多奈哌齊合成新工藝的製作方法

2023-05-21 16:51:36

專利名稱：多奈哌齊合成新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸多奈哌齊的一種新的合成工藝。
背景技術：
鹽酸多奈哌齊(Donepezil)是八十年代後期由日本衛材製藥公司研製開發的第二代可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑，於1996年獲美國FDA批准上市，目前己在全球40多個國家和地區上市。鹽酸多奈哌齊是一種高度選擇性的、長效的、可逆的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，主要通過特異性抑制腦中乙醯膽鹼酯酶的活性而增加重要的神經遞質——乙醯膽鹼的濃度，從而延緩阿爾茨海默病(AD)患者的記憶力下降，改善其認知功能，提高患者的生活自理能力。與第一代可逆性乙醯膽鹼酯酶抑制劑他克林(tacrine)相比，鹽酸多奈哌齊對中樞神經系統的乙醯膽鹼酯酶具有高度的選擇性，且半衰期長，無明顯的肝腎不良反應，具有良好的市場前景。其化學名為1-苄基-4-[(5』，6』-二甲氧基-1』-茚滿酮)-2』-基]甲基哌啶鹽酸鹽，結構式如下(I) 中國專利CN1030752公開了鹽酸多奈哌齊的現有製備工藝，是以5，6-二甲氧基-1-茚滿酮為原料，經過縮合、還原、脫保護、苄基化、成鹽等反應步驟製得，合成路線如下 此合成工藝的缺點在於起始原料5，6-二甲氧基-1-茚滿酮需經多步反應合成(以3，4-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經縮合、還原、關環反應得到)，反應中與1-苄基-4-哌啶甲醛縮合時要用LDA(二異丙氨基鋰)強鹼，且需在低溫和無水條件下進行，操作不便；並且在還原α，β-不飽和羰基縮合產物時存在C＝C雙鍵和羰基官能團的選擇性問題，影響產品質量和反應收率。在同一篇專利中，還採用α-磷酸酯取代的5，6-二甲氧基-1-茚滿酮與1-苄基哌啶-4-甲醛通過Wittig反應製備相應α，β-不飽和羰基化合物。但該路線中製備α-磷酸酯取代的5，6-二甲氧基-1-茚滿酮過程中要使用腐蝕性強的溴，進行後面的Wittig反應時也需用強鹼催化。因此不易於工業化大生產。

發明內容
本發明的目的是提供一種原料易得、操作簡便、易於工業化生產的多奈哌齊合成新工藝。
本發明以廉價的工業品丙二酸二乙酯為起始原料，經過五步反應，製得鹽酸多奈哌齊其合成路線如下 反應步驟為a.1-Boc-4-哌啶甲醛(製備參見Shu M.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14947；Levesque et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，113161.Boc＝叔丁氧羰基)與丙二酸二乙酯縮合，生成化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)亞甲基丙二酸二乙酯(II)；b.化合物II經還原，生成4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)；c.化合物III在鹼性條件下，與3，4-二甲氧基苄氯反應，生成α-[4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)；d.化合物IV在HCl/EtOAc條件下脫去Boc，再在鹼性條件下與苄氯反應，生成化合物α-[4』-(1』-苄基哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)；e.化合物V在多聚磷酸(PPA)作用下關環脫羧後，成鹽得到1-苄基-4-[(5』，6』-二甲氧基-1』-茚滿酮)-2』-基]甲基哌啶鹽酸鹽(鹽酸多奈哌齊)(I)。
為進一步理解本發明的內容，各步驟過程描述如下步驟a將1-Boc-4-哌啶甲醛溶於惰性溶劑(如甲苯、苯)中，加入丙二酸二乙酯，以哌啶和醋酸為催化劑，於80～150℃分水反應8～12小時。反應液加入水和乙酸乙酯，分出有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，減壓蒸去溶劑即得化合物II。
步驟b將化合物II溶於甲醇或乙醇中，反應溫度0～30℃，分批加入NaBH4，反應2～3小時。反應完畢，加入濃乙酸和水，用乙酸乙酯萃取，分出有機層，乾燥濃縮即得化合物III。
步驟c將化合物III溶於丙酮中，加入3，4-二甲氧基苄氯和K2CO3，60℃攪拌反應6～10小時。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有機層，乾燥濃縮後用石油醚處理即得化合物IV。
步驟d向化合物IV中加入HCl/EtOAc，0℃攪拌反應1小時，減壓蒸去溶劑。加入苄氯和K2CO3，以乙醇作溶劑，70℃攪拌反應時間6～10小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有機層，乾燥濃縮即得化合物V。
步驟e將PPA加熱至100℃，攪拌下分批加入化合物V，80～100℃反應6～8小時。趁熱將反應液傾入碎冰中，加入固體NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯萃取，有機相分別用水、NaCl溶液洗，無水Na2SO4乾燥。過濾，向有機相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室溫下攪拌過夜，抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌。真空乾燥(50℃)5h得鹽酸多奈哌齊(I)。
