一種持續釋放藥物製劑的基料，一種持續釋放藥物製劑，以及該藥物製劑的一種生產方法
2023-05-21 13:27:16
專利名稱：一種持續釋放藥物製劑的基料，一種持續釋放藥物製劑，以及該藥物製劑的一種生產方法
技術領域：
本發明涉及一些和通常使用的藥物製劑相比，能持續地在消化道中釋放一種所含藥物的藥物製劑，這些藥物製劑的基料，以及它們的生產方法。
背景技術：
持續釋放藥物製劑能持續釋放含於其中的藥物，因此有一些優點能長時間保持其功效，減少病人每天的用藥次數，增加病人的順應性，或能將在病人體內產生毒性或副作用的藥物血清含量控制在一定水平以下。通常使用的藥物製劑不具有這些優點。
持續釋放藥物製劑通常是用下述方法生產的，在這些方法中藥物被不溶於水的聚合物包覆，或被結合在一種由藥物、賦形劑和例如石蠟的油溶性物質的混合物，在將它們混合和熔融後製得的基體中。
然而這些操作是複雜的，並需很長時間才能確定生產有恆定用量水平的藥物製劑的可靠條件。
另一方面，一些化合物，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水凝膠被認為是持續釋放藥物製劑的基料化合物(見日本專利公開出版物Nos.HEI 4-74137，HEI 4-82826及其它)。但是沒有說明可將瓊脂具體地用作為口服藥劑形式的持續釋放藥物製劑的粉末添加劑。
此外瓊脂顯示各種凝膠性質，這取決於包括提取條件等的生產工藝條件或最初使用的藻類源物。日本專利公開出版物NO.60-241871公開了可以將粉末狀瓊脂用作為一種崩解劑，使含有能迅速溶解的糖精的藥片崩解。
發明公開內容本發明的一個目的是用傳統生產方法來提供持續釋放藥物製劑。本發明者研究了各種瓊脂的釋放特性，並發現如果將一種無定形瓊脂以粉末形式結合在藥物製劑中，就可以用傳統方法來生產持續釋放的藥物製劑。於是本發明者完成了本發明。
簡單地說，本發明包括以下發明內容。
1)一種持續釋放藥物製劑的基料，它包含一種無定形瓊脂。
2)條款(1)的持續釋放藥物製劑的基料，其中無定形瓊脂是粉末狀。
3)條款(1)的持續釋放藥物製劑的基料，其中無定形瓊脂是速溶瓊脂。
4)條款(3)的持續釋放藥物製劑的基料，其中速溶瓊脂以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
5)條款(3)的持續釋放藥物製劑的基料，其中速溶瓊脂以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
6)條款(3)的持續釋放藥物製劑的基料，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時有比3％還高的溶解極限。
7)條款(1)的持續釋放藥物製劑的基料，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
8)一種持續釋放藥物製劑的基料組合物，它包含一種無定形瓊脂和羥丙基纖維素。
9)條款(8)的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中無定形瓊脂是粉末狀。
10)條款(8)的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中無定形瓊脂是速溶瓊脂。
11)條款(8)的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
12)一種持續釋放藥物製劑的生產方法，它用一種無定形瓊脂作為藥物製劑的一種基料。
13)條款(12)的方法，其無定形瓊脂是粉末狀。
14)條款(12)的方法，其無定形瓊脂是速溶瓊脂。
15)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
16)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
17)條款(14)的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時有比3％還高的溶解極限。
18)條款(12)的方法，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
19)一種持續釋放藥物製劑的生產方法，它用無定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者作為藥物製劑的基料。
20)條款(19)的方法，其無定形瓊脂是粉末狀。
21)條款(19)的方法，其無定形瓊脂是速溶瓊脂。
