一氧化碳的治療性給予的製作方法
2023-05-08 05:28:51 1
專利名稱::一氧化碳的治療性給予的製作方法
技術領域:
:本發明涉及將一氧化碳治療性給予人和其它哺乳動物的化合物、藥物組合物和方法。所述組合物和化合物的另一用途是用於器官灌注。具體地講,本發明也涉及將一氧化碳給予人和其它哺乳動物的離體和分離的器官的方法、化合物和藥物組合物。
背景技術:
:按照通常的定義,一氧化碳(co)是無色、無嗅、無味、非腐蝕性氣體,密度與空氣相等,是我們在環境中最常見的彌散性毒物。根據暴露程度和時間不同,CO會對器官產生各種不同的虛衰和有害的後續效應(l)。這些效應的最直接、也許是最糟糕的結果就是與血流中的血紅蛋白結合,迅速降低心血管系統攜帶氧氣的能力。奇妙的是,50多年以前發現,人體內經常少量生成CO(2),而且在某些病理生理條件下這類內源產生的CO還會顯著增加(3-5)。發現了血紅蛋白(一種血紅素依賴性蛋白)是體內產生CO的底物(6,7),並且確定了酶血紅素加氧酶是哺乳動物體內產生這類氣體分子的關鍵途徑(8),這些成為了早期研究CO在血管系統中出人意料且仍未明了的作用的基礎(9)。有關在該領域進行的背景研究的討論可參見公布說明書WO02/092075,該文獻來源於部分本發明人的工作。也已認識到一氧化》友(CO)的有益生理效應,在其它大量出版物中都有^R告。由於這些有益生理效應,文獻中有許多提議和研究,提供了用於以合適速率將治療量一氧化碳給予所需生理部位的方法或化合物。WO2003/000114(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)描述了將10一氧化碳-氧氣(02)氣體混合物給予器官的方法,該方法有助於預防器官損傷,用於移植手術。同樣,WO03/094932(YaleUniversity)公開了若干方法,用於產生一氧化碳氣體並隨之將該氣體給予患者,用於治療各種疾病。WO02/078684(SangstatMedicalCorporation;H^開了通過使用二氯曱烷作為產生一氧化碳的化合物,用於治療血管病並用於調節炎性和免疫過程的方法和藥物組合物。來自部分本發明人的WO02/092075和WO2004/045598公開作為釋放一氧化碳的化合物(CORM)的羰絡金屬,用於將CO治療性給予體內或離體生理性靶標部位。這些公布說明書所公開的某些過渡金屬羰基化合物是水溶性的,這是配製藥物組合物所需的。在這些公布說明書所公開的化合物中,並非所有化合物(例如環戊二烯基羰基鐵化合物[CpFe(CO)3]PF6)都是水溶性的。這一具體化合物溶於二曱基亞碸(DMSO)並在釋放CO期間產生沉澱。無論是在將CO給予生理部位之前或之後,在生物體系中形成沉澱都是不希望的,可能對生物體有毒或導致有害的生理副作用。WO98/029115(UniversityofBritishColumbia;K厶開了過渡金屬亞硝醯絡合物,用於治療高血壓、心絞痛和充血性心臟病。該公布說明書所公開的化合物需要存在至少一個亞硝醯配體與金屬配位。該文件中以CpM(CO)2NO和Cp*M(CO)2NO形式的環戊二烯基金屬羰基化合物為例,其中M-Cr、Mo、W;Cp為環戊二烯配體,而Cpt為五曱基環戊二烯配體。US2004/0116448(Schmalz,H,G.等)公開了羰基鐵絡合物在治療高度增殖細胞(例如腫瘤細胞)所致疾病中的用途。活性化合物含有以7]4方式與三羰基鐵單位結合的丁二烯部分。丁二烯部分可形成5元環的一部分。環戊二烯基的產生和其後與過渡金屬以115方式的配位,都未公開。WO03/066067(Haas,W.等)提出將一類"含CO的有機金屬絡合物"的化合物用於治療和/或預防疾病。介紹了屬於該類的有機金屬的過渡金屬-羰基化合物的一般性實例。在這些實例中,給出以下有機金屬化合物的通式,其中M=Mn、Re;,其中M-Co、Rh;,其中]V^Fe、Ru;,其中M=Cr、Mo、W;,其中M二Fe、Ru;5-IndM(CO)3X],其中lVM:r、Mo、W;+Y-,其中Cr、Mo、W;其中Cp為環戊二烯配體,Ind為茚基配體,R為H、烴基、醯基、曱醯基、羧酸基、糖、肽或滷素,X為烴基、芳基、卣素、0R,、SR,、02CR,、S2CNR,2、S2P(OR,)2,L為CO、烯烴、炔烴或0、S、N或P的單原子鰲合配體2電子供體,Y為卣素或弱配陰離子。也建議將羧基衍生物與環戊二烯環連接,以改變生物相容性和溶解度。給出以下Mn絡合物作為可能的改性化合物的實例其中R(X)為H、烴基、芳基、曱醯基、醯基、羧酸基或稠合C6芳環(茚基配體),而R,為H、烴基、肽或糖。WO03/066067(Haas,W.等)沒有介紹任何上述化合物的合成,也沒有任何關於其製備方法的參考文獻。還注意到該文獻中沒有證據(例如生物學試驗數據)支持這些化合物在體內或離體給予CO中的用途。發明詳述用以下給出的數據為例,本發明人發現,本發明的藥物組合物和化合物可用於將CO給予生理性靶標,並在釋放CO後形成溶於含水生理性液體的副產物或產物。因此,本發明第一方面提供用於給予co的藥物組合物,其含有的活性成分是下式(I)或下式(n)的化合物[CpM(CO)xLp]+z(Yq(I)其中-M為選自周期表第6、7、8或9族的過渡金屬;Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;x為2、3或4;z為O或l,而x、z和p滿足下式13-g=2x-z+p其中g為M在周期表中的族號,而且其中當g為6時,p為0或l;或者當g為7、8或9時,p為0;L為選自以下的配體H、滷素、Cw烴基、Cw4芳基、Cw烴氧基、(:6-14芳氧基、Cw烴硫基、Cw芳硫基、醯氧基(-OQH3)R5)、氨基醯基(-C(-0)NR5116)、醯氨基(-NRSc—0)R6)、氨基羰基氧基(國OC^O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC—S)NR5R6);+z(Y—q)z/q(II)其中M'為Fe或Ru;Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;L'為選自以下第一組或第二組的配體第一組配體H、卣素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、-SCN、國NCS、國OCN、畫NCO、Cw烴基、Q-4芳基、Cw烴氧基、Q國!4芳氧基、C國7烴硫基、Cwo芳硫基、醯氧基(-OC(-0)R7)、氨基醯基(-C(-0)NR7R8)、醯絲(國NR7C(:0)R8)、絲羰基氧基(國OC(0)NR7118)、(SC(K))R7)、-SC(S)R7、畫SC(S)OR7、-SC(0)NR7R8、畫SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(=S)NR7R8)、-OC(=S)R7、-N(C(=0)R7)2和-C(0)(OR7);-0-PR7R8R9;-0-PR73.n(OR8)n,其中11=1、2或3;-0-PR7(3.n)(NR8R9)n,其中n=l、2或3;第二組配體OR7r8、OCR7r8、0=C(NR7r8)R9、0=C(or7)R8、o=sr7r8、os(o)r7r8、sr7r8、s(o)r7r8、s=cr7r8、s=c(nr7r8)r9、S=C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7;N*,其中N為1SP表示的芳環中的芳族氮原子;PR7R8R9;PR7(3.n)(OR8)n,其中n=l、2或3;PR7(3.n)(NR8R9)n,其中11=1、2或3;0=PR7R8R9;0=PR7(3-n)(OR8)n,其中n=l、2或3;0=PR7(3.n)(NR8R9)n,其中n-l、2或3;R7、118和R"蟲立選自H、任選取代的Cw烴基和任選取代的C6.20芳基,前提條件是R7、118和119中與相同0、N或S原子連接的任意兩個基團可與該原子一起形成具有5、6或7個環原子的任選取代的雜環;當L'來自所述第一組時,則z二0,而當L'來自所述第二組時,則z=l;而且其中在式(I)和式(II)中-Cp選自其中r、s和t各自獨立選自1、2、3或4;和國[Alk]n畫O-C(O)畫Q!、畫[Alk]n國C(O)國O國Q、-[Alk]n-NR4-C(0)-Q或隱[Alk]n畫C(0)國NQ!Q2,14n為0或1;Alk為d.28亞烴基;Q,和Q2各自獨立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6.25芳基;R2各自獨立選自R!、H、C-22烴基、C6-25芳基、Q.7烴氧基、C5.10芳M、滷素、甲醯基、Cw烴基醯基和C6—2o芳基醯基;R4選自H、d-22烴基和Q.25芳基;R3各自獨立選自H、羥基、硝基、氰基、面素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基、甲醯基、Cw烴基醯基、C6.20芳基醯基、d_7烴硫基、C5_10芳硫基、羧酸(-C—0)OH)、酯(-C(-0)OR5)、醯氧基(國OC—0)R5)、城醯基(-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和^^(-NR5r6);和R5和R6獨立選自H、Q.7烴基和C6-2Q芳基。本發明第一方面的藥物組合物中的過渡金屬羰基化合物包含羰基配體和以115方式與過渡金屬中心共價結合的環戊二烯基配體、茚基配體或藥基配體。這些有機金屬化合物滿足本領域公知的18電子規則。在考慮來自配體配位的任何電子貢獻之前,本發明藥物組合物或化合物中的過渡金屬在其價電子層中已有一些電子。周期表中過渡金屬的族號給出已有電子數。在本說明書中,周期表各族按照IUPAC系統編號為1-18。環戊二烯基配體、茚基配體或藥基配體通過其兀軌道以115方式與過渡金屬連接,使得其貢獻出5個電子給金屬價電子層。各羰基配體通常給過渡金屬價電子層貢獻2個電子。配體L(如上式(I)所示)也可與金屬配位。L代表陰離子配體,例如r,通常給金屬價電子層貢獻1個電子。與金屬配位的羰基配體和L配體的總數是由18電子規則決定的。如果過渡金屬選自周期表的某一族,使得它具有偶數個電子,即『6或8,而且沒有L配體(一個電子的陰離子配體)與金屬配位,則為了滿足18電子規則,有機金屬絡合物將會具有+1的形式電荷,因為它必須失去一個電子。或者,當g為6時,一個羰基配體(雙電子供體)可由L配體(單電子供體)取代。在這樣的化合物中,有機金屬絡合物不帶電荷。在本發明化合物中,來自周期表第6或8族的過渡金屬的氧化態為+2。而本發明的化合物中來自周期表第7或9族的過渡金屬的氧化態為+1。同樣的規則適用於式(II)的化合物。Fe或Ru的氧化態為+2。取代基與過渡金屬絡合物的環戊二烯基、茚基或藥基環連接,將會精細地改變分子的電子性質。因此,包含特定類型的取代基,可允許調節釋放一氧化碳的分子(CORM)向生理性耙標釋放CO的釋放速率。取代基的化學性質還可增加CORM在含水生理性液體中的溶解度。WO03/066067(Haas,W.等)提出若干種類的有機金屬化合物可用作CORM。然而,WO03/066067沒有包含對於許多這樣類型的有機金屬化合物的實現性爿〉開內容(enablingdisclosure)。此外,該文件並未提供數據以支持這些分子作為CORM,而只是考慮到這些種類的化合物是潛在的CORM候選者,這是本領域技術人員已知的。本發明人發現,在他們採用的試驗條件下,WO03/066067所提議的用作CORM的若干類有機金屬化合物,實際上並未向生理性靶標釋放CO。本發明人吃驚地發現,本發明化合物在釋放CO後在含水生理性液體中並不沉澱。據信環戊二烯環上存在的取代基(RO增加了溶解度和/或使所得CORM副產物穩定化,因而阻止其分解為不溶物。在生物體系中形成不溶性副產物或產物,會導致不良生理效應。如果過渡金屬選自周期表第6或8族,則為了滿足18電子規則,本發明的有機金屬化合物具有+2氧化態的過渡金屬。gp=0,使得沒有L配體存在,化合物將會帶電荷,即在上式(1)中2=1。所得離子化合物將會由有機金屬陽離子和抗衡陰離子(以上式(I)中由Y表示)組16成。預測具有+2氧化態過渡金屬(即g=6或8)的式(i)化合物和式(n)化合物的CORM副產物,在含水生理性液體中的溶解度會大於具有+1氧化態金屬的化合物的CORM副產物的溶解度。優選過渡金屬氧化態為+2。具體地講,對於其中的過渡金屬呈+2氧化態而且具有+1(2=1)形式電荷的化合物來說,在含水生理性液體中的溶解度可能更大。如果有機金屬絡合物具有形式電荷,則它將會與抗衡陰離子締合。抗衡陰離子(用上式(I)和(II)中的Y表示)可具有大於或等於1的負電荷(用"q"表示)。根據本發明,有機金屬陽離子的電荷不能超過+1(除非例如配體或組成中含有季氮)。如果抗衡陰離子的電荷超過-1,則為了平衡整個化合物的電荷,必定有超過一個有機金屬陽離子。例如,如果抗衡陰離子為硫酸根(S042,,陽離子為『??6(<:0)3]+1,則化合物的分子式可寫為[CpFe(CO)3]2(S04),而且在以上式(I)中以單個有機金屬陽離子表示為[CpFe(CO)3](S04V2。