本發明各步反應的投料比(摩爾比)為1-Boc-4-哌啶甲醛∶丙二酸二乙酯＝1∶(1～2)；化合物IINaBH4＝1∶(1～3)；
化合物III3，4-二甲氧基苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物IV苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物VPPA＝1∶(8～10)。
在上述投料比範圍內，各步驟的反應收率較高。
鹽酸多奈哌齊的新合成工藝以廉價的工業品丙二酸二乙酯為起始原料，通過縮合、還原、取代、最後關環脫羧製得鹽酸多奈哌齊。與現有合成工藝相比，本路線原料易得、價格低廉，合成操作簡單，反應條件溫和，易於控制，反應選擇性好，收率較好，適合工業化生產。
具體實施例現結合實施例，對本發明作進一步闡述。
實施例1化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)亞甲基丙二酸二乙酯(II)的製備將1-Boc哌啶甲醛3.4g(0.014mol)溶於50mL甲苯中，加入丙二酸二乙酯2.3g(0.014mol)、哌啶0.17g(0.002mol)和冰乙酸0.12g(0.002mol)，140℃分水反應8h。反應液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分出有機層，有機層用飽和NaCl 60mL分兩次洗滌後，無水硫酸鈉乾燥、減壓蒸去溶劑得淡黃色油狀物(II)4.3g，收率75％。
實施例2化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)亞甲基丙二酸二乙酯(II)的製備將1-Boc哌啶甲醛3.4g(0.014mol)溶於50mL苯中，加入丙二酸二乙酯2.3g(0.014mol)、哌啶0.17g(0.002mol)和冰乙酸0.12g(0.002mol)，90℃分水反應12h。反應液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分出有機層，有機層用飽和NaCl 60mL分兩次洗滌後，無水硫酸鈉乾燥、減壓蒸去溶劑得淡黃色油狀物(II)3.7g，收率66％。
實施例3化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)的製備將3.8g(0.011mol)上述油狀物(II)溶於25mL甲醇中，冰浴下分批加入NaBH40.45g(0.012mol)，攪拌反應3h，反應完畢加入1mL濃鹽酸和25mL水後，用50mL乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得淡黃色油狀物(III)3.6g，收率94.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.19(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，4.09-4.05(m，2H，NCH2)，3.45-3.40(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，2.68-2.59(m，2H，NCH2)，1.84(t，J＝7.3Hz，2H，CH2)，1.67-1.65(m，3H，piperidyl ring)，1.44(s，9H，CH3)，1.28-1.24(t，J＝7.5Hz，6H，CH3)，1.16-1.07(m，2H，piperidyl ring)。
實施例4化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)的製備將3.8g(0.011mol)上述油狀物(II)溶於25mL乙醇中，室溫下分批加入NaBH41.22g(0.033mol)，攪拌反應2h，反應完畢加入1mL濃鹽酸和25mL水後，用50mL乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥濃縮得淡黃色油狀物(III)3.4g，收率91％。
實施例5化合物α-[4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的製備將3.6g(0.01mol)淡黃色油狀物(III)溶於30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO34.14g(0.03mol)，60℃攪拌反應6h，反應液中加入水150mL後，用30×2mL乙酸乙酯萃取，分層後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用石油醚攪拌處理得淡黃色固體(IV)4.2g，收率82％。熔點73-75℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76-6.74(m，1H，ArH)，6.63-6.60(m，2H，ArH)，4.16(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，4.09-4.05(m，2H，NCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.22(s，2H，CH2)，2.67-2.63(m，2H，NCH2)，1.77(d，J＝5.8Hz，2H，CH2)，1.63-1.61(m，2H，piperidyl ring)，1.44(s，9H，CH3)，1.27-1.21(m，9H，CH3，piperidyl ring)。