22)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
23)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
24)條款(21)的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時有比3％還高的溶解極限。
25)條款(19)的方法，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
26)一種持續釋放藥物製劑，其中一種無定形瓊脂被結合作為一種基料。
27)條款(26)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂是粉末狀。
28)條款(26)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂是速溶瓊脂。
29)條款(26)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
30)一種持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者被結合作為基料。
31)一種條款(30)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂是粉末狀。
32)一種條款(30)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂是速溶瓊脂。
33)一種條款(30)的持續釋放藥物製劑，其中無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
在本發明中一種無定形瓊脂被定義為不顯示任何結晶性的瓊脂。在用粉末X-射線衍射儀分析時瓊脂顯示完全的漫散射，沒有任何表示結晶性的衍射峰。速溶瓊脂和用精細磨粉機磨成粉狀而成為無定形的瓊脂是這樣無定形瓊脂的例子。
在本說明書中用於描述速溶瓊脂的溶解率定義如下溶解率＝(在某一溫度下被溶解的凝膠強度/被完全溶解的凝膠強度)×100(％)
與通常使用的瓊脂相比，用於本發明的速度瓊脂具有改善的溶解率。在水中以1.5％濃度在70℃下保持10分鐘時瓊脂的溶解率通常為50％或更高，而最好的是在水中以相同濃度在80℃下保持10分鐘時瓊脂溶解率基本上為100％。這種瓊脂能以更高濃度溶解在水中，當瓊脂在常壓下被煮沸時它的溶解極限超過3％，而通常使用的瓊脂的溶解極限則等於或低於3％。這種瓊脂的溶解極限通常為約10％，並且與通常用的瓊脂相比，它顯示無定形特性。
各種等級的速溶瓊脂已被商品化，可以使用它們。INA食品工業公司生產的Ina瓊脂UP-16，UP-26和UP-37以及諸如此類的瓊脂就是商品化瓊脂的例子。
可以用上述速溶瓊脂或被精細磨粉機，例如振動棒磨機磨成粉狀，而成為無定形的瓊脂作為無定形瓊脂。可以使用任何類型的精細磨粉機，只要它能通過磨粉將瓊脂變為無定形，可以用粉末X-射線衍射儀來確定瓊脂是否已變成無定形的。
各種瓊脂，例如粉狀瓊脂，片狀瓊脂，固體瓊脂，方棒瓊脂和條狀瓊脂是瓊脂的例子。最好是粉狀瓊脂，因為它具有優良的流動性，裝填性、壓縮性，以及在和藥物製劑的其它組分混合時的均勻性。
將藥物與上述無定形瓊脂，最好是粉狀瓊脂結合可以生產本發明的持續釋放藥物製劑，按各種已知方法製成粒劑，片劑，膠囊和錠劑。對於可在藥物製劑中作為活性組分的藥物不做限制。
按照本發明以粉末形式結合無定形瓊脂時，藥物製劑可按下述方法生產。就片劑而言，將粉狀無定形瓊脂和粉狀藥物結合，得到結合粉劑，這種結合粉劑用直接壓製法來成形。按另一種方法，將粉狀無定形瓊脂和粉狀藥物結合，通過幹法造粒得到顆粒，再經壓制製成片劑。在將除粉狀無定形瓊脂外的組分混合併通過溼法造粒製成顆粒時，將粉狀無定形瓊脂和這種顆粒結合，經壓制製成片劑。就粒劑而言，將粉狀無定形瓊脂和藥物結合，經幹法造粒得到顆粒。按另一種方法，將除粉狀無定形瓊脂外的藥物製劑組分混合，經溼法造粒得到顆粒，並和粉狀無定形瓊脂結合。然後用和上述幹法造粒相同的方法製成顆粒。傳統的瓊脂即使如上所述以粉末形式使用，也不能使藥劑具有持續釋放的功效。
概括地說，本發明的持續釋放藥物製劑是通過已知方法使用例如澱粉、乳糖、蔗糖，甘露糖醇，羧甲基纖維素和無機鹽類的賦形劑來生產的。
本發明的持續釋放藥物製劑可含有粘合劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑，流動性增強劑，調味劑，著色劑和香料，下面給出它們的具體例子。