優選抗衡陰離子選自卣素(例如r、cr、Br-或r);磺酸根(例如TsO-、MsCT、TfO-、BsO,;硼酸根(例如BF"BPV);六氟磷酸根(PF6-);高卣酸根(例如C1(V);硫酸根(SO-);磷酸根(PO-);有機酸的羧酸根陰離子,例如以下酸陰離子2-乙醯M苯甲酸根、乙酸根、抗壞血酸根、天冬氨酸根、苯曱酸根、樟腦磺酸根、肉桂酸根、檸檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根、乙烷磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、穀氨酸根、乙醇酸根、草醯乙酸根、羥基萘羧酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、月桂酸根、馬來酸根、蘋果酸根、曱磺酸根、粘酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、苯乙酸根、苯磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、磺胺酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和戊酸根;或胺基酸陰離子,例如甘氨酸根等,或本領域技術人員已知的任何其它藥學上可4矣受的陰離子,例如以下文獻介紹的那些SBerge等、JournalofPharmaceuticalScience(1977)、^(1)1-19;PGould、InternationalJournalofPharmaceutics(1986)、H、201-217。最優選的抗衡陰離子是有機羧酸或M酸的羧酸陰離子。當過渡金屬來自第6族時,該金屬可以與4個羰基配體配位,使得所得有機金屬化合物為具有+1電荷的陽離子。或者,第6族過渡金屬可以是中性的,如果它與3個羰基以及用L表示的陰離子配體配位。如果過渡金屬來自第6族,則優選p為l,x為3,使得過渡金屬與L配體配位。L選自H、滷素、Cw烴基、Cw4芳基、Cw烴氧基、C6-14芳氧基、Cw烴硫基、CwQ芳硫基、醯氧基(-0C(O)R5)、氨基醯基(-C(=0)NR5R6)、醯M(漏NR,0)R6)、M総氧基(國OC(:0)NR5R6)和M硫代H&硫基(-SC(-S)NR5r6)。特別地,L選自H、卣素、Cw烴基、Cw4芳基、d.7烴絲和Cw4芳氧基。更優選L為H、滷素、Cw烴基、Cw4芳基。最優選的是L為C1、Br或I。第6-9族的一些過渡金屬可能引起不良生理副作用或與其相關。優選的過渡金屬M選自Fe、Ru、Mn和Mo。最優選的是這樣的化合物其中M為Fe和Mo中的一種。Fe是特別優選的。在式(II)化合物中,M'優選為Fe。L'選自第一組陰離子(單電子供體)配體或選自第二族中性(雙電子供體)配體。在第一組配體中,優選H、滷素、-N02、畫ONO-、-ON02、國OH、Cw烴基、C屮芳基、Cw烴氧基和C屮芳氧基。更優選第一組的L'為滷素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、d.7烴基或C6_14芳基。最優選Cl、Br、1和掘02。第二組配體通過O、S、N或P配位。在第二組配體列表的每一項中,位於最先的是配位原子。第二組配體的具體實例為OH2(水)OHR7,例如C2HsOHOR7R8,例如四氫p夫喃0=CR7R8,例如(CH3)2CO0=C(NR7Rs)Ry,例如CH3CON(CH3)20=C(OR7)R8,例如CH3COOCH30=SR7R8,例如DMSO0=S(0)R7R8,例如(CH3)2S02SH2HSR7SR7R8S(0)R7R8,例如通過S配位的DMSOS=CR7R8,例如(CH3》CSS=C(NR7R8)R9,例如CH3C(S)N(CH3)2S=C(OR7)R8,例如CH3C(S)OCH3NH3NH2R7NHR7R8NR7R8R9通過芳環中的spZN配位的l^類配體,例如吡"^定、組氨酸或腺噪呤(ademine)。在本發明的藥物組合物中,式(i)或式(n)的化合物在與環戊二烯基、茚基或藥基環連接的取代基r1中含有酯基或醯胺基。如本文所示,所選化合物將co釋放到生物體系,起始化合物溶於含水生理性液體中。本發明人驚奇地發現,環戊二烯基、茚基或芴基環與酯基或醯胺基偶聯,賦予釋放co後形成的副產物額外的溶解度和/或穩定性。與Cp基團相連的R1取代基包括以-[Alk]n-O-C(O)-Ch或-[Alk]n-C(O)-O-Qi表示的酯基或以-[AlkL-NR^CCCO-Q!或-["1^-0;0)"^(^(^表示的醯胺基。優選R1為酯基-[Alk]n-O-C(O)-Qi或-[Alk]n國C(O)-O-Q。在本發明本方面的一個實施方案中,R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q!單元,其中酯單元通過其"烴氧基"氧原子與Cp基連接,這種連接可以是直接連接或通過以"Alk"表示的亞烴基間隔基單元連接。在該實施19方案中,優選亞烴基間隔基單元存在,即11=1。據信,當酯基通過其氧與亞烴基間隔基連接、繼而與Cp基團連接時,co釋放後形成的副產物或產物的溶解度更高和/或更穩定。此外,酯基通過亞烴基間隔基與Cp環連接的化合物更易合成。在這個具體的實施方案中,亞烴基間隔基單元"Alk,,為d.28亞烴基。優選"Alk"為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基,其不包括亞烯基、亞炔基和環亞烴基(cycloalkylene)亞類。具體地講,優選"Alk,,為不分枝或直鏈飽和Ci6亞烴基。更優選"Alk"為不分枝和未取代C2-5亞烴基。在一個替代實施方案中,R'為-[Alk]n-C(0)-0-Q,,其中酯基通過其羰基碳原子通過任選的亞烴基間隔基單元與Cp基團連接。當酯基以該方式與Cp連接時,任選的亞烴基間隔基對來自CORM的副產物或產物的溶解度具有較小影響。然而,據信在該實施方案和前述實施方案中,亞烴基間隔基的長度可能對CORM分子釋放CO的特性具有調節效應,並對CORM副產物或產物具有穩定效應。當n為1時,"Alk"優選為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基,其不包括亞烯基、亞炔基和環亞烴基亞類。更優選的是"Alk"為直鏈或非支鏈飽和C^6亞烴基或更優選C,.5亞烴基。最優選的是"Alk"為直鏈飽和CM亞烴基。當Cp代表配體R2取代基的數量由r確定,可以為1、2、3或4。當r為1、2或3時,有幾種可能的立體異構體,其中R2取代基的位置相對於R!的位置不同。以上給出的結構式涵蓋所有這些可能的立體異構體,見下表。tableseeoriginaldocumentpage21以R3表示的取代基也可與茚基配體或藥基配體的芳環直接連接:對於茚基配體,本文所用的以下結構中的標記(R3)s包括具有1、2、或4個與苯環或芳環連接的W取代基的茚基配體。以上結構式涵蓋對於各可能數量的R3芳環取代基來說的所有可能異構體。例如,如果有2個R3取代基,則以上結構式包括4,5、4,6、4,7、5,6、5,7和6,7異構體。同樣,標記(R3)s和(R3)t各自代表具有與各自相應的芳環連接的1、2、3或4個R3取代基的藥基配體。以下結構式也涵蓋所有可能的r3芳環取代基異構體,如同以上對茚基配體的描述。formulaseeoriginaldocumentpage22R3芳環取代基可各自獨立選自H、羥基、硝基、氰基、卣素、巰基、d-22烴基、Q-25芳基、Q-7烴氧基、Cs.h)芳氧基、曱醯基、Q.7烴基醯基、C6_2Q芳基醯基、Cw烴硫基、Cwq芳硫基、羧酸(-C(O)OH)、酯(畫C—0)OR5)、醯氧基(-0C(O)R5)、M醜基(-QH3)NR5r6)、醯氨基(-nr5qh3)R6)和氨基(-NR5116),其中115和116獨立選自H、Cw烴基和。6.20芳基。優選R3選自H、羥基、硝基、M、滷素、d.22烴基、(36.25芳基、Q.7烴氧基、C5.1芳氧基和氨基(-NR5116)。更優選R3為H、卣素、Cw2烴基和Q.25芳基。具體地講,R3為H、甲基、乙基或苯基。最尤其是R3為H。R3芳環取代基的數量可因Cp基團的特性而異,從1至8。優選具有1、2或3個R3芳環取代基。最優選其中共有1個或2個R3芳環取代基的茚基配體或芴基配體。當兩個以上取代基(R,、112或R3)與過渡金屬羰基絡合物的Cp基團(環戊二烯基配體、茚基配體和芴基配體)連接時,所得有機金屬羰基化合物可具有手性中心。除非另有說明,否則具體化合物包括所有這些異構體形式,包括其(全部或部分)外消旋及其它混合物。這些異構體形式的製備方法(例如不對稱合成)和分離方法(例如分步結晶法和色語法)是本領域已知的,或者通過本文所述方法或已知方法、按照已知方式容易獲取的。在本發明第一方面的另一實施方案中,優選式(I)或式(II)化合物中的Cp為在有機金屬化學領域中已經對與環戊二烯環連接的取代基對金屬絡合物的作用進行了許多研究。因此,該領域的科學文獻中有多種合成方法,用於製備取代的環戊二烯環。優選環戊二烯環含有1個或4個R2取代基,即r=l或4。更優選r=l。如果環戊二烯環含有一個R2取代基,即當Fl時,則相對於環戊二烯環上的R,來說R2將會位於2位或3位。通常環上連接有兩個取代基(即1,2或1,3取代基)的環戊二烯基化合物必須通過色語分離。在本發明的又一個實施方案中,優選上式(I)或式(II)中的Cp配體為茚基配體。茚基配體含有一側與苯環稠合的環戊二烯環。未配位的茚基陰離子為10電子芳香系,相比之下環戊二烯負離子是6電子芳環。茚基配體電子性質的這種差異可精細地改變配位後有機金屬絡合物的電子性質,繼而可影響CO釋放速率。除了這種電子效應之外,額外的芳烴環可以屏蔽或提供空間屏障。這可能會增加含有茚基配體的CORM的動力學穩定性。本領域還熟知的是,茚基配體的結合模式或齒合度(hapticity)在反應(例如環滑動)期間可能變化,其中配體的齒合度可從"5變為ti3。結合才莫式的變化可有助於生理環境中CORM的反應速率,因而改變CO釋放速率。在Cp基團為茚基配體的實施方案中,!^取代基與茚基配體的5元環戊二烯基-型環連接。R!可與茚基配體的l、2或3位連接,如圖所示。formulaseeoriginaldocumentpage23茚環上R!的位置可能有助於用於製備配體的特定合成方法。例如,通過使用例如茚滿酮的原料,可將&引入到茚基配體的2位。最多2個R2取代基可連接在茚基系統的環戊二烯基部分。優選r為1.在Cp為環戊二烯基配體或茚基配體的實施方案中,5元環或環戊二烯基部分可含有不止一個取代基(R,和R2)。第二取代基可加至配體上,進一步提高CORM、CORM副產物的溶解度,或者可能進一步有助於調節CORM化合物釋放CO的釋放速率。第二取代基R2可獨立選自任何R,組。如果112選自任何R組,R2不限於與R,所選基團相同。然而,優選如果R2獨立選自R!組,R2和R!相同。例如,當R,為畫CH2-0畫C(0)國Me時,則R2為-CH2-0-C(0)-Me。如果R2不選自R!組,優選R2選自H、d.22烴基和C9-25芳基。最優選R2為H或甲基,尤其是H。除了增加溶解度之外,本發明人相信,在Cp基團上作為取代基的酯基或醯胺基的存在,可增加或加速某些生理環境中的CO釋放速率。一些這樣的環境酶,例如酯酶,能夠水解本發明化合物或藥物組合物中的酯基或醯胺基。酯基或醯胺基的水解將會導致形成親核部分,例如能夠"攻擊"金屬中心並因而觸發CO從CORM化合物中釋放出來的羧酸部分。本發明人也相信,R!Cp-取代基的長度對CORM副產物或產物具有穩定效應。本發明人提出,酯基或醯胺基的羰基-氧原子可以配位,因而在CO釋放後使過渡金屬中心穩定。原則上,配位可以是與另外的附近分子的金屬中心配位(分子間配位)或與相同分子的金屬配位(分子內配位)。具體地講,當酯基或醯胺基通過亞烴基間隔基與Cp單元連接時,羰基-氧原子可以"環接(reachround)"並以分子內方式與金屬配位,使得整個配體構成鰲合物。除了可通過羰基氧原子分子內配位提供的穩定效應外,形成Rj取代基組成部分的Q!和/或Q2基團可含有可與金屬中心配位的原子或基團。該原子或基團可以是配位(ligating)原子或基團,並可優選與金屬而非羰基氧原子配位。配位原子或基團是可以作為配體與金屬配位的原子或化學官能團。通常,配位原子或基團具有孤對電子或者帶有負電荷,允許其與金屬配位。當R,的總長度對羰基氧原子來說太短,以致不能到達金屬中心而以分子內方式配位時,或者當Q!和/或Q2基團的配位部分與金屬形成比羰基氧原子更強的鍵時,則可發生Q和/或Q2的配位原子或基團的優選配位。在本發明的藥物組合物和化合物中,(^和Q2各自獨立選自H、任選取代的C,.22烴基和任選取代的C6_25芳基。在本發明的一個實施方案中,Q!和/或Q2不含配位原子或基團並選自H、任選取代的Cw2烴基和任選取代的Q—25芳基,其中任選的取代基選自Cwo烴基和(:6_14芳基。優選Q!和/或Q2選自H、任選取代的C-W烴基和任選取代的Cw4芳基。更優選(^和/或Q2選自H、d.5烴基、Cw芳基和千基。最優選的是Q!和/或Q2選自H、C!.5烴基、苄基和苯基。在另一個實施方案中,Q!和/或Q2含有能作為配位原子或基團的基團,或者含有極性官能團,其可進一步增加化合物的溶解度。Q!和Q2各自獨立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6-25芳基,其中任選的取代基選自下列提供的那些。優選Q!和/或Q2選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的CW4芳基。更優選和/或Q2選自H、d—5烴基和C6.K)芳基。在該實施方案中,其中Q!和/或Q2為可祐—任選取代的基團,優選任選的取代基選自a-胺基酸基團、羥基、醚、酉旨、氧代基、醯氧基、氨基、"tJ^醯基(amido)和醯^^(acylamido)。更優選任選的取代基選自a-胺基酸基團、羥基、酯和Cw烴基氨基。最優選的是任選的取代基為羥基。在R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q且n=l的實施方案中,優選Q!