實施例6化合物α-[4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的製備將3.6g(0.01mol)淡黃色油狀物(III)溶於30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO31.38g(0.01mol)，60℃攪拌反應10h，反應液中加入水150mL後，用30×2mL乙酸乙酯萃取，分層後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用石油醚攪拌處理得淡黃色固體(IV)3.8g，收率74％。熔點73-75℃。
實施例7化合物α-[4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的製備將3.6g(0.01mol)淡黃色油狀物(III)溶於30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO36.9g(0.05mol)，60℃攪拌反應6h，反應液中加入水150mL後，用30mL×2乙酸乙酯萃取，分層後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後用石油醚攪拌處理得淡黃色固體3.7g，收率72％。熔點73-75℃。
實施例8化合物α-[4』-(1』-苄基哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)的製備冰浴條件下，向4.2g(0.008mol)淡黃色固體(IV)中滴加20mL飽和HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌反應1h，減壓蒸去溶劑，得淡黃色油狀物。加入苄氯1.14g(0.009mol)和K2CO33.31g(0.024mol)，乙醇50mL作溶劑，70℃攪拌反應6h，反應液中加入200mL水後，用40mL×2乙酸乙酯萃取，分出有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得淡黃色固體(V)3.3g，收率81％。熔點87-89℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，5H，PhH)，6.75-6.73(m，1H，ArH)，6.62-6.61(m，2H，ArH)，4.16-4.10(m，4H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，PhCH2)，3.21(s，2H，CH2)，2.87-2.85(m，2H，NCH2)，1.99-1.97(m，2H，NCH2)，1.29(d，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.59-1.52(m，3H，piperidyl ring)，1.34-1.30(m，2H，piperidyl ring)，1.28-1.21(m，6H，CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，148.4，147.8，138.0，129.3，128.5，128.1，127.0，122.1，113.0，110.8，63.4，61.1，57.8，55.6，53.7，38.6，38.3，32.9，31.7，21.0，13.9；ESI MS m/z.498.3(M+H)+(100)。
實施例9化合物α-[4』-(1』-苄基哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)的製備冰浴條件下，向4.2g(0.008mol)淡黃色固體(IV)中滴加20mL飽和HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌反應1h，減壓蒸去溶劑，得淡黃色油狀物。加入苄氯1.14g(0.009mol)和K2CO31.1g(0.008mol)，乙醇40mL作溶劑，70℃攪拌反應8h，反應液中加入200mL水後，用40mL×2乙酸乙酯萃取，分出有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得淡黃色固體(V)3.0g，收率74％。熔點87-89℃。