〔粘合劑〕微晶纖維素，結晶纖維素羧甲醚纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基纖維素，低取代羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素2208，羥丙基甲基纖維素2906，羥丙基甲基纖維素2910，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素200731，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素220824，醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，羧甲醚纖維素鈉，乙基纖維素，羧甲基乙基纖維素，羥乙基纖維素、麥澱粉，米澱粉，玉米澱粉，馬鈴薯澱粉；糊精，預凝膠化澱粉，部分預凝膠化澱粉，羥丙基澱粉，出芽短梗孢糖，聚乙烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，氨烷基異丁烯酸酯共聚物E，氨烷基異丁烯酸酯共聚物RS，異丁烯酸酯共聚物L，異丁烯酸酯共聚物S，異丁烯酸酯共聚物LD，聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯；聚乙烯醇；阿拉伯膠，粉狀阿拉伯膠，明膠，漂白紫膠，黃蓍膠，精製蔗糖，多乙二醇200，多乙二醇300，多乙二醇6000。
〔崩解劑〕微晶纖維素，甲基纖維素，低取代羥丙基纖維素，羧甲醚纖維素，羧甲醚纖維素鈣，羧甲醚纖維素鈉，交聯羧甲醚纖維素鈉；麥澱粉，米澱粉，玉米澱粉，馬鈴薯澱粉；部分預凝膠化澱粉，羥丙基澱粉，鈉羧甲基澱粉，黃蓍膠。
〔表面活性劑〕大豆卵磷脂，脂肪酸蔗糖酯，硬脂酸-40-聚烴氧基酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油100，聚氧乙烯氫化蓖麻油40，聚氧乙烯氫化蓖麻油50，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚氧乙烯〔42〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，聚氧乙烯〔54〕聚氧丙烯〔39〕乙二醇，聚氧乙烯〔105〕聚氧丙烯〔5〕乙二醇，聚氧乙烯〔160〕聚氧丙烯〔80〕乙二醇，聚氧乙烯〔196〕聚氧丙烯〔67〕乙二醇，脫水山梨醇倍半油酸酯，脫水山梨醇油酸三酯，脫水山梨醇硬脂酸單酯，脫水山梨醇甘油-棕櫚酸酯，脫水山梨醇-月桂酸酯，多乙氧基醚40，多乙氧基醚60，多乙氧基醚65，多乙氧基醚80，單硬脂酸甘油酯，十二烷基硫酸鈉，O/W型乳化劑(lauromacrogol)。
〔潤滑劑〕麥澱粉，米澱粉，玉米澱粉；硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂；二氧化矽水合物，輕質無水矽酸，合成矽酸鋁，乾燥氫氧化鋁凝膠，滑石粉，矽鋁酸鎂，二代磷酸鈣，無水二代磷酸鈣，脂肪酸蔗糖酯，石蠟，氫化植物油，多乙二醇。
〔流動性增強劑〕水合二氧化矽，輕質無水矽酸，乾燥氫氧化鋁凝膠，合成矽酸鋁，矽酸鎂。
在和纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素和羧甲基纖維素，或合成聚合物，例如氨烷基異丁烯酸酯共聚物和異丁烯酸共聚物結合時，本發明持續釋放藥物製劑的基料可控制釋放特性。特別在將羥丙基纖維素和本發明的基料結合時，得到的藥物製劑顯示零級釋放特性，這種藥物製劑每天服用一次。
當單獨添加基料到持續釋放藥物製劑中時，本發明基料的用量為藥物製劑總重量的10-90重量％，最好是20-90重量％。當基料和上述纖維素衍生物一起添加到持續釋放藥物製劑中時，作為速溶瓊脂的基料的用量最好是藥物製劑的20-80重量％，同時纖維素衍生物的用量最好是藥物製劑的20-80重量％。
本發明使用的瓊脂自350年以前到現在一直被當作食品提供。而且這種瓊脂在日本藥典，國家處方集和歐洲藥典中都被述及。也就是說，這種瓊脂符合官方文件標準，這意味著這種瓊脂的安全性是得到核准的。此外這種瓊脂在美國GRAS(公認安全物質)清單中也被述及，這也意味著它是安全的。按照食品標準中FAO/WHO食品添加劑專業委員會劃分的ADI(日容許攝入量)，該瓊脂屬於A1類，並且對該瓊脂的日服用量不做限定。按ADI，從最安全到不安全的順序食品被分成5類，A1，A2，B，C1，C2。A1類包括在鑑定後有確定的ADI的食品，這些食品被認為是自由食用時完全安全的食品。
附圖簡述