選自H、取代的烴基和任選取代的Q-25芳基,其中優選取代基與前述實施方案所列的相同。更優選Q!選自H、取代的C^22烴基和任選取代25的<36.4芳基。更具體地講,(^選自H和任選取代的Cwo芳基。在又一個實施方案中,W為-[Alk]n-C(0)-0-Ch且n為0,使得羰基與Cp基團環直接連接。在該實施方案中,(^選自H、任選取代的Cw2經基和任選取代的C6-25芳基。優選Q!為H、d.22烴基和0_25芳基。更優選Q為H或Q.7烴基。最優選的是Q,為H或甲基。本發明該方面的一個實施方案,如上所述,可以與本發明第一方面的另一個實施方案結合起來。具有直接與過渡金屬中心配位的亞硝醯配體的有機金屬化合物,以及含有這類化合物的藥物組合物,都排除在本發明之外。本發明的藥物組合物通常包含藥學上可接受的賦形劑、栽體、緩沖劑、穩定劑或本領域技術人員眾所周知的其它材料。這類材料應當是無毒的,不應過分幹擾活性成分的功效。栽體或其它材料的準確性質取決於給藥途徑,例如口服、靜脈內、經皮、皮下、鼻內、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑。供口服用的藥物組合物可以呈片劑、膠嚢劑、粉劑或液體形式。片劑可包含固體栽體,例如明膠或輔料或緩慢釋放聚合物。液體藥物組合物通常包含液體載體,例如水、石油、動植物油、礦物油或合成油。可包含生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖類溶液或二醇類(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。也可包含藥學上可接受量的其它溶劑,尤其是當需要它們溶解組合物中含有的特定羰絡金屬化合物時。對於靜脈內、皮膚或皮下注射,或注射在患病部位而言,活性成分通常呈胃腸外可接受的溶液劑形式,其是無熱原的並具有合適的pH、等滲性和穩定性。本領域相關技術人員將會製備合適的溶液劑,使用例如等張賦形劑,例如氯化鈉注射劑、林格液注射劑、乳酸林格液注射劑。防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑和/或其它添加劑可視需要加入。也已知用於無針注射的遞送系統,因此可製備用於這類系統的組合物。優選按預防有效量或治療有效量給藥(視情況而定,儘管預防可以認為就是治療),這足以顯示出對個體的益處。實際給藥量、給藥速率和時程將取決於所治療疾病的特性和嚴重程度。治療處方,例如劑量等的確定,在全科醫生和其它醫學博士的職責範圍之內,通常要考慮所治療的疾病、各患者的狀況、給藥部位、給藥方法和醫生們已知的其它因素。上述技術和方案的實例可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.(編著),1980。當配製本發明的藥物組合物時,必須考慮活性成分和/或溶劑的毒性。應當考慮藥物的益處與毒性的平衡。通常確定組合物的劑量和配製,使得所提供的藥物益處超過成分毒性所致的任何危險。本發明的第二方面是下式(III)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage27(III)其中Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;Cp選自其中r、s和t各自獨立選自1、2、3或4;和R為畫[Alk]n畫O-C(O)-Q!、-[息]n-C(O)陽O國Q、畫[Alk]n國NR4-C(0)-Q!或國網n國C(0)媽Q2,n為0或1;Alk為Cw8亞烴基;Qj和Q2各自獨立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6_25芳基;R2各自獨立選自R,、H、Cm烴基、Q-25芳基、Cw烴氧基、C5-10芳氧基、滷素、曱醯基、Cw經基醯基和C6—2o芳基醯基;R4選自H、d.22烴基和C6.25芳基;R3各自獨立選自H、羥基、硝基、氰基、卣素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、d.7烴氧基、C5.H)芳氧基、甲醯基、d—7烴基醯基、C6_20芳基醯基、Cw烴硫基、C5.〗0芳硫基、羧酸(隱QH3)0H)、酯(-C—0)OR5)、醯氧基(-OC(-0)R5)、M醯基(-C—0)NR5116)、醯氨基(-NR5C^O)R6)和^J^-NR5R6);和R5和R6獨立逸自H、Cw烴基和C6-2Q芳基。在本發明的第二方面,優選當Cp基團為茚基或芴基時,芳環取代基R3選自H、羥基、硝基、M、滷素、Q-22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基和M(-NR5R6)。更優選R3為H、滷素、d_22烴基和C^5芳基。具體地講,R3為H、曱基、乙基或苯基。最尤其是R3為H。當R3不為H時,優選有1、2或3個R3芳環取代基。更優選的是茚基配體或藥基配體,其中共有1或2個R3芳環取代基。本發明第二方面的化合物優選具有Cp基團,其為環戊二烯基配體或茚基配體28該環優選含有1或4個R2取代基,即r=l或4,但更優選r=l。第二取代基R2可獨立選自任何R!組。優選的是,如果R;j是獨立選自R!組,則R2和R,相同。如果R2不是選自Rj且的基團,則優選R2選自H、Q-22烴基和C9-25芳基。最優選R2為H或甲基,尤其是H。在本發明的該方面,&優選為-[Alk]n-O-C(O)-Q!或-[Alk]n-C(O)-O-Q!。最優選的是R,為-[Alk]n-C(O)-O-Qi。在一個實施方案中,R!為-[Alk]n-O-C(O)-Q,或-[Alk]n-C(O)-O-Qj,尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q、和n為0。在該實施方案中,Q!優選選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的Q-m芳基。特別地,任選的取代基選自d-k)烴基、C^4芳基、a-胺基酸基團、羥基、醚、酯、氧代基、醯氧基、氨基、氨基醯基和醯氨基。更優選的是,任選取代基選自a-胺基酸基團、羥基、酯和Cw烴基氨基。最優選的是任選取代基為羥基。在該實施方案中Q!的最優選基團為Cwo烴基和Cwo經基烴基,尤其是甲基、乙基和羥乙基。在第二方面的一個替代實施方案中,R!為-[Alk]n-0-C(0)-(^或-[Alk]n-C(O)-O-Q!,更尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q!,且n為1。"Alk,,優選為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基,其不包括亞烯基、亞炔基和環亞經基亞類。更優選的是"Alk"為直鏈或非支鏈飽和Cw亞烴基或更優選d.s亞烴基。最優選的是"Alk"為直鏈飽和CM亞烴基,尤其是d或C2亞烴基。優選Q!選自H、任選取代的d—h)烴基和任選取代的。6.14芳基。更優選(^選自H、Cw烴基、Cwq芳基和千基。最優選的是(^選自H、d.5烴基、卡基和苯基。優選的任選取代基與前述實施方案中所列出的一樣。抗衡陰離子Y可選自上文本發明第一方面中所列出的抗衡陰離子。優選的抗衡陰離子Y的電荷q為-l,例如當Y為卣素,硼酸根或六氟磷酸根時。最優選的是Y為Cr、BF4-或PF「。本發明的第三方面是將CO引入哺乳動物體內的方法,所述方法包括給予本發明的藥物組合物或化合物的步驟。引入CO的方法用於治療高血壓(例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓)、輻射損傷、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病(例如譯喘和類風溼性關節炎)、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫症候群。本文給出的數據是WO02/092075和WO2004/045598所述工作的延續。根據這些文件所述的工作,優選本發明的方法用於治療高血壓(例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓)、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病(例如哮喘和類風溼性關節炎)、氧過多引起的損傷、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病和成人呼吸窘迫症候群。更優選的是用於治療以下疾病的方法高血壓、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病(例如哮喘和類風溼性關節炎)、缺血後器官損傷、心肌梗塞和膿毒病。甚至更優選的是用於治療高血壓、缺血後器官損傷和心肌梗塞的方法。本發明的該方面也包括處理離體或分離的器官的方法,其包括用本發明的藥物組合物接觸所述器官。羰絡金屬產生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血後損傷。用本發明方法處理的器官是從血液供給分離開來的器官。器官可以是離體的(例如供體體外的捐贈器官),或可以是分離的,所述分離是指器官在患者體內並為手術目的而與血液供應分離。器官可以是例如循環器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神經器官、肌肉或皮瓣或者含活細胞的人造器官。最優選的器官是心、肺、腎或肝。可以通過將器官暴露給組合物的任何方法(例如浸入或泵送),實現與含羰絡金屬的組合物的接觸。優選用組合物灌注連接於身體的分離的器官(即旁通器官(bypassorgan))。離體的器官優選浸入組合物中。在WO02/092075和WO2004/045598中,部分本發明人證明,羰絡金屬化合物可用於治療特定疾病。因此,通過工作的延續,本發明也提供本文所述的羰絡金屬化合物在製備用於將CO給予生理性靶標(尤其是哺乳動物)、以提供生理效應(例如刺激神經傳遞或血管舒張)或用於治療以下任何疾病的藥物中的用途高血壓(例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓)、輻射損傷、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病(例如哞喘和類風溼性關節炎)、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫症候群。這樣的藥物可用於通過以下途徑給予口服、靜脈內、皮下、鼻內、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑。優選本發明不包括將羰絡金屬或其分解產物通過皮膚或黏膜給予生物體。更優選本文所述的羰絡金屬化合物的用途是用於製備治療以下疾病的藥物高血壓(例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓)、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病(例如哞喘和類風溼性關節炎)、氧過多引起的損傷、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病和成人呼吸窘迫症候群。更優選的是治療以下疾病的藥物高血壓、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病例如哮喘和類風溼性關節炎、缺血後器官損傷、心肌梗塞和膿毒病。進一步更優選的是治療高血壓、缺血後器官損傷和心肌梗塞的藥物。本發明還提供本文所述的羰絡金屬在離體處理(例如通過灌注處理)活的哺乳動物器官中的用途,例如在貯存和/或運輸用於移植手術的器官期間進行處理。為了該目的,羰絡金屬呈溶解形式,優選溶於水溶液中。活器官可以是含有活細胞的任何組織,例如心、腎、肝、皮膚或肌瓣等。本發明的第四方面是用於製備藥用溶液劑的藥盒。藥盒包含本文所述的化合物和藥學上可接受的溶劑。某些本文所述的化合物一旦溶解就會釋放CO。因此,將這樣的CORM貯存在溶液中是不可能的,因為CORM會分解或失活而不能將CO遞送到生理性靶標。優選在即將給予人或哺乳動物患者之前,用本發明的藥盒來製備這類CORM。定義本文所用的術語"生理性液體"是指適於向生理體系給藥的液體,例如水或鹽水溶液,或者是指生理體系中已經存在的液體,例如血漿或血液。本文所用的術語"抗衡陰離子"是指具有形式負電荷的原子或基團,其存在是為了平4軒有機金屬陽離子的電荷。該術語包括本領域已知適合作為有機金屬絡合物的抗衡陰離子的陰離子,例如BF4-、PF「等。抗衡陰離子可以是強酸的共軛鹼。作為強酸的共輒鹼的抗衡陰離子的實例是cr、so42-、F、CKV等。抗衡陰離子也可以是弱酸或有機酸的共軛鹼,例如CH3COCT等。抗衡陰離子的電荷可大於1,例如在S042—中。優選抗衡陰離子不作為對陽離子有機金屬絡合物的親核試劑。首字母縮寫OTs、OBs、OMs和OTf代表甲苯磺酸、對溴苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的陰離子,正如本領域公知的那樣。亞烴基亞烴基本文所用的術語"亞烴基"是指從烴化合物的同一碳原子或者分別從兩個不同碳原子上去掉兩個氫原子所獲得的二配位基部分,所述烴化合物是具有l-20個碳原子(除非另有說明)的脂族或脂環族的飽和、部分不飽和或完全不飽和烴化合物。因此,術語"亞烴基,,包括亞烯基、亞炔基、環亞烴基等,如下所述。