實施例10鹽酸多奈哌齊(I)的製備在250ml園底燒瓶中加入多聚磷酸(PPA)100g，加熱至100℃。攪拌下分批加入淡黃色固體(V)10g(0.02mol)。然後在100℃攪拌6h。趁熱將反應液傾入300g碎冰中，加入固體NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取，有機相用水50mL×2洗、50mL飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4乾燥。過濾，向有機相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室溫下攪拌過夜，抽濾，固體用乙酸乙酯30ml洗滌。真空乾燥(50℃)5h得鹽酸多奈哌齊(I)5.8g，收率70％。熔點210-212℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.25(s，1H，NH)，7.63-7.61(m，2H，PhH)，7.45-7.43(m，3H，PhH)，7.10(s，1H，ArH)，6.84(s，1H，ArH)，4.15(s，2H，PhCH2)，3.95(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.51-3.43(m，2H，NCH2)，3.31-3.25(m，1H，CH)，2.68-2.60(m，4H，CH2)，2.13-2.05(m，3H，CH2)，1.98-1.93(s，1H，CH)，1.87-1.76(m，2H，CH2)，1.55-1.50(m，1H，CH2)。
ESI MS m/z380.3(M-Cl)+(100)。
實施例11鹽酸多奈哌齊(I)的製備在250ml園底燒瓶中加入多聚磷酸(PPA)80g，加熱至80℃。攪拌下分批加入淡黃色固體(V)10g(0.02mol)。然後在80℃攪拌8h。趁熱將反應液傾入300g碎冰中，加入固體NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取，有機相用水50mL×2洗、50mL飽和NaCl溶液洗，無水Na2SO4乾燥。過濾，向有機相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室溫下攪拌過夜，抽濾，固體用乙酸乙酯30ml洗滌。真空乾燥(50℃)5h得鹽酸多奈哌齊(I)4.5g，收率54％。熔點210-212℃。
權利要求
1.一種多奈哌齊合成新工藝，其特徵是以丙二酸二乙酯為起始原料，經過五步反應製得鹽酸多奈哌齊，合成路線為 反應步驟為a.1-Boc-4-哌啶甲醛與丙二酸二乙酯縮合，生成化合物4』-(1』-Boc-哌啶基)亞甲基丙二酸二乙酯(II)；b.化合物II經還原，生成4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)；c.化合物III在鹼性條件下，與3，4-二甲氧基苄氯反應，生成α-[4』-(1』-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)；d.化合物IV在HCl/EtOAc條件下脫去Boc，再在鹼性條件下與苄氯反應，生成化合物α-[4』-(1』-苄基哌啶基)甲基]-α-[3』，4』-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)；e.化合物V在多聚磷酸(PPA)作用下關環脫羧後，成鹽得到鹽酸多奈哌齊(I)。
2.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中各步驟中化合物的投料比是下述摩爾比1-Boc-4-哌啶甲醛∶丙二酸二乙酯＝1∶(1～2)；化合物II∶NaBH4＝1∶(1～3)；化合物III∶3，4-二甲氧基苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物IV∶苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物V∶PPA＝1∶(8～10)。
3.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中步驟a是將1-Boc-4-哌啶甲醛溶於惰性溶劑中，加入丙二酸二乙酯，以哌啶和醋酸為催化劑，於80～150℃分水反應8～12小時。
4.根據權利要求3所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中所述的惰性溶劑為甲苯和苯。
5.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中步驟b是將化合物II溶於甲醇或乙醇中，控制反應溫度0～30℃，分批加入NaBH4，反應2～3小時。
6.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中步驟c是將化合物(III)溶於丙酮中，加入3，4-二甲氧基苄氯和K2CO3，反應溫度60℃，反應時間6～10小時。
7.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中步驟e是向化合物(IV)中加入HCl/EtOAc，0℃攪拌反應1小時，減壓蒸去溶劑，加入苄氯和K2CO3，以乙醇作溶劑，反應溫度70℃，反應時間6～10小時。
8.根據權利要求1所述的多奈哌齊合成新工藝，其特徵是其中步驟f是將PPA加熱至100℃，攪拌下分批加入化合物V，於80～100℃反應6～8小時。
全文摘要
本發明公開了多奈哌齊合成新工藝，該工藝以丙二酸二乙酯為起始原料，通過縮合、還原、取代、最後關環脫羧等五步反應製得鹽酸多奈哌齊。本發明原料易得、價格低廉，合成操作簡單，反應條件溫和，易於控制，反應選擇性好，收率較好，適合工業化生產。
文檔編號C07D211/32GK1733728SQ20051005719
公開日2006年2月15日 申請日期2005年7月29日 優先權日2005年7月29日
發明者梁國祥, 賀清凱 申請人:西南合成製藥股份有限公司