圖1表示實例1的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖1中實心園具有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無速溶瓊脂的藥片。
圖2表示實例2的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖2中實心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無速溶瓊脂的藥片。
圖3表示實例3的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖3中實心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無速溶瓊脂的藥片。
圖4表示實例4的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖4中實心圓是有速溶瓊脂的藥片，而空心圓是無速溶瓊脂的藥片。
圖5表示比較實例1的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖5中實心圓是有瓊脂的藥片，而空心圓是無瓊脂的藥片。
圖6表示實例6和7以及比較實例2的藥物製劑中藥物的溶解曲線。圖6中實心方形代表實例6的數據，實心圓代表實例7的數據，而實心三角形代表比較實例2的數據。
圖7表示pH對實例6的藥片溶解率的影響。圖7中空心方形中的點代表將藥物製劑放入淨化水中得到的數據。實心菱形代表將藥物製劑放在第1種溶液(pH1.2)中，而實心方形中的空心圓代表將其放在第2種溶液(pH6.8)中得到的數據；這兩種溶液在日本藥典中都是標準溶液。
圖8表示瓊脂在每個磨碎時間下，通過測定粉末X-射線衍射得到的粉末X-射線衍射圖。
圖9表示由磨成粉狀的無定形瓊脂得到的持續釋放效能。圖9中空心圓代表從含有未經處理的瓊脂的藥片得到的數據，實心三角形代表從含有被研磨了20分鐘的瓊脂的藥片得到的數據，而實心圓代表從含有被研磨了60分鐘的瓊脂的藥片得到的數據。
實施本發明的最佳方式下面通過實例來說明本發明，但是本發明並不局限於這些實例。
在下述實例中用Ina瓊脂UP-37(INA食品工業公司)作為速溶瓊脂，它具有以下性質。
在水中以1.5％濃度在80℃下保持10分鐘的溶解率100％。
常壓下煮沸時的溶解極限約10％凍膠強度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)700±30g/cm2凝固點(自然冷卻法)38.0±1.0℃熔化點(反向法)88.0±2.0℃溶液粘度(1.5％水溶液，B型轉動粘度計，85℃溶液)6.0±1.0cp(實例1)稱量硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮兩者的重量，使硝苯吡啶/聚乙烯吡咯烷酮＝1/2。製備含乙醇/二氯甲烷＝2/1的溶劑。將此溶劑加到稱量過的硝苯吡啶和聚乙烯吡咯烷酮中，混合使溶解。將此溶液加到乳糖中，進行攪拌和捏合，並使乳糖/硝苯吡啶的重量比為7。將捏合的混合物乾燥，並進行適當的篩分，製備混合用顆粒。將速溶瓊脂加到混合用顆粒中。然後用壓力機壓制此混合物，配製成重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖35速溶瓊脂50總和100在下述條件下進行溶解試驗。用按上述配方配製的藥片和按沒有速溶瓊脂的配方經壓制配製的藥片來進行溶解試驗。
溶解試驗條件試驗方法日本藥典第12版中講述的，被稱為攪拌法的方法2試驗溶液2.5％十二烷基硫酸鈉水溶液試驗溶液溫度37±0.5轉速50rpm檢驗方法UV，檢驗波長235nm溶解試驗結果表示在圖1中，如圖1所示，將速溶瓊脂加到藥物製劑中使藥物製劑中所含藥物的溶解過程受到抑制。這表明生產出了有持續釋放藥物製劑功能的片劑。
(實例2)將速溶瓊脂和羥丙基甲基纖維素(HPMC)兩者加到在例1中得到的混合用顆粒中，以下將羥丙基甲基纖維素稱為HPMC。將此混合物混合併用壓力機配製得到重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶 5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖 35速溶瓊脂 25HPMC 25總和 100在和例1相同的條件下進行溶解試驗。用按上述配方配製的藥片和按例1不合速溶瓊脂的配方經壓制配製的藥片來進行溶解試驗。
溶解試驗結果表示在圖2中。如圖2所示，將速溶瓊脂和HPMC結合，生產出了有零級釋放特性的片劑。在此情況下大約10小時以後藥片的溶解率達到100％。