在此情況下,前綴(例如C!4、Q-7、Cwo、C2.7、C3-7等)給出碳原子數或^f灰原子數的範圍。例如,本文所用的術語"Cw亞烴基"是指具有l-4個碳原子的亞烴基。亞烴基的實例包括Cy亞烴基("低級亞烴基")、Cw亞烴基和d.20亞烴基。直鏈飽和d.7亞烴基的實例包括但不限於-(CH2)n-,其中n為1-7的整數,例如-CH2-(亞曱基)、-CH2CH2-(亞乙基)、-012012(:112-(亞丙32基)和-。1^2(:112(^仏(3112-(亞丁基)。支鏈飽和c!-7亞烴基的實例包括但不限於-ch(ch3>、-ch(ch3)ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch(gh3)ch2gh2-、-ch(gh2ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2xh2ch(ch2ch3)ch2-。直鏈部分不飽和Cw亞烴基的實例包括但不限於-CH-CH-(亞乙烯基)、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch=ch-、-ch=ch-ch=ch-ch2-、-ch=ch-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch=ch-和-ch=ch-ch2-ch2-ch=ch-。支鏈部分不飽和d-7亞烴基的實例包括但不限於-C(CH3^CH-、-c(ch3—ch-ch2-和-chk:h-ch(ch3)國。脂環族飽和亞烴基的實例包括但不限於環戊亞基(例如環戊-1,3-亞基)和環己亞基(例如環己-1,4-亞基)。脂環族部分不飽和Cw亞烴基的實例包括但不限於環戊烯亞基(例如4-環戊烯-l,3-亞基)、環己烯亞基(例如2-環己烯-l,4-亞基;3-環己烯-l,2-亞基;2,5-環己二烯-1,4-亞基)。本文所用的術語"飽和"是指沒有碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團。本文所用的術語"不飽和"是指具有至少一個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團。化合物和/或基團可以是部分不飽和或完全不飽和的。烴基本文所用的術語"烴基"是指從具有1-20個碳原子(除非另有說明)的烴化合物的碳原子上去掉一個氫原子所得到的單價部分,所述烴化合物是脂族或脂環族的飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和)烴化合物。因此,術語"烴基"包括烯基、炔基、環烴基、環烯基、環炔基等,如下所述。優選的術語"烴基"僅包括環烴基。更優選"烴基"不包括烯基、炔基、環烴基、環烯基和環炔基。就烴基而言,前綴(例如Cw、Cw、Cwo、Cw、Cw等)給出碳原子數或碳原子數的範圍。例如,本文所用的術語"Cw烴基"是指具有l-4個碳原子的烴基。烴基的實例包括CM烴基、Q.7烴基和Cwo烴基。注意第一前綴因其它限制而異;例如,對於不飽和烴基,第一前綴必須至少為2;對於環狀和支鏈烴基,第一前綴必須至少為3;等。(未取代的)飽和烴基的實例包括但不限於曱基(d)、乙基(C。、丙基(Q)、丁基(Ct)、戊基(Cs)、己基(C6)和庚基(C7)。(未取代的)飽和直鏈烴基的實例包括但不限於甲基(d)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(Gt)、正戊基(戊烷基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)飽和支鏈烴基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(co、仲丁基(CO、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(Cs)。烯基本文所用的術語"烯基"是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烴基。烯基的實例包括Cw烯基、C2.7烯基、C2.20烯基。(未取代的)不飽和烯基的實例包括但不限於乙彿基(-chk:h2)、l-丙烯基(-O^CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2)、丁烯基(Q)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的術語"炔基"是指具有一個或多個碳-碳三鍵的烴基。炔基的實例包括C24炔基、C2.7炔基、C2.20炔基。(未取代的)不飽和炔基的實例包括但不限於乙炔基(-OCH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C=CH)。環烴基本文所用的術語"環烴基"是指也為環狀基團的烴基;也就是說,從碳環化合物的碳環的脂環族環原子上去掉氬原子所得到的單價部分,所述碳環可以是飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和),該部分具有3-20個碳原子(除非另有說明),包括3-20個環原子。因此,術語"環烴基"包括環烯基和環炔基。優選各環具有3-7個環原子。環烴基的實例包括Cwo環烴基、Cw5環烴基、C3-K)環烴基、34c^環烴基。環烴基的實例包括但不限於源自以下的基團飽和單環烴化合物環丙烷(C3)、環丁烷(CO、環戊烷(Cs)、環己烷(。6)、環庚烷(C7)、甲基環丙烷(Ct)、二甲基環丙烷(Cs);不飽和單環烴化合物環丙烯(C3)、環丁烯(C4)、環戊烯(Cs)、環己烯(。6)、甲基環丙烯(C4)、二曱基環丙烯(Cs)、曱基環丁烯(Cs);飽和多環烴化合物薴烷(do)、蒈烷(Cq)、蒎烷(C。)、莰烷(d。)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C)、降莰烷(C7);不飽和多環烴化合物莰烯(Qo)、薴烯(C化)、蒎烯(Qo)。芳基本文所用的術語"芳基"是指從芳族化合物的芳族環原子上去掉氫原子所得到的單價部分,該部分具有3-20個環原子(除非另有說明)。優選各環具有5-7個環原子。在此情況下,前綴(例如C3-2f)、C5_7、C5-6等)給出環原子數或環原子數的範圍,無論是碳原子還是雜原子。例如,本文所用的術語"C5-6芳基"是指具有5或6個環原子的芳基。芳基的實例包括C3,20芳基、Cs-20芳基、Cws芳基、C5—!2芳基和C5-k)芳基。環原子可以都為碳原子,正如在"碳芳基(carboaryl)"中。碳芳基的實例包括C3-20碳芳基、(^5.2碳芳基、Cw5碳芳基、C^2碳芳基和Cwo碳芳基。碳芳基的實例包括但不限於源自以下的那些苯(即苯基)(C6)、萘(do)、奠(do)、蒽(C!4)、菲(Cm)、並四苯(ds)和芘(C6)。含有稠環(至少一個為芳環)的芳基的實例包括但不限於源自以下的基團茚滿(例如2,3-二氫-lH-茚)(C9)、茚((39)、異茚(C9)、四氫化35萘(l,2,3,4-四氫化萘(do)、二氫苊(C!2)、芴(C"、非那烯(phenalene,C13)、醋菲(acephenanthrene)(Q5)和醋蒽(C化)。任選的取^本文所用的術語"任選取代的"是指可未取代或取代的母體基團。除非另有說明,否則本文所用的術語"取代的"是指帶有一個或多個取代基的母體基團。本文所用的術語"取代基"具有通常含義,是指與母體基團共價結合或稠合(如果合適的話)的化學部分。各種各樣的取代基是眾所周知的,其形成和引入各種母體基團的方法也是眾所周知的。取代基的定義在下文列出。在上式(I)中,基團Q,、Q2和/或R3是指本身可任選被選自以下列出的額外取代基的一個或多個基團取代的化學部分。a-胺基酸基團本文所用的術語"a-胺基酸基團"是指具有以下結構的基團其對應於下式RCaH(NH2)COOH的a-胺基酸。a-胺基酸基團作為任選的取代基可通過其氨基氮原子、通過其羰基碳原子來共價結合(這兩者都如上式所示)或通過其羧酸氧原子來共價結合。剩下的與羰基碳原子或與氨基氮原子的鍵可以與另外的a-M酸基團連接而形成肽鏈。優選肽鏈長度不超過5個a-胺基酸基團。如果a-氣基酸基團是通過羰基碳原子或羧酸氧原子結合的話,則與氨基氮原子連接的基團可選自H、d.22烴基、Cw4芳基、Cw2烴氧基羰基和Cw4芳氧基羰基。或者,如果a-M酸基團是通過氨基氮原子結合的話,則與羰基碳原子連接的基團可選自H、Cm烴基、C6.14芳基、CL22烴氧基和Cw4芳氡基。a-氛基酸的實例包括天然氛基酸和非天然胺基酸。天然氛基酸包括具有非極性(疏水)R基團的胺基酸丙氨酸,Ala,A;異亮氨酸,He,I;亮氨酸,Leu,L;甲疏氨酸,Met,M;苯丙氨酸,Phe,F;脯氨酸,Pro,P;色氨酸,Trp,W;和纈氨酸,Val,V;具有極性而不帶電荷的R基團的胺基酸天冬醯胺,Asn,N;半胱氨酸,Cys,C;穀氨醯胺,Gln,Q;甘氨酸,Gly,G;絲氨酸,Ser,S;蘇氨酸,Thr,T;和酪氨酸,Tyr,Y;具有(潛在)帶正電荷R基團的氬基酸精氨酸,Arg,R;組氨酸,His,H;和賴氨酸,Lys,K;和具有(潛在)帶負電荷R基團的胺基酸天冬氨酸,Asp,D;穀氨酸,Glu,E。a-胺基酸基團的實例包括但不限於-OCO-CHMeNHC(0)OC(CH3)3,這是Boc保護的丙氨酸a-胺基酸基團。滷素-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。硝基-N02。氰基(腈,甲腈)-CN。醚-OR、其中R為醚取代基,例如Cw烴基(也稱為d.7烴氧基,如下所述)或C5_2o芳基(也稱為C5.2Q芳氧基),優選烴基。烴氧基-OR,其中R為烴基,例如Cw烴基。Cw烴氧基的實例包括但不限於-OMe(甲氧基)、-OEt(^|L^)、-O(nPr)(正丙MO、畫O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。氧代基(酮基,-酮)=0。石克酮(石危酮)=S。亞氨基(亞胺)=NR5,其中115為亞氨基取代基,例如氫、Cw烴基或Cs-20芳基,優選氬或d.7烴基。酯基的實例包括但不限於-NH、=NMe、=NEt*=NPh。曱醯基(醛,甲醛)-C(-O)H。醯基(酮基)-C(=0)R5,其中RS為醯基取代基,例如Cw烴基(也稱為d.7烴基醯基或Cw烴酖基)或Cwo芳基(也稱為Cwo芳基醯基),優選Cw烴基。醯基的實例包括但不限於-C—0)CH3(乙醯基)、-C(=0)CH2CH3(丙醯基)、-C(=0)C(CH3)3(叔丁醯基)和-C(K))Ph(苯曱醯基、苯曱酮)。羧基(羧酸)-C(=0)OH。硫代羧基(硫代羧酸)-C(=S)SH。巰基代羧基(Thiolocarboxy)(巰基代羧酸(thiolocarboxylicacid)):-C(=0)SH。硫酮代羧基(Thionocarboxy)(硫酮代羧酸(thionocarboxylicacid)):-C(=S)OH。亞M酸-C(-NH)OH。異羥肟酸-C(=NOH)OH。酉旨(羧酸基、羧酸酯、氧基羰基)-C(=0)OR5,其中RS為酯取代基,例如Cw烴基或Cs-2o芳基,優選Cw烴基。酯基的實例包括但不限於-q^o)ocH3、-q^o)ocH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C—0)OPh。醯氧基(反酯)-OC(=0)R5,其中RS為醯llJ^取代基,例如烴基或C5-20芳基,優選d.7烴基。醯氧基的實例包括但不限於-OC(=0)CH3(乙醯氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph和-0C(O)CH2Ph。氧基羰基氧基(Oxycarboyloxy):-OC(=0)OR5,其中115為酯取代基,例如d.7烴基或C5^芳基,優選d.7經基。酯基的實例包括但不限於-OC(=0)OCH3、-OC(=0)OCH2CH3、-OC(=0)OC(CH3)3和畫OC(,OPh。氨基-NR5R6,其中115和116獨立地為氨基取代基,例如氬、d-7烴基(也稱為Cw烴基氨基或二-Cw烴基氨基)或(^.2芳基,優選H或38d—7烴基,或者就"環狀"氛基而言,115和116與它們所連接的氮原子一起形成具有4-8個環原子的雜環。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHRS)或叔氨基(-NHR5116),在陽離子形式時,可以為季氨基(-^5r6r7)。氨基的實例包括但不限於-NH2、-nhch3、-nhc(ch3)2、-N(CH3)2、->^^2013)2和->^11。環狀氨基的實例包括但不限於氮雜環丙烷-l-基(aziridino)、氮雜環丁烷-l-基(azetidino)、吡咯烷-l-基、哌咬-l-基、哌溱-l-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。氨基醯基(狄曱醯基、氨曱醯、絲羰基、甲醯胺):-C(=0)NR5R6,其中115和W獨立地為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣。氨基醯基的實例包括但不限於-Q^O)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C—0)N(CH2CH3)2,以及其中R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環結構的氨基醯基,例如哌啶-l-基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌溱-l-基羰基。