唑系化合物的水溶性前藥的製作方法

2023-05-08 16:09:11

專利名稱：唑系化合物的水溶性前藥的製作方法
背景技術：
本發明涉及用於治療嚴重的全身性真菌感染並且適於口服以及、特別是適於胃腸外給藥的新的水溶性唑系化合物。更具體地講，本發明涉及具有如下通式的新的水溶性前藥或其可藥用鹽 其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R1彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基。
現有技術的描述三唑抗真菌化合物是現有技術中公知的。在已知的多種類型中，一種特別有效的類型含有叔羥基。例如，美國專利5,648,372公開了(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇具有抗真菌活性。 該類型化合物的應用受到了其水溶性低的限制。例如，上述三唑化合物在pH 6.8的水中的溶解度為0.0006mg/mL。這大大妨礙了開發適宜的胃腸外劑量形式。
歐洲專利申請829478中公開了一種解決該問題的方法，其中通過在分子的唑系部分連接胺基酸增加了唑系抗真菌藥物的水溶性。 另外，WO 97/28169公開了可將磷酸酯部分直接與抗真菌化合物的叔羥基部分相連，例如下式的化合物 美國專利5,707,977和WO 95/19983公開了具有如下通式的水溶性前藥 其中X是OP(O)(OH)2或易於水解的酯OC(O)RNR1R2。
WO 95/17407公開了如下通式的水溶性唑系前藥 其中X是P(O)(OH)2、C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2或C(O)-(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2。
WO 96/38443公開了如下通式的水溶性唑系前藥 美國專利5,883,097公開了水溶性胺基酸唑系前藥例如甘氨酸酯 向含有羥基的藥物中引入膦醯氧基甲基部分是已知的製備含羥基藥物的水溶性前藥的方法。
歐洲專利申請604910公開了如下通式的膦醯氧基甲基紫杉烷衍生物 其中R1′、R2″、R3′、R6′或R7′中至少有一個是OCH2OP(O)(OH)2。
歐洲專利申請639577公開了式T-[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n的膦醯氧基甲基紫杉烷衍生物及其可藥用鹽，其中T是在C13碳原子上帶有取代的3-氨基-2-羥基丙醯氧基的紫杉烷部分；n是1、2或3；m是0或1至6的整數，包括端值。
WO 99/38873公開了二芳基1，3，4-惡二唑酮鉀通道開放劑的O-膦醯氧基甲基醚前藥。
Golik，J.等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，1996，61837-1842公開了紫杉酚的新的水溶性前藥，例如 發明概述現已發現，含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物、包括(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇通過連接基連接含磷酸酯的部分可以轉化成前藥，其性質優於以前公開的前藥。具體地講，本發明包括下式化合物或其可藥用鹽 其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R1彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基。
當進行體內給藥時，作為前藥的通式I化合物可以在鹼性磷酸酶的存在下轉化成生物學活性的母體唑系化合物。
優選的式I化合物是其中R和R1均是氫的化合物。
在一個優選的實施方案中，A表示含有叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分。
在上述類型化合物的更優選的實施方案中，A可以是 其中R3表示被一個或多個(優選1-3個)滷原子取代的苯基；R4表示H或CH3；R5表示H或與R4合在一起可以表示＝CH2；R6表示5或6元含氮的環，該環可以選擇性地被一個或多個選自下列的基團取代滷素、＝O、被一個或多個選自CN、(C6H4)-OCH2CF2CHF2和CH＝CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2的基團取代的苯基或被一個或多個選自滷素和甲基吡唑基的基團取代的苯基。
R6所表示的含氮雜環包括三唑基、嘧啶基和噻唑基。
A的具體例子包括但不僅限於