(實例3)將速溶瓊脂和羥丙基纖維素兩者加到在例1中得到的混合用顆粒中，以下將羥丙基纖維素稱為HPC。將此混合物混合併用壓力機配製得到重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶5聚乙烯吡咯烷酮 10乳糖35速溶瓊脂25HPC 25總和100在和例1相同的條件下進行溶解試驗。用按上述配方配製的藥片和按例1不含速溶瓊脂的配方經壓制配製的藥片來進行溶解試驗。
溶解試驗結果表示在圖3中。如圖3所示，將速溶瓊脂和HPC結合，生產出了有零級釋放特性的片劑。在此情況下得到了病人每天服用一次的片劑。
(實例4)用適當的篩子將在日本專利出版物NO.HEI 3-27530中講述的作為主要組分的五味子素，微晶纖維素(微晶纖維素pH102，ASAHI化學工業公司)和交聯羥甲醚纖維素鈉(Ac-Di-Sol，ASAHI化學工業公司)過篩。按照下述配方稱重速溶瓊脂，輕質無水矽酸(Syloid 266，FUJI DEVISON化學公司)和硬脂酸鎂(TAIHEI化學工業公司)。然後將所有化合物混合0.5分鐘，並用壓力機壓製得到重140mg，直徑7mm的扁平藥片。
其配方和含量如下。
結合比(重量％)五味子素 7速溶瓊脂 66微晶纖維素 23交聯羧甲醚纖維素鈉 3.5輕質無水矽酸 0.2硬脂酸鎂 0.3總和 100在如下條件下進行溶解試驗。用6片按上述配方配製的藥片和6片按照該配方但用日本藥典中講述的乳糖代替速溶瓊脂經壓制配製的藥片來進行溶解試驗。
釋放試驗條件試驗方法日本藥典第12版講述的，被稱為攪拌法的方法2試驗溶液淨化水試驗溶液溫度37±0.5℃轉速100rpm試驗溶液容積900ml檢驗方法UV，檢測波長λ1＝252nm，λ2＝310nm，Amax0.380溶解試驗結果表示在圖4中，如圖4所示，和含乳糖的藥片相比，本發明含有速溶瓊脂的持續釋放藥物製劑藥片具有改善的持續釋放特性。
(比較實例1)
除用具有以下性質的Ina瓊脂S-6(INA食品工業公司)代替速溶瓊脂外，按照和例4相似的方法配製藥片。
Ina瓊脂S-6的性質在水中以1.5％濃度在70℃下保持10分鐘的溶解率0％。
凍膠強度(1.5％水溶液，NIKKANSUI法)630±20g/cm2凝固點(自然冷卻法)42.0±1.0℃熔化點(反向法)87.0±1.0℃溶液粘度(1.5％水溶液，B型轉動粘度計，85℃溶液)8.0±2.0cp在和例4相同的條件下進行溶解試驗，用按上述配方配製的藥片，和用同樣數量在日本藥典中講述的乳糖代替上述瓊脂，按上述方法生產的藥片來進行溶解試驗。
溶解試驗的結果表示在圖5中。如圖5所示，和含有乳糖的藥片相比，含有上述瓊脂的藥片具有迅速釋放特性。
(實例5)選擇易溶於水的咖啡因作為模型化合物，研究持續釋放藥物製劑的配方。
其配方和含量如下。
結合比(重量％)咖啡因 5速溶瓊脂 47.5HPMC 47.5總和 100用壓力機配製上述粉末混合物，得到用於溶解試驗的重200mg，直徑10mm的扁平藥片。除了用淨化水作為試驗溶液外，這裡進行的溶解試驗和例1是相同的。
其結果示於表1。在表1中還給出了由含95重量％HPMC的藥片的溶解試驗得到的結果。
表1時間(hr) 溶解率(％)瓊脂/HPMC藥片 HPMC藥片1 40 442 61 713 81 884 88 995 95 997 100 100如表1所示，和僅含HPMC的藥片相比，本發明同時含有瓊脂和HPMC兩者的藥片能有效地控制咖啡因的釋放。這就是說本發明的持續釋放藥物製劑對易溶於水的物質來說工作得很有效。
(實例6)稱30g硝苯吡啶和3gHPC，並將二者混合。加乙醇到該混合物中，並攪拌使其溶解。將得到的溶液加到120g微晶纖維素中進行捏合。然後將捏合混合物乾燥，並用適合的篩子過篩，得到混合用顆粒。此後將75g速溶瓊脂和72gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機配製重300mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶 10HPC 25微晶纖維素 40速溶瓊脂 25總和 100在下述條件下用如上配製的藥片進行溶解試驗。
溶解試驗條件試驗方法日本藥典第12版講述的，被稱為攪拌法的方法2試驗溶液2％十二烷基硫酸鈉水溶液試驗溶液溫度37±0.5轉速50rpm檢驗方法UV，檢測波長254nm溶解試驗結果表示在圖6中，如圖6所示，將速溶瓊脂和HPC結合，得到了具有零級釋放特性的藥片。在此情況下得到病人每日服用一次的藥片。