硫代氨基醯基(thioamido)(硫代氨曱醯)-C(=S)NR5R6,其中R5和W獨立地為M取代基,正如對氬基所定義的一樣。醯氨基(醯基氨基)-NR5C(=0)R6,其中RS為醯胺取代基,例如氫、d.7烴基或Cs-20芳基,優選氫或Cw烴基;W為醯基取代基,例如Cw烴基、C3.20雜環基或C5-2Q芳基,優選氫或d.7烴基。醯胺基的實例包括但不限於-NHC(K))CH3、-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(O)Ph。RS和W—起形成環狀結構,例如琥珀醯亞胺基、馬來醯亞胺基和鄰苯二甲醯亞胺基那樣。琥珀醯亞胺基馬來醯亞胺基鄰苯二甲醯亞胺基氨基羰基氧基-OC(=0)NR5R6,其中R5和W獨立地為M取代基,正如對氨基所定義的一樣。氨基羰基氧基的實例包括但不限於-OC(=0)NH2、-OC(-O)NHMe、-OC(=0)NMe"^OC(=0)NEt2。氨基硫代羰基硫基-SC(=S)NR5R6,其中W和W獨立地為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣。氨基羰基氧基的實例包括但不限f-SC(=S)NH2、-SC(=S)NHMe和-SC(-S)畫e2。脲基-N(R5)CONR6R7,其中R6和R7獨立地為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣,而RS為脲基取代基,例如氫、Cw烴基或05.2芳基,優選氫或C!-7烴基。胍基-NH-C(=NH)NH2。亞M:=NR,其中R為亞M取代基,例如氫、Cw烴基或C5.20芳基,優選H或C.7烴基。亞氨基的實例包括但不限於-NH、=NMe和=函。脒(脒基)-C(=NR)NR2,其中R各自為脒取代基,例如氫、d.7烴基或(35.2芳基,優選H或C,.7烴基。巰基(巰基、巰基)-SH。硫醚(硫化物)-SR,其中R為硫醚取代基,例如Cw烴基(也稱為d-7烴硫基)或C5.2Q芳基,優選d.7烴基。Cw烴硫基的實例包括但不限於-SCH3和-SCH2CH3。鋶化物(亞磺醯基、亞碸)-S(=0)R,其中R為鋶取代基,例如Cw烴基或(35.2。芳基,優選Cw烴基。碸(磺醯基)-S(=0)2R,其中R為碸取代基,例如Cw烴基或C5_20芳基,優選Cw烴基。碸基的實例包括但不限於-S(-0)2CH3(甲烷磺醯基、曱磺醯基)、-S(=0)2CF3(三氟甲磺醯基(triflyl))、-S(=0)2CH2CH3(乙磺醯基(esyl》、-5(=0)20^9(九氟丁磺醯基(110肌£^1))、-S(=0)2CH2CF3(三氟代乙烷磺醯基(tresyl))、-S(=0)2CH2CH2NH2(牛磺醯基)、-3(=0)211(苯基磺醯基、苯磺醯基(besyl))、4-甲基苯基磺醯基(曱苯磺醯基)、4-溴苯基磺醯基(對溴苯磺醯基)和4-硝基苯基(硝基苯基(nosyl))。亞磺酸(亞磺基)-S(=0)OH、-S02H。磺酸(磺基)-S(=0)2OH、-S03H。亞磺酸酯(亞磺酸酯)-S(=0)OR;其中R為亞磺酸酯取代基,例40如(31.7烴基或(35.2芳基,優選Cw烴基。磺酸酯(磺酸酯)-S(=0)2OR,其中R為磺酸酯取代基,例如Cw烴基或C5-2G芳基,優選d.7烴基。亞磺醯氧基-OS(=0)R,其中R為亞磺醯基氧基取代基,例如d.7烴基或C5.2Q芳基,優選d.7烴基。磺醯氧基-OS(=0)2R,其中R為磺醯氧基取代基,例如Cw烴基或Cwq芳基,優選Cw烴基。硫酸酯-OS(=0)2OR;其中R為硫酸酯取代基,例如Q.7烴基或C5-2。芳基,優選Cw烴基。氨亞磺醯基(氨亞磺醯;亞磺酸醯胺;亞磺醯胺(sulfmamide)):-S(=0)NR5R6,其中115和116獨立地為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣。氨磺醯基(氨磺醯(sulfmamoyl);磺醯胺;磺醯胺)-S(=0)2NR5R6,其中115和116獨立地為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣。磺氨基-NR5S(=0)2OH,其中115為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣。磺醯^J^(Sulfonamino):-NR5S(=0)2R,其中R5為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣,而R為磺醯氨基取代基,例如Cw烴基或C5-20芳基,優選Cw烴基。亞磺醯氨基(Sulfmamino):-NR5S(=0)R,其中115為氨基取代基,正如對氨基所定義的一樣,而R為亞磺醯氨基取代基,例如Cw烴基或Cs-20芳基,優選d.7烴基。磷酸基(phospho):-P(=0)2。氧膦基(氧化膦)-P(=0)R2,其中R為氧膦基取代基,例如Cw烴基或C5-2Q芳基。膦酸(膦醯基)-P(=0)(OH)2。膦酸酯(膦酸酯)-P(=0)(OR)2,其中R為膦酸酯取代基,例如-H、Cw烴基或C5.2Q芳基。磷酸(膦醯氧基)-OP(=0)(OH)2。磷酸酯(膦醯氧基酯)-OP(-0)(OR)2,其中R為磷酸酯取代基,例如-H、d.7烴基或C5-20芳基。亞磷酸-OPH(=0)(OH)。亞磷酸酯-OP(OR)2,其中R為亞磷酸酯取代基,例如-H、C!.7烴基或Cs-2。芳基。亞磷醯胺(phosphoramidite):-OP(OR5)-NR62,其中115和116為亞磷醯胺取代基,例如-H、Cw烴基或C5-2Q芳基。氨基磷酸(phosphoramidate):-op(=0)(or5)-nr62,其中r5和R6為M磷酸取代基,例如-H、d.7烴基或Cs.20芳基。曱矽烷氧基(曱矽烷基醚)-OSiR3,其中SiR3為曱矽烷基,如上所述。異構體某些化合物可以一種或多種特定的幾何異構體、旋光異構體、對映異構體、非對映異構體、立體異構體或互變異構體形式存在,這些在本文統稱為"異構體"(或"異構體形式")。注意,除了以下討論的互變異構體形式之外,本文所用的術語"異構體"中明確排除的是結構(或組成)異構體(即原子間的連接不同、而不僅僅是原子空間位置不同的異構體)。例如甲氧基(-OCH3)與其結構異構體羥曱基(-CH20H)是不同的。以上的例外不包括互變異構體形式,例如酮式-、烯醇式-和烯醇鹽形式,例如以下互變異構對酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethio1)、N-亞硝基/羥基偶氮基、和硝基/異硝基。——C—c^yc=c酮烯醇H+\O管,,c=c'烯醇鹽注意,術語"異構體,,中特別包含具有一種或多種同位素取代的化合物。例如,H可以呈任何同位素形式,包括^、2H(D)和SH(T)。除非另有說明,否則具體化合物包括所有這類異構體形式,包括(全部或部分)其外消旋及其它混合物。鹽可以便利或理想地製備、純化和/或處理活性化合物的相應鹽,例如藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例可參見Berge等,1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci,.第66巻,第1國19頁。例如,如果化合物是陰離子型的,或者具有陰離子型官能團(例如酸性基團(例如-COOH可以變為-COCT)),則可以與合適陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子(例如Na+和K+)、鹼土金屬陽離子(例如Ca^和Mg^)和其它陽離子(例如Al+3)。合適的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR/)。除非另有說明,否則具體化合物也包括其鹽形式。溶劑合物可以方便或理想地製備、純化和/或處理活性化合物相應的溶劑合物。本文所用的術語"溶劑合物"在常規意義上是指溶質(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的複合物。如果溶劑是水,溶劑合物就可方便地稱為水合物。除非另有說明,否則具體化合物也包括其溶劑合物形式。本申請所述的藥物治療包括對人的治療和獸醫學治療,因此藥物組合物包括用於人治療或獸醫學治療的組合物。附圖簡述43參考附圖,介紹了說明本發明的實驗數據,其中圖1是表,給出某些實施例化合物的CO釋放數據和溶解度數據,圖2是表,給出本發明的某些化合物的溶解度、CO釋放、細胞毒性和抗炎作用的數據,也給出兩種對比化合物(CORM-358和CORM-360)的數據。發明實施方案和實-險數據檢測過渡金屬羰基絡合物釋放的CO使用分光光度計,通過測定脫氧肌紅蛋白(deoxy-Mb)向一氧化碳肌紅蛋白(carbonmonoxymyoglobin)(MbCO)的轉化,測定羰絡金屬絡合物釋放的CO。MbCO在500-600nm間有特徵性吸收譜,在540nm的變化用於定量測定CO的釋放量。通過將已知濃度肌紅蛋白溶於已配好的已知濃度和pH的磷酸緩沖液中,製備新鮮肌紅蛋白溶液。每次讀數之前都加入連二亞硫酸鈉(0.1。/。)將肌紅蛋白轉化成脫氧-Mb。用Heliosa分光光度計測定所有光"i普。細胞毒性在與10、50或lOOpM的各化合物一起孵育24小時的RAW264.7巨噬細胞中測定細胞毒性。用AlamarBlue和LDH釋放測定法,測定細胞活力的損失佔對照的百分率。在表2中,*表示在100pM測得的毒性;**表示在50pM測得的毒性;***表示在10nM測得的毒性;V表示細胞是活的而且直到10(HiM也未測出毒性。抗炎作用在脂多糖(LPS)(lng/ml)存在或不存在的情況下,在與10、50或100pM的各化合物一起孵育24小時的RAW264.7巨噬細胞中測定抗炎作用。亞硝酸鹽用作炎症指示劑。在表2中,*表示在100^1\4測得的炎症減少;**表示在50nM測得的炎症減少;"t表示在l(^M測得的炎症減少;"無"表示化合物對炎症無影響。在表2中,N.D屍未檢測。C5H5COOMe的製備在-78。C,在氬氣中,將156.3ml(0.25mol)n-BuLi(1.6M/己烷)力口入到20.65ml(0.25mol)新裂化(freshlycracked)環戊二烯和280ml無水THF中,製備LiCp溶液。加入完成後,讓系統緩慢升至室溫,再攪拌1小時。在這段時間內,形成大量白色沉澱。接著,讓系統再冷卻至-78。C(在此時沉澱開始再溶解),滴加19.3ml(0.25mol)氯甲酸甲酯。這使白色沉澱完全消失,形成黃/橙色溶液。升至室溫並再攪拌1小時後,產生白色沉澱(LiCl)。加入500ml水,分離兩層。水層用2x100ml醚洗滌,然後合併的有機萃取液用5x250ml水、lx飽和鹽水洗塗。再經乾燥(MgS04,在O'C,45分鐘),旋轉蒸發除去溶劑,得到黃色油狀物。黃色油狀物無需進一步純化就可使用。C5HsCOOMe與Fe(CO)s反應(lO)在氬氣中,將得自以上反應的產物與20ml(0.15mol)Fe(CO)s和110ml庚烷/二甘醇二曱醚(10:l)回流20小時。接著將系統冷卻至-18'C過夜,所得紫色沉澱收集在燒結濾器(sinter)中。用冷戊烷洗滌2次。沉澱得到產物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2,通過矽膠柱色語法純化,用汽油洗脫,除去未反應的Fe(CO)s,再用汽油/醚(l:l)洗脫產物。用該方法得到約2.5-3g[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2。或者,粗產物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2通過DCM/己烷重結晶純化(先在高真空度下經過數小時,除去任何殘留溶劑和未反應的Fe(CO)5)。該方法得到更高收率,按照此方法得到約4g產物。45CsH5COOMe與Fe2(CO)9的反應(ll)合成[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2的替代方法包括與Fe2(CO)9的反應。在氬氣中,將上述反應製備的C5H5COOMe與20g(55.0mmol)Fe2(CO)9和200ml脫氧庚烷(氬氣吹掃)回流24小時。回流後,冷卻至-18°C過夜,生成紫色結晶沉澱,將其收集在燒結濾器中,用戊烷洗滌數次。將庚烷上清液再循環,這可提高收率。收率通常為4.5-6g。(17.4-23.2%,基於Fe2(CO)9)。該途徑的優點是不需要重結晶。/7^「Q-CO(9A^「C(9力力的為、浙炎蕃I.R.(CH2C12)v謹=2010.13,1973.15cm國1(末端CO),1793.23cm"(橋聯CO),1718.26cm"(C=0)。'H-NMR(d6-丙酮)5=3.90(3H),5.17(2H),5.45(2H)。2和15mg(0.375mmol)NaH(60%分散在礦物油中)在18ml乙二醇中攪拌過夜。接著,加入DCM和脫氧水,分離兩層。水層用DCM洗滌,合併的DCM萃取液用脫氧水洗滌3次,飽和鹽水洗滌1次。再經過乾燥(MgS04),用旋轉蒸發器除去溶劑。所得固體用醚洗滌數次。得到1.001g深紫色固體,收率87.5。/。。樣品從DCM/己烷重結晶,這降^f氐收率達約62%。I.R.(CH2C12)vmax=2012,13,1975,15cm"(末端CO),1785.23cm"(橋聯CO),1718.26cm"(C=0)。