除了可將本發明用於含有叔醇的結構外，應當理解，該發現還可用於含有仲羥基的抗真菌劑。含有仲羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分的一些例子包括但不僅限於 發明詳述本文中所用的「(C1-C6)烷基」是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪族基團例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本文中所用的術語「可藥用鹽」包括與抗衡離子例如銨的磷酸鹽、金屬鹽、與胺基酸形成的鹽、與胺形成的鹽以及與其它鹼例如哌啶或嗎啉形成的鹽。術語「可藥用鹽」包括單鹽或二鹽。具體的實施方案包括銨、鈉、鈣、鎂、銫、鋰、鉀、鋇、鋅、鋁、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甲胺、乙胺、叔丁基胺、環己基胺、N-甲基葡糖胺、乙二胺、甘氨酸、普魯卡因、苯乍生(benzathene)、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶和嗎啉。對於首選的實施方案，(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷，特別優選叔丁基胺和賴氨酸鹽，因為它們可以以高純度的單一的多晶型結晶固體的形式得到並具有良好的溶解度和穩定性。
本文中所用的術語「滷素」包括氯、溴、氟和碘，優選氯或氟，首選氟。
本發明化合物可以是溶劑化的或非溶劑化的。
優選的溶劑化物是水合物。
本發明的首選的實施方案是(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷或其可藥用鹽。該前藥顯示比母體化合物明顯改善了的水溶性(在pH 7時＞10mg/mL，在pH 4.3時5-6mg/mL)，從而使其可用於胃腸外給藥以及口服給藥。該化合物在溶液中是穩定的，可以以結晶的形式分離並且很容易其體內轉化成母體藥物。
本發明化合物可以通過如下通用反應方案製得。在該方法中，A表示含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，Pr表示常規的羥基保護基例如叔丁基、苄基或烯丙基，R和R1彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基。首選R和R1均是氫。 對該方法的詳細說明將抗真菌母體化合物II通過用氯化物中間體III在適宜的鹼例如氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二(三甲基矽烷基)氨基鈉、二(三甲基矽烷基)氨基鉀或其組合例如氫化鈉加二(三甲基矽烷基)氨基鈉的存在下進行O-烷基化轉化成磷酸酯中間體IV。該反應步驟可以在惰性有機溶劑例如四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或二甲基乙醯胺中、在約0℃至50℃、更優選約20℃至40℃、首選在約40℃下進行。首選的鹼是氫化鈉，首選的溶劑是四氫呋喃。首選的R和R1基團是氫。
然後將酯中間體IV進行常規的脫保護步驟以除去羥基保護基Pr。在該步驟中所用的試劑取決於所用的具體羥基保護基，這是本領域技術人員熟知的。首選的羥基保護基是叔丁基，它可以用三氟乙酸、鹽酸或甲酸在適宜的惰性有機溶劑中除去。該惰性溶劑可以是例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或三氟甲基苯。在二叔丁基酯的優選的脫保護步驟中，優選用三氟乙酸在二氯甲烷中、在約0至40℃、首選約0-5℃的溫度下進行脫保護步驟。
然後可以通過常規方法例如反相C-18柱色譜或溶劑萃取回收和純化最終產物I。
當然，可以通過常規方法將終產物I轉化成上述的可藥用鹽。
隨後發現在上述反應中使用純化的反應物III給出了非常低的中間體IV的收率(約10-35％收率)，導致產物I的總收率很低。但是，當向上述反應的O-烷基化步驟中加入碘離子源時，中間體IV的收率出人意料地增加到了約90％，因此也顯著增加了最終產物I的收率。據信碘離子的加入可以導致就地形成下式的相應的碘化物中間體III』 使用該反應物可以大大增加磷酸酯中間體IV的收率。但是，在上述反應的第一步中直接用預先形成的中間體III』代替中間體III的嘗試卻沒有成功，因為碘化物反應物III』與氯化物中間體III相比穩定性大大降低了。另一種成功的方法涉及在O-烷基化步驟中將碘和氯化物中間體III在鹼例如NaH(它也可以起到碘的還原劑的作用)的存在下一起使用。據信碘被還原成了碘離子，然後該碘離子將氯化物中間體III就地轉化成碘化物中間體III』而促進該步驟的進行。以下舉例說明的實施例描述了使用元素碘的O-烷基化步驟，這是完成該反應得到中間體IV的優選方法。