在下述條件下對上述藥片進行了其它溶解試驗。在這些試驗中用包括淨化水，第1種溶液(pH1.2)和第2種溶液(pH6.8)的溶液中的一種作為試驗溶液，後面兩種溶液在日本藥典中被述及。用攪拌法進行該試驗，攪拌棒轉速為50rpm，試驗溶液溫度為37±0.5℃。溶解試驗結果表示在圖7中。
如圖7所示，本發明的片劑不受其周圍溶液pH值的影響。
(實例7)稱量30g硝苯吡啶和3gHPC，並將二者混合。加乙醇到該混合物中，並攪拌使其溶解。將得到的溶液加到90g微晶纖維素中，進行捏合。然後將捏合混合物乾燥，並用合適的篩子過篩，得到混合用顆粒。此後將40g速溶瓊脂和37gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機配製重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶15HPC 25微晶纖維素 45速溶瓊脂20總和100將如上配製的藥片用於在和例6相同條件下進行的溶解試驗。
溶解試驗結果表示在圖6中。
如圖6所示，將速溶瓊脂和HPC結合，得到了具有零級釋放特性的藥片。在此情況下得到病人每日服用一次的藥片。
(比較實例2)稱量30g硝苯吡啶和3gHPC，並將二者混合。加乙醇到該混合物中，並攪拌使其溶解。將得到的溶液加到110g微晶纖維素中進行捏合。然後將捏合混合物乾燥，並用合適的篩子過篩，得到混合用顆粒。此後將30g速溶瓊脂和27gHPC加到混合用顆粒中，用壓力機配製重200mg，直徑10mm的扁平藥片。
其配方和含量表示如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶 15HPC 15微晶纖維素 55速溶瓊脂 15總和 100將如上配製的藥片用於在和例6相同條件下進行的溶解試驗。
溶解試驗結果表示在圖6中。
如圖6所示，如果將速溶瓊脂和HPC兩者分別以15重量％的用量加到藥片中，它們不能給出充分的持續釋放性能。
(實例8)1)通過精細磨粉製備無定形瓊脂稱量大約2g粉狀的Ina瓊脂S-6(INA食品工業公司)，它曾被用於比較實例1。將此瓊脂在一個磨粉容量，振動樣品磨TI-200(CMT MFG公司)中磨成粉狀。磨碎時間分別為10，20，30和60分鐘。用RINT 1100來確定它們的結晶度，這是用粉末X-射線衍射法進行粉末X-射線衍射測定的設備(RIGAKU公司)。
在X-射線衍射圖中得到的結果被表示在圖8中。
用未處理的瓊脂，在2θ＝14°和19°周圍觀察到衍射峰，它們表示該瓊脂的結晶性。但是在磨粉以後，這些峰變寬。因此可以確定作為傳統瓊脂的Ina瓊脂S-6經過精細磨粉後變成無定形的。製成無定形的這種瓊脂的衍射圖與上述速溶瓊脂相同。
2)生產持續釋放藥片稱量10g硝苯吡啶和3gHPC，並將二者混合。加乙醇到該混合物中，並攪拌使其溶解。將得到的溶液加到97g微晶纖維素中進行捏合。然後將捏合混合物乾燥，並用合適的篩子過篩，得到混合用顆粒。此後將110g在(1)中經精細磨粉得到的無定形瓊脂或未處理的瓊脂(Ina瓊脂S-6)加到該混合用顆粒中，用壓力機配製重220mg，直徑10mm的扁平藥片。其配方和含量表示如下。
結合比(重量％)硝苯吡啶4.5HPC 1.4微晶纖維素 44.1瓊脂50.0總和100將如上配製的藥片用於在下述條件下進行的溶解試驗。
溶解試驗條件試驗方法日本藥典第12版講述的，被稱為攪拌法的方法2試驗溶液淨化水試驗溶液溫度37±0.5轉速50rpm檢驗方法UV，檢測波長254nm用含有經20或60分鐘磨粉的瓊脂或未處理的瓊脂的藥片進行溶解試驗的結果被表示在圖9中。
含有經20分鐘磨粉的瓊脂的藥片顯示和含未處理瓊脂藥片幾乎相同的溶解率。可是含有經60分鐘磨粉的瓊脂的藥片則顯示明顯的持續釋放性能。
因此可以確定精細磨粉處理使瓊脂具有持續釋放能力。
工業可應用性本發明提供可用簡便方法生產的持續釋放藥物製劑。
權利要求
1.一種持續釋放藥物製劑的基料，它包含一種無定形瓊脂。
2.權利要求1的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的無定形瓊脂是粉末狀。
3.權利要求1的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
4.權利要求3的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的速溶瓊脂以1.5％的濃度70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
5.權利要求3的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的速溶瓊脂以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
