4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相應的-NH-官能團可被甲基、苄氧基亞甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保護，R8代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基或具有最多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氫，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達4次，或R12代表下式基團 R3代表甲醯基、羧基、或代表具有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，並代表氫、具有最多達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲醯基或羧基，那麼R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那麼R4不能代表式 基團。
4.製備根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法其特徵在於在惰性溶劑中，並在鹼存在下，通過使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意義，以及R15具有上述R2的意義，但R15不代表氫，與通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意義)反應先使通式(Ⅲ)化合物轉化為通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意義，以及，在其中R3＝CH2-OH的情況下，通過常規方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)發生反應，但優選與硼氫化鈉反應，以及，在其中R3＝CHO的情況下，從羥甲基化合物(R3＝CH2-OH)出發，使通式(Ⅴ)化合物進行Swern氧化反應，以及，依基團R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物與例如氫氟酸或三氟乙酸反應，以及，在存在氨基保護基(R1/R15)的情況下，通過肽化學中的常規方法除去該保護基，以及，在存在酸的情況下，使酯水解。
5.含有一種或多種權利要求1至3的化合物的藥物。
6.權利要求1至3的化合物用於藥物的製備的用途。
7.通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有權利要求1至3中所給出的意義，以及R15具有權利要求1至3中所給出的R2的意義，但R15不代表氫。
8.製備通式(Ⅲ)化合物的方法，其特徵在於使通式(Ⅵ)化合物 其中R3具有權利要求7中所給出的意義，與通式(Ⅶ)的胺基酸衍生物反應， 其中R15具有權利要求7中所給出的意義，以及R17代表一個上述的氨基保護基，優選9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)，該反應在助劑和/或鹼，優選HOBT和二環己基碳化二亞胺存在下，在一種上述溶劑優選二氯甲烷中進行，然後同樣通過常規方法、優選用鹽酸的二噁烷溶液除去氨基保護基。
全文摘要
本發明涉及具有抗病毒作用的通式(I)的新的假肽、其製備方法及其作為抗病毒劑、尤其是抗巨細胞病毒的用途。通式(I)中的取代基的意見已在說明書中給出。
文檔編號C07K5/06GK1108261SQ94101549
公開日1995年9月13日 申請日期1994年2月15日 優先權日1993年2月15日
發明者D·哈比希, M·馬特茨克, K·弗羅貝爾, T·亨凱爾, H·米勒, K·H·韋伯, J·裡夫施拉格, G·施特賴索爾, J·漢森, R·努曼, A·佩森斯 申請人:拜爾公司