JH隱NMR(CD2C12)5=3.97(2H),4.45(2H),5.03(2H),5.35(與DCM峰混淆)(2H)。lFe(Cp-C02CH2CH2OH)(CO)3I[PF6{CORM-337}的製備(12)在CO氣氛下,將500mg(0.943mmol)[Fe(Cp-C02CH2CH20H)(CO)2]2和615mg(1.86mmol,0.985當量)芳茂鐵六氟磷酸鹽(ferrociniumhexafluorophosphate)放入Schlenk管中。力口入70mlCO-飽和DCM/THF混合物(2:1),系統在避光處攪拌2.5-3天,同時將CO周期性通入溶液中。接著,開始產生一些黃色沉澱,加入醚(150ml),使沉澱完全。攪拌10分鐘後,產物收集在燒結濾器中,用醚洗塗數次,然後真空乾燥。得到485mg淺黃色固體。收率59.7%。/Fe(t>O92C7/2C7/20//」~#救孩I.R.(固體)vmax=2134.4,2102.1,2077.6cm"(CO),1719.6cm—1(OO)。^畫NMR(d6-丙酮)S=3.89(2H),4.40(2H),6.20(2H),6.77(2H)。碘乙酸甲酯的製備以下方法是根據修改的文獻方法(14)。將溴乙酸甲酯(20.00g,12.40ml,130.74mmol)和碘化鈉(25.10g,167.34mmo1,1.28當量)的丙酮(90ml)混合物在室溫下攪拌15小時,再在50°C加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度,過濾除去溴化鈉,所得固體用乙醚(2x50ml)洗滌。濾液用真空濃縮,用乙醚(100ml)稀釋,有機層用水(2x50m1))、鹽水(50ml)洗滌,乾燥(無水硫酸鈉)並蒸發,得到碘乙酸曱酯(18.69g,93.46mmo1,72%,深紅色油狀物)。!HNMR(400MHz,CDC13)53.73(3H,s,OCH3),3.68(2H,s,ICH2)。3-碘丙酸甲酯的製備採用上述修改的Finkelstein方法(14),自3-溴丙酸甲酯(20.00g,119,75mmol)和碘化鈉(22.98g,153.28mmo1,1.28當量)於丙酮(80ml)中製備3-碘丙酸曱酯(23.10g,107.94mmol,90%,橙色油狀物)。NMR(400MHz,CDC13)53.71(3H,s,OCH3),3.31(2H,s,/=7.2Hz,ICH2),2.97(2H,s,J=7.2Hz,CH2C02)。環戊-l,3-二烯乙酸曱酯和環戊-l,4-二蜂乙酸甲酯的製備採用修改的文獻方法(15,16)製備上述化合物。在氮氣下,在-78。C,在15分鐘內,將碘乙酸甲酯(18.50g,92.51mmol)的無水四氬呔喃(60ml)溶液滴加到2.0M環戊二烯鈉(46.26ml,92.51mmol)的四氬呔喃溶液中。將所得反應混合物在-78。C再攪拌3小時,然後升至室溫,過濾,所得固體用乙醚(200ml)洗滌。合併的有機層經真空濃縮。粗製油狀物通過快速矽膠色譜法純化,用10%乙酸乙酯/異己烷洗脫,得到3-環戊-l,3-二烯乙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環戊-l,4-二烯乙酸曱酯(2-烴基Cp)(2.37g,17.31mmo1,19%),為黃色液體,比例約為l:l。HNMR(500MHz,CDC13)56.53(1H,m,環戊二烯CH),6.46(2H,m,環戊二烯CH),6.37(2H,m,環戊二烯CH),6.23(1H,m,環戊二烯CH),3.72(3H,s,OCH3),3.71(3H,s,OCH3),3.47(2H,m,烴基CH2),3.44(2H,m,烴基CH2),3.04(2H,m,環烴基CH2),3.02(2H,m,環烴基CH2)。3-環戊-l,3-二烯基丙酸曱酯和3-環戊-l,4-二烯基丙酸曱酯的製備48採用修改的文獻方法(16),製備上述化合物。在氮氣中,在-78。C,在15分鐘內,將2.0M環戊二烯鈉的四氫呋喃溶液(105.10ml,210.28mmol)滴加到3-碘丙酸甲酯(45.00g,210.28mmol)的無水乙醚(280ml)和無水四氫呋喃(200ml)攪拌溶液中。所得反應混合物在-78。C攪拌2小時,再在-20。C貯存15小時。所得紅色懸浮液用1M氯化銨溶液(800ml)猝滅,有機相用乙醚(5x400ml萃取)。合併的有機層用1M氯化銨溶液(2x500ml)洗滌,乾燥(無水^琉酸鈉),過濾並真空濃縮。粗製油狀物通過快速矽膠色語法純化,採用5%乙酸乙酯/異己烷洗脫,得到3-環戊-l,3-二烯基丙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環戊-l,4-二烯基丙酸甲酯(2-烴基Cp)(14.72g,96.72mmo1,46%),為黃色液體,比例為1.2:1。主要異構體(l-烴基Cp):NMR(400MHz,CDC13)56.40(1H,m,Cp-H3,與xb重疊),6.25(1H,m,Cp曙H4),6.02(1H,m,Cp-H2),3.66(3H:s,OCH3),2.93(2H,dd,J=3.7和1.9Hz,Cp-H5),2.71(2H,m,CH2C02,與xb重疊),2.55(2H,m,CpCH2,與xb重疊);次要異構體(2-烴基Cp):JHNMR(400MHz,CDC13)56.40(1H,m,Cp-H3,與xa重疊),6.39(1H:m,Cp-H4,與xa重疊),6.16(1H,m,Cp畫Hl),3.66(3H,s,OCH3),2.88(2H,dd,J=2.9和1.5Hz,Cp陽H5),2.71(2H,m,CH2C02,與xa重疊),2.55(2H,m,CpCH2,與xa重疊)。lFe(CsH4CH2C02Me)(CO)2l2的製備在氮氣中,在室溫下,將3-環戊-l,3-二烯基乙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環戊-l,4-二烯基乙酸甲酯(2-烴基Cp)(2.00g,14.59mmol)的脫氣庚烷(55ml)混合物加入到壬羰基二鐵(diironnonacarbonyl)(5.31g,14.59mmol)中。所得反應混合物在110。C加熱回流並攪拌18小時,然後冷卻至環境溫度,在此期間觀察到慄色樣結晶沉澱。溶液在水箱中進一步冷卻l小時,然後通過燒結漏鬥過濾溶液。收集的結晶用脫氣己烷(4x50ml)充分洗滌。將結晶溶於脫氣的二氯甲烷(4x50ml)中,真空濃縮溶劑,得到鐵夾心絡合物(2.67g,5.36mmol,30y。,慄色樣結晶)。IR(固體)vmaxcm"1979(s,末端CO),1946(s,末端CO),1759(s,橋聯C二O),1737(s,酯O0)。HNMR(500畫z,CD2C12,室溫)54.76(4H,s,4x環戊二烯CH),4.69(4H,s,4x環戊二烯CH),3.74(6H,s,2xOCH3),3.56(4H,s,2x烴基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12,-30。C)5272.5(2x橋聯。=0),210.3(2x末端CO),171.2(2x酯OO):98.0(2x季環戊二烯C),89.7(4x環戊二烯CH),89.4(4x環戊二烯CH),52.5(2xOCH3),32.4(2x烴基CH2)。lFe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2l2的製備formulaseeoriginaldocumentpage50使用以上鐵夾心化合物方法,自3-環戊-1,3-二烯基丙酸曱酯和3-環戊_1,4_二烯基丙酸甲酯的混合物(1.2:1,14.50g,95.96mmol)和壬羰基二鐵(34.90g,95.96mmol)在脫氣庚烷(350ml)中製備[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2〗2(12.75g,24.20mmol,50%),為慄色樣結晶。IR(固體)vmaxcm"1976(s,末端CO),1937(s,末端CO),1788(s,橋聯C=0),1715(s,酯C=0);'HNMR(500MHz,CD2C12,室溫)54.67(4H,s,4x環戊二烯CH),4.56(4H,s,4x環戊二烯CH),3.71(6H,s,2xOCH3),2.80(4H,s,2x火聖基CH2),2.66(4H,s,2x少聖基CH2);1HNMR(500MHz,CD2C12,國30。C)54.67(4H,s,4x環戊二烯CH),4.57(4H,s,4x環戊二烯CH),3.67(6H,s,2xOCH3),2.76(4H,s,2x烴基CH2),2.68(4H,s,2x烴基CH2);H畫R(500MHz,CD2C12,隱50。C)54.58(8H,s,8x環戊二烯CH),3.65(6H,s,2xOCH3),2.68(8H,s,4x經基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12,室溫)5172.7(2x酯C=0),105.6(2x季環戊二烯C),88.3(4x環戊二烯CH),87.4(4x環戊二烯CH),51.5(2xOCH3),34.3(2x烴基CH2),22.5(2x烴基CH2);13CNMR(126MHz,CD2CI2,-30°C)5272.9(2x橋聯C=0),210.8(2x末端CO),173.1(2x酯C=0),105.2(2x季環戊二烯C),87.9(4x環戊二烯CH),87.0(4x環戊二烯CH),52.1(2xOCH3),34.3(2x烴基CH2),22.5(2x烴基CH2)。三羰基2-(環戊二烯基)乙酸甲酯l四氟硼酸鐵[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)3IBF4CORM-351的製備以下方法是根據修改的文獻方法(12)。在氮氣下,將芳茂鐵四氟硼酸鹽(274mg,1.004mmol,2當量)加入到鐵夾心化合物[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)2]2(250mg,0.502mmol)中。加入脫氣二氯曱烷/四氫呋喃的無水混合物(33ml;2:1),再將一氧化碳通入到所得反應混合物中達15分鐘。在18小時和24小時後,向反應混合物中通入一氧化碳達10分鐘,從而在一氧化碳氣氛下攪拌反應混合物。總共,在一氧化碳氣氛下,共攪拌反應混合物達36小時,然後反應瓶中充入氮氣。真空濃縮反應混合物,所得黑色固體用脫氣乙醚(5x20ml)洗滌,然後產物用脫氣二氯曱烷(5x20ml)萃取。合併的有機層經真空濃縮,得到橙色固體,再用脫氣二氯曱烷(20ml)洗滌。所得黃色固體溶於丙酮(20ml),過濾,真空除去溶劑,得到標題化合物(66.4mg,0.183mmol,36%,黃色固體)。IR(固體)vmaxcm"2121(s,末端CO),2065(s,末端CO),1737(s,酯CO);!HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫,低濃度樣品)S6.25(2H,t,2x環戊二烯CH),6.08(2H,t,2x環戊二烯CH),3.87(2H,s,烴基CH》,3.77(3H,s,OCH3);HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫,高濃度樣品)56.22(2H,s,2x環戊二烯CH),6.06(2H,s,2x環戊二烯CH),3.86(2H,s,烴基CH2),3.77(3H,s,OCH3);13CNMR(126MHz,CD3COCD3,-30。C)5204.7(3x末端CO),170.9(酉旨C=0),106.4(季環戊二烯C),92.9(2x環戊二烯CH),89.7(2x環戊二烯CH),53.4(OCH3),32.1(烴基CH2)。三羰基[3-(環戊二烯基)丙酸甲酯l四氟硼酸鐵[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4CORM-352的製備採用芳茂鐵氧化法(12),在一氧化碳氣氛下,自鐵夾心化合物[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2]2(900mg,1.71mmol)和芳茂鐵四氟硼酸鹽(933mg,3.42mmol,2當量),製備[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4(95.0mg,0.251mmol,15%)達36小時,為黃色固體。IR(固體)vmaxcm"2059(s,末端CO),2009(s,末端CO),1735(s,52酯CO);&NMR(400MHz,CD3COCD3,室溫,低濃度樣品)56.15(2H,t,2x環戊二烯CH),6.07(2H,t,2x環戊二烯CH),3.67(3H,s,OCH3),2.94(2H,t,經基CH2),2.80(2H,t,烴基CH2,信號與CD3COCD3NMR溶劑中的H2O信號重疊)。HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫,高濃度樣品)56.13(2H,s,2x環戊二烯CH),6.05(2H,s,2x環戊二烯CH),3.67(3H,s,OCH3),2.93(2H,t,烴基CH2),2.82(2H,t,烴基CH2,信號與CD3COCD3NMR溶劑中的1120信號重疊);13CNMR(126MHz,CD3COCD3,國30。