6.權利要求3的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的速溶瓊脂在常壓下被煮沸時有比3％還高的溶解極限。
7.權利要求1的持續釋放藥物製劑的基料，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
8.一種持續釋放藥物製劑的基料組合物，它包含一種無定形瓊脂和羥含丙基纖維素。
9.權利要求8的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中所說的無定形瓊脂是粉末狀。
10.權利要求8的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
11.權利要求8的持續釋放藥物製劑的基料組合物，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
12.一種持續釋放藥物製劑的生產方法，它用一種無定形瓊脂作為所說藥物製劑的一種基料。
13.權利要求12的方法，其中所說的無定形瓊脂是粉狀。
14.權利要求12的方法，其中所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
15.權利要求14的方法，其中所說的速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
16.權利要求14的方法，其中所說的速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
17.權利要求14的方法，其中所說的速溶瓊脂在常壓下被煮沸時具有比3％還高的溶解極限。
18.權利要求12的方法，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
19.一種持續釋放藥物製劑的生產方法，它用無定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者作為所說的藥物製劑的基料。
20.權利要求19的方法，所說的無定形瓊脂是粉狀。
21.權利要求19的方法，所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
22.權利要求21的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在70℃下保持10分鐘時的溶解率為50％或更高。
23.權利要求21的方法，其中速溶瓊脂在水中以1.5％的濃度在80℃下保持10分鐘時的溶解率基本上為100％。
24.權利要求21的方法，其中速溶瓊脂在常壓下被煮沸時有比3％還高的溶解極限。
25.權利要求19的方法，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
26.一種持續釋放藥物製劑，其中一種無定形瓊脂被結合作為一種基料。
27.權利要求26的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂是粉狀。
28.權利要求26的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
29.權利要求26的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
30.一種持續釋放藥物製劑，其中一種無定形瓊脂和羥丙基纖維素兩者被結合作為基料。
31.一種權利要求30的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂是粉狀。
32.一種權利要求30的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂是速溶瓊脂。
33.一種權利要求30的持續釋放藥物製劑，其中所說的無定形瓊脂被精細磨粉機磨成粉狀，以便成為無定形。
全文摘要
本發明涉及一種包含無定型瓊脂的持續釋放藥物製劑的基劑，一種用無定型瓊脂作為基劑的持續釋放藥物製劑的生產方法，以及一種以無定型瓊脂結合為基劑的持續釋放藥物製劑。按照本發明，持續釋放藥物製劑由一種傳統方法提供。
文檔編號A61K47/36GK1137238SQ94194468
公開日1996年12月4日 申請日期1994年10月19日 優先權日1993年10月22日
發明者長澤道男, 木村孝良, 濱田雄二, 前田秀榮 申請人:株式會社津村