C)5203.7(3x末端CO),172.1(酯C=0),114.1(季環戊二烯C),89.4(2x環戊二烯CH),88.8(2x環戊二烯CH),51.4(OCH3),32.8(烴基CH2),22.2(烴基CH2)。Fe(C5H4C02Me)(CO)3HFeCl4]CORM-357的製備在氬氣下,將400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-COOMe)(CO)2]2溶於20ml苯中。再滴加S02C12的苯溶液,同時進行攪拌。立即形成黃色沉澱。通過IR光譜監測反應,當二聚體原料不存在時,停止加料。所得沉澱收集在燒結濾器中,用苯和少量冷二氯曱烷(DCM)洗滌。再從DCM重結晶(即樣品溶於沸騰的DCM中,再冷卻至-18'C過夜)。分離出所得黃色結晶,用乙醚洗滌,真空乾燥。得到101mg(0.219mmol)產物。Nf=460.66。收率26%。在-18。C,從MeCN/乙醚/戊烷稀釋液中得到X-射線級的結晶。)HNMR(CD3CN):S(ppm)v.寬,因為順磁抗衡離子13CNMR(CD3CN):S(ppm)60.6(CH3),91.3(ipsoCp),97.2(Cp),99.8(Cp),161.7(C=0),202.7(CO)170NMR(CD3CN):S(ppm)399.2(CO)IR(MeCN)v(cm"):2132(s),2089(vs),1745(m)|iKm/z):(IVT),235(Nf畫CO)5207(MT國2CO)元素Fe2C10H7O5CLt實測值(計算值)C:26.14(26.07),H:1.62(1.53),CI:30.80(30.78)|{MeC5H3(COOH)}Mn(CO)3l(兩種異構體的混合物)的製備CORM-359是兩種異構體大致等量的混合物-o和o(1.50g,6.88mmol)的無水THF(15ml)溶液冷卻至-78。C。再滴加1.5當量BuLi(6.45ml,10.32mmol,1.6Msoln/己烷),同時攪拌。在-78。C再繼續攪拌10分鐘,然後讓反應物升至室溫。將溶液倒在大大過量的乾冰上,讓其反應,直到沒有剩餘固體C02。再加入乙醚,將反應物倒入水中。水洗部分丟棄,有機相再用1MNaOH(水溶液)萃取3次。合併的鹼性含水萃取液用乙醚洗滌2次,用10。/oHCl(水溶液)酸化。再加入乙醚,溶解沉澱產物,分離兩相。有機相再用水洗滌2次,最後用飽和鹽水洗滌,然後經MgS04乾燥。除去溶劑,得到512mg(1.95mmol)黃/褐色固體。粗收率28%。將該產物的樣品從己烷重結晶,得到184mg(0.702mmol)黃色固體。Nf=262.10。重結晶收率10%(儘管並非所有樣品都重結晶)。NMR(CD2C12):S(ppm)2.05(s,3HMe,異構體1,相對強度1.35),2.29(s,3HMe,異構體2,相對強度1.0),4.79(寬,Cp3H),5.38(寬,Cp2H),5.49("=9.2Hz,Cp1H)。因為寬譜,所以僅可能有限歸屬。對於Cp質子,異構體間沒有差異。13CNMR(CD2C12):S(ppm)13.4(Me兩種異構體),80.4,80.8(CpC-C02H,2種異構體),81.8,84.1,84.7,87.2,87.7,88.2(CpC國H,2種異構體,3C每種異構體)103.5,108.4(CpC-Me,2種異構體),171.8(C=054寬,2種異構體),223.3(CO,2種異構體)170NMR(CD2C12):S(ppm)378.0(CO異構體1),379.1(CO異構體2)55MnNMR(CD2Cl2):沒有得到IR(CH2C12)v(cm"):2031(s),1948(vs),1727(w),1691(w)質譜(m/z):261(M_伊-元素MnC10H7O5實測值(計算值)C:47.31(45.83),H:3.24(2.69)。2和228mg(1.34mmol)AgNCb與15ml丙酮一起攪拌。通過IR光譜監測反應,1.5小時後顯示反應完成。所得溶液通過硅藻土過濾,旋轉蒸發除去溶劑,得到紅色油狀殘餘物。在石油醚中製備矽膠柱(40/60)。將溶於少量DCM的化合物溶液上樣。用石油醚洗脫,沒有條帶移動。用石油醚/乙醚(l:l)洗脫,得到非常少量的黃色條帶。產物用乙醚洗脫,顯示鮮紅色條帶。在旋轉蒸發器上去除溶劑,用石油醚洗滌,真空千燥,得到所需固體產物。得到78mg鮮紅色固體(0.263mmo1)。Nf=297.00。收率21%。在-18。C,從乙醚溶液中得到X-射線級的結晶。!HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,CH3),5.21(s,Cp2H),5.78(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)53.0(Me),82.7(Cp),83.9(Cpipso),91.5(Cp),164.0COO),209.0(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)393.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2076(s),2036(s)質譜(m/z):按照EI+方式,沒有觀察到相關峰元素FeC9H7N07實測值(計算值)C:35.73(36.40),H:2.44(2.38),N:4.66(4.72)|Fe(C5H4-C02Me)(CO)2BrCORM-382的製備在氬氣下,將400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-C02Me)(CO)2]2溶於20mlDCM中。然後滴加150mg(0.936mmol)Br2的5mlDCM溶液,同時進行攪拌。完成滴加後,繼續再攪拌30分鐘,然後通過IR光譜顯示反應完成。將反應物溶液移入分液漏鬥中,加入更多DCM。將其用脫氧Na2S203(水溶液)洗滌3次,再用脫氧水洗滌1次。再經乾燥(MgS04),過濾,在旋轉蒸發器上除去溶劑,得到紅褐色固體。在石油醚(40/60)中製備矽膠柱。將溶於少量DCM的產物溶液上樣。柱子先用石油醚洗脫,但沒有條帶移動。用乙醚增加極性,最終用石油醚/乙醚(2:3)洗脫產物,得到深紅色條帶。去除溶劑,得到深紅色固體產物,再經真空乾燥。得到268mg(0.851mmol)產物。Mr=314.90。收率50%。在誦18。C,從乙醚溶液中得到X-射線級的結晶。NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H),5.19(s,Cp2H),5.70(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.7(Me),83.2(Cp),84.0(Cpipso),90.8(Cp),164.3(C=0),210.8(CO)17ONMR(CD2C12):S(ppm)385.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2060(s),2018(s)質譜(m/z):314(!VT),286(VT-CO),258(lvf-2CO)元素FeC9H704Br實測值(計算值)C:34.68(34.33),H:2.14(2.24),Br:25.16(25.37)2溶於14ml無水THF中。然後滴加127mg(1.06mmo1)S0C12的5ml無水THF溶液,同時攪拌。完成滴加後,再繼續攪拌25分鐘。接著,IR顯示仍有一些原料存在。因此,製備SOCl2的稀的THF溶液並將等分的該溶液加入,將反應物攪拌5分鐘,然後記錄IR光鐠直到反應完成。接著,在旋轉蒸發器上去除溶劑,殘餘物上樣到矽膠柱上。矽膠柱先用石油醚製備,再用氯仿洗脫,產物最終用乙醚洗脫,為紅色條帶。在旋轉蒸發器上除去溶劑,產物從乙醚/石油醚重結晶。得到252mg(0.932mmol)紅色結晶固體。Mr=270.45。收率44%。在-18。C,從更稀的乙醚溶液中生長出X-射線級的結晶。HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,Me3H),5.18(s,Cp2H),5.70(s,Cp2FQ13CNMR(CD2C12):5(ppm)52.7(Me),83.0(Cp),84.5(Cpipso),91.6(Cp),164.4(C=0),210.5(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)386.4(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2064(s),2022(s)質譜(m/z):270(IvT),242(VT-CO),214(Ivf-2CO)元素FeC9H704Cl實測值(計算值)C:39.77(39.97),H:2.34(2.61),CI:12.94(13.11)2溶於40mlDCM。滴加497mg(1.96mmol)I2的20mlDCM溶液,同時攪拌。完成滴加後,繼續再攪拌3小時,然後通過IR光譜顯示反應完成。將反應物溶液移入分液漏鬥中,加入更多DCM。再用脫氧Na2S203(水溶液)洗滌3次,用脫氧水洗滌l次。再經乾燥(MgS04),過濾,在旋轉蒸發器上除去溶劑,得到黑色固體。再經真空乾燥。得到1.03g產物。Mr=361.90。收率84%。在-18。C,從乙醚溶液中得到X-射線級的結晶。&NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H),5.13(s,Cp2H),5.72(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.6(Me),83.7(Cp),89.9(Cp),164.2(C=0),212.0(CO)170NMR(CD2C12):5(ppm)384.9(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2050(s),2010(s)質譜(m/z):362(JvT),334(Ivf國CO),306(M"國2CO)元素FeC9H704I實測值(計算值)C:29.86(29.87),H:1.71(1.95),I:35.06(35.07)該化合物在參考文獻18中有報告。參考文獻1.PiantadosiCA.Toxicityofcarbonmonoxide:hemoglobinsvs.histotoxicmechanisms(—氧4b碳的毒性血紅蛋白和組織毒性才幾制).載於Carbonmonoxide.(PenneyDG編著).1996;第8章.2.SjostrandT.Endogenousformationofcarbonmonoxideinmanundernormalandpathologicalconditions(在正常和病理條4牛下人體內一氧化碳的內源性產生).ScanJClinLabInvest1949;1:201-14.3.CoburnRF,BlakemoreWS,ForsterRE.Endogenouscarbonmonoxideproductioninman(人體內內源')"生一氧4b碳的產生).JClinInvest1963;42:1172-8.4.CoburnRF,WilliamsWJ,ForsterRE.Effectoferythrocytedestructiononcarbonmonoxideproductioninman(紅糹田月包石皮壞^f人體內一氧化石友產生的效應).JClinInvest1964;43:1098-103.5.CoburnRF,WilliamsWJ,KahnSB.Endogenouscarbonmonoxideproductioninpatientswithhemolyticanemia(〉容血'l"生貧血患者體內內源性一氧化石友的產生).JClinInvest1966;45:460-8.6.SjostrandT.Theformationofcarbonmonoxidebyinvitrodecompositionofhaemoglobininbilepigments(在膽色素中,血紅糹田月包體外分解形成一氧化碳).ActaPhysiolScand1952;26:328-33.7.CoburnRF,WilliamsWJ,WhiteP,KahnSB.Theproductionofcarbonmonoxidefromhemoglobininvivo(血糹工蛋白在體內產生一氧4b碳).JClinInvest1967;46:346-56.8.TenhunenR,MarverHS,SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme(《敬體血糹工素力口氧酶酶的表;f正).JBiol.Chem.1969;244:6388-94.9.ScharfSM,PermuttS,Bromberger-BarneaB.EffectsofhypoxicandCOhypoxiaonisolatedhearts(低氧和CO低氧對分離的心臟的影響).JApplPhysiol1975;39:752-8.10.G.L.GrunewaldandD.P.Davis.J.Org.Chem.,1978,43,3074.11.N.J.Coville,M.S.Loonat,D.White和L.Carlton,59Organometallics,1992,11,1082.12.D.Catheline和D.Astruc,Organometallics,1984,3,1094-1100.13.H.H.Hammud和G.M.Moran,J.Organomet.Chem.,1986,307255.14.E,S.Hand,S.C.Johnson和DC.Baker,J.Org.Chem.,1997,62,1348-1355.15.P.-H.Yeh,Z.Pang和R.F.Johnston,丄Organomet.Chem.,1996,509,123-129.16.R,A丄.Gendron,D丄Berg和T.Barclay,Can.J.Chem.,2002,80,1285-1292.17.A.Chaloyard,N.elMurr,Inorg.Chem.,1980,18,3217.18.N.丄Coville,M.S.Loonat,D.White和L.Carlton,Og,膨to〃,cs,1992,11,1082.19.P.Hublau,C.Sergheraert,L.Ballester禾口M.Dautrevaux,五wr.J.她dC/2ew.,1983,18,131.20.M.LePlouzennec,F.LeMoigne,口R.Dabard,丄Orgawome/".C/z縱,1977,132,409.權利要求1.一種用於給予CO的藥物組合物,其包含的活性成分是下式(I)或下式(II)的化合物,[CpM(CO)xLp]+z(Y-q)z/q(I)其中-M為選自周期表第6、7、8或9族的過渡金屬;Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;x為2、3或4;Z為0或1,而x、z和p滿足下式13-g=2x-z+p其中g為M在周期表中的族號,而且其中當g為6時,p為0或1;或者當g為7、8或9時,p為0;L為選自以下的配體H、滷素、C1-7烴基、C6-14芳基、C1-7烴氧基、C6-14芳氧基、C1-7烴硫基、C5-10芳硫基、醯氧基(-OC(=O)R5)、氨基醯基(-C(=O)NR5R6)、醯氨基(-NR5C(=O)R6)、氨基羰基氧基(-OC(=O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC(=S)NR5R6);[CpM′(CO)2L′]+z(Y-q)z/q(II)其中M′為Fe或Ru;Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;L′為選自以下第一組或第二組的配體第一組配體H、滷素、-NO2、-ONO、-ONO2、-OH、-SCN、-NCS、-OCN、-NCO、C1-7烴基、C6-14芳基、C1-7烴氧基、C6-14芳氧基、C1-7烴硫基、C5-10芳硫基、醯氧基(-OC(=O)R7)、氨基醯基(-C(=O)NR7R8)、醯氨基(-NR7C(=O)R8)、氨基羰基氧基(-OC(=O)NR7R8)、(SC(=O)R7)、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-SC(O)NR7R8、-SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(=S)NR7R8)、-OC(=S)R7、-N(C(=O)R7)2和-C(O)(OR7);-O-PR7R8R9;-O-PR73-n(OR8)n,其中n=1、2或3;-O-PR7(3-n)(NR8R9)n,其中n=1、2或3;第二組配體OR7R8、O=CR7R8、O=C(NR7R8)R9、O=C(OR7)R8、O=SR7R8、O=S(O)R7R8、SR7R8、S(O)R7R8、S=CR7R8、S=C(NR7R8)R9、S=C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7;N*,其中N為N*表示的芳環中的芳族氮原子;PR7R8R9;PR7(3-n)(OR8)n,其中n=1、2或3;PR7(3-n)(NR8R9)n,其中n=1、2或3;O=PR7R8R9;O=PR7(3-n)(OR8)n,其中n=1、2或3;O=PR7(3-n)(NR8R9)n,其中n=1、2或3;R7、R8和R9獨立選自H、任選取代的C1-7烴基和任選取代的C6-20芳基,前提條件是R7、R8和R9中與相同O、N或S原子連接的任意兩個基團可與該原子一起形成具有5、6或7個環原子的任選取代的雜環;當L′來自所述第一組時,則z=0,而當L′來自所述第二組時,則z=1;而且其中在式(I)和式(II)中-Cp選自或其中r、s和t各自獨立選自1、2、3或4;和R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q1、-[Alk]n-C(O)-O-Q1、-[Alk]n-NR4-C(O)-Q1或-[Alk]n-C(O)-NQ1Q2,n為0或1;Alk為C1-28亞烴基;Q1和Q2各自獨立選自H、任選取代的C1-22烴基和任選取代的C6-25芳基;R2各自獨立選自R1、H、C1-22烴基、C6-25芳基、C1-7烴氧基、C5-10芳氧基、滷素、甲醯基、C1-7烴基醯基和C6-20芳基醯基;R4選自H、C1-22烴基和C6-25芳基;R3各自獨立選自H、羥基、硝基、氰基、滷素、巰基、C1-22烴基、C6-25芳基、C1-7烴氧基、C5-10芳氧基、甲醯基、C1-7烴基醯基、C6-20芳基醯基、C1-7烴硫基、C5-10芳硫基、羧酸(-C(=O)OH)、酯(-C(=O)OR5)、醯氧基(-OC(=O)R5)、氨基醯基(-C(=O)NR5R6)、醯氨基(-NR5C(=O)R6)和氨基(-NR5R6);和R5和R6獨立選自H、C1-7烴基和C6-20芳基。2.權利要求1的藥物組合物,其中M或M'為Fe。3.權利要求1的藥物組合物,其中所述化合物表示為式(I)且z為1。4.權利要求1、2或3中任一項的藥物組合物,其中Y選自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有機酸或M酸的羧酸根陰離子。5.權利要求1或2的藥物組合物,其中所述化合物表示為式(I)且g為6,而p為1。6.權利要求5的藥物組合物,其中L選自H、滷素、d.7烴基、C6-14芳基、Cw烴氧基和C6.14芳氡基。7.權利要求1的藥物組合物,其中所述化合物表示為式(II)且L'選自卣素和-ONO2。8.權利要求1-7中任一項的藥物組合物,其中Cp為9.權利要求8的藥物組合物,其中r為1或4。10.權利要求1-7中任一項的藥物組合物,其中Cp為formulaseeoriginaldocumentpage511.權利要求10的藥物組合物,其中r為l。12.權利要求10或11的藥物組合物,其中s為1、2或3。13.權利要求1、10、11或12中任一項的藥物組合物,其中R3選自H、羥基、硝基、氰基、滷素、Q.22烴基、C6-25芳基、d.7烴氧基、C5-K)芳氧基和氨基(-NR5116)。14.前述權利要求中任一項的藥物組合物,其中R2與R,相同。15.權利要求1-13中任一項的藥物組合物,其中R2選自H、da烴基和C9.25芳基。16.權利要求1-15中任一項的藥物組合物,其中&為-[Alk]n-O-C(O)-Q!單元且n為1。17.權利要求16的藥物組合物,其中Q!選自H、取代的Cw2烴基和任選取代的C6.25芳基。18.權利要求17的藥物組合物,其中所述取代的Cw烴基和所述任選取代的。6.25芳基中的取代基選自a-胺基酸、羥基、醚、酯、氧代基、醯氧基、氨基、氨基醯基和醯胺基。19.權利要求1-15中任一項的藥物組合物,其中&為畫[Alk]n-C(O)畫O-Q且n為1。20.權利要求19的藥物組合物,其中Ch選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的C6.14芳基。21.權利要求1-15中任一項的藥物組合物,其中R!為隱[Alk]n畫C(O)-O國Q且n為0。22.權利要求21的藥物組合物,其中Q!選自H、任選取代的da烴基和任選取代的C6_25芳基。23.權利要求1-22中任一項的藥物組合物,其通過口服、靜脈內、經皮、皮下、鼻內、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑遞送。24.—種下式(III)的化合物[CpFe(CO)3〗+1(Y-q)1/q(III)其中Y為抗衡陰離子;q為Y的電荷並選自1、2或3;和Cp選自其中r、s和t各自獨立選自1、2、3或4;和R為-[Alk]n-O國C(O)國Q、-[Alk]n國C(O)國O曙Q!、n為0或1;Alk為d-28亞烴基;Ql和Q2各自獨立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6—25芳基;R2各自獨立選自RpH、d.22烴基、Q-25芳基、Cw烴氧基、C5-10R2)r或芳M、滷素、甲醯基、C!.7烴基醯基和C6-20芳基醯基;R4選自H、d_22烴基和C6_25芳基;R3各自獨立選自H、羥基、硝基、^、面素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基、曱醯基、d.7烴基醯基、C6.20芳基醯基、d-7烴硫基、C5_10芳硫基、羧酸(誦QH3)0H)、酯(畫C(-0)OR5)、醯氧基(-OC—0)R5)、氨基醯基(-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和氨基(-順5116);和R5和R6獨立逸自H、Q-7烴基和C6-2Q芳基。25.權利要求24的化合物,其中R3選自H、羥基、硝基、氰基、滷素、Cw2烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、C5-!o芳氧基和氨基(-NR5R6)。26.權利要求24或25的化合物,其中Cp為27.權利要求24-26中任一項的化合物,其中R!為-[Alk]n畫O-C(O)誦Q或-[Alk]n誦C(O)-O-Q且其中n為0。28.權利要求27的化合物,其中Q!選自H、任選取代的Q-u)烴基和任選取代的CV14芳基。29.權利要求28的化合物,其中所述任選取代的d-化烴基和所述任選取代的Cw4芳基中的任選的取代基選自d.K)烴基、C卬芳基、a-M酸基團、羥基、醚、酯、氧代基、醯氧基、氨基、氨基醯基和醯胺基。30.權利要求24-26中任一項的化合物,其中Ri為國[Alk]n-O國C(O)陽Q!或畫[Alk]n-C(O)-O-Q!且n為1。31.權利要求30的化合物,其中Alk為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基。32.權利要求30或31的化合物,其中(^選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的C6.14芳基。33.權利要求24-32中任一項的化合物,其中Y選自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有機酸或胺基酸的羧酸根陰離子。34.—種將CO作為生理有效藥物引入哺乳動物中的方法,所述方法包括給予權利要求1-23中任一項的藥物組合物的步驟,表示為式(I)或式(II)的化合物當被給予時可釋放CO。35.權利要求34的方法,所述方法用於刺激神經傳遞或血管舒張,或用於治療任何高血壓、輻射損傷、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫症候群。36.—種用於處理離體或分離的器官的方法,所述方法包括使所述器官接觸權利要求1-23中任一項的藥物組合物。37.權利要求36的方法,其中所述羰絡金屬產生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血後損傷。38.權利要求37的方法,其中所述器官是離體的。39.權利要求37的方法,其中所述器官是在體內,或與身體連接、但從血液供給中分離開來。40.權利要求36-39中任一項的方法,其中所述接觸步驟包括用所述組合物灌注所述器官。41.權利要求24-33中任一項的化合物在刺激神經傳遞或血管舒張、或治療以下疾病中的用途任何高血壓、輻射損傷、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫症候群。42.權利要求41的化合物在用於處理分離的器官以限制分離器官缺血後損傷的用途,所述分離的器官是在體內,或與身體連接、但從血液供給中分離開來。43.權利要求24-33中任一項的化合物在製備藥物中的用途,所述藥物通過口服、靜脈內、皮下、鼻內、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑給予,用於通過CO作為生理有效藥物來刺激神經傳遞或血管舒張,或用於治療任何高血壓、輻射損傷、內毒素休克、炎症、炎性相關疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌症、移植排斥、動脈硬化、缺血後器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫症候群。44.一種產生藥用溶液劑的藥盒,所述藥盒包含固體形式的權利要求24-33中任一項的化合物和藥學上可接受的溶劑。全文摘要用於將一氧化碳治療性給予人和其它哺乳動物的化合物、藥物組合物和方法,其採用至少具有取代的環戊二烯配體、茚基配體或芴基配體以及兩個以上羰基配體的過渡金屬絡合物。文檔編號A61K31/28GK101466372SQ200780010681公開日2009年6月24日申請日期2007年1月23日優先權日2006年1月24日發明者B·E·曼,D·A·斯卡彭斯,R·A·莫特利尼,R·阿奇爾,T·R·詹森,T·佩裡爾申請人:黑莫科姆有限公司;謝菲爾德大學