通過加入碘離子源或通過將碘和試劑III在強鹼的存在下反應就地形成碘化物反應物III』，大大增加了磷酸酯IV的收率，從而使最終產物I的收率也大大增加。
碘離子源優選是碘化鈉，但也包括碘化鋰、碘化銫、碘化鎘、碘化鈷、碘化銅、碘化銣、碘化鋇、碘化鋅和碘化鈣。每當量母體化合物A-OH通常使用約2-3當量的碘化物鹽。
當在偶聯步驟中使用元素碘時，每當量母體化合物A-OH通常使用約0.1至1.0當量的碘，優選0.5當量。
當使用碘或碘離子時，所用的鹼和溶劑與使用反應物III本身時所描述的那些相同。
應當理解，當上述反應中所用的取代基中含有某些可能引起不利副反應的對反應敏感的功能基例如氨基或羧基時，可將這些基團通過本領域技術人員已知的常規保護基進行保護。關於適宜保護基及其脫除方法的描述可以參見例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley Sons，1991)。這些「保護」的中間體和終產物均包括在本發明的公開和權利要求的範圍內。
可以理解，包括在式I範圍內的某些產物可以帶有能夠形成光學異構體的取代基。所有這些光學異構體及其差向異構體混合物形式、即R-或S-或外消旋的形式均包括在本發明的範圍內。
藥物活性的本發明化合物可以單獨使用或者配製成藥物組合物的形式，所述藥物組合物除活性成分三唑外，還含有可藥用載體、輔劑或稀釋劑。該化合物可以通過各種方法給藥，例如通過口服、局部或胃腸外(靜脈內或肌肉內注射)的途徑給藥。藥物組合物可以是固體的形式例如膠囊、片劑、散劑等，或是液體的形式例如溶液劑、混懸劑或乳劑。注射用組合物可以製成在安瓿或多劑量容器中的單位劑量形式，並可含有添加劑例如助懸劑、穩定劑和分散劑。組合物可以是即可使用的形式或是用於在給藥時用適宜的賦形劑例如無菌水重建的粉末形式。
或者，可將本發明的化合物以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者可將它們以洗劑、溶液劑或霜劑的形式局部塗抹。此外，還可將其摻入(以最高10％的濃度)由白蠟或軟白蠟基質和所需的穩定劑和/或防腐劑組成的軟膏中。
本發明的化合物是有用的，因為它們在動物、包括哺乳動物、特別是人中具有藥理學活性。具體地講，本發明的化合物可用於治療或預防局部的真菌感染，包括由念珠菌屬、髮癬菌屬、小孢子菌屬或表皮癬菌屬引起的感染。此外，它們還可用於治療由白色念珠菌引起的黏膜感染。它們還可用於治療由例如白色念珠菌、新型隱球菌、黃麴黴、煙麴黴、球孢子菌屬、副球孢子菌屬、組織胞漿菌屬或芽生菌引起的全身性的真菌感染。
因此，根據本發明的另一方面，本發明提供了治療真菌感染的方法，該方法包括向宿主、特別是哺乳動物宿主、尤其是人類患者施用治療有效量的化合物。還提供了本發明化合物作為藥物的用途以及本發明化合物在生產用於治療真菌感染的藥物中的用途。
給藥劑量在很大程度上取決於所用的具體化合物、所配製的具體組合物、給藥途徑、宿主的性質和狀況、所要治療具體部位和生物體。對具體的優選劑量和施用途徑的選擇應由醫生或獸醫決定。但是，通常可將化合物以大約5mg/天至約1.0g/天的量向哺乳動物宿主胃腸外或口服給藥。這些劑量是一般情況的例子，可能有個別情況需要更高或更低的劑量，這些劑量也在本發明的範圍內。此外，本發明化合物的給藥可以以單個或分開的劑量進行。
本發明化合物抗真菌活性的體外評估可以通過測定最低抑制濃度(MIC)來進行。MIC是可以抑制試驗微生物生長的試驗化合物濃度。在實踐中，將含有特定濃度的試驗化合物的一系列瓊脂板用真菌菌株接種，然後將各平板於37℃保溫48小時。檢查平板是否有真菌的生長，並記錄相關的濃度。可用於試驗的微生物包括白色念珠菌、煙麴黴、髮癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌、粗球孢子菌和光滑球擬酵母(Torulopsos galbrata)。應當注意，作為前藥，某些本發明化合物可能在體外試驗中是無活性的。
本發明化合物的體內評估可以在一系列劑量水平下通過向接種了真菌菌種(例如白色念珠菌)的小鼠腹膜內或靜脈內注射或口服給藥來進行。在未治療組的小鼠死亡後，通過將不同劑量水平下的治療組小鼠的存活率進行比較來測定活性。記錄可以對感染的致死作用提供50％保護的試驗化合物的劑量水平。
本發明的化合物大大增加了三唑抗真菌母體化合物的溶解度，並且在人類肝S9實驗中證實，該化合物可以釋放出生物學活性的母體化合物(即，起到前藥的作用)。
說明性實施例以下實施例舉例說明了本發明，但並不是對本發明的限定。在實施例中使用的縮寫是本領域技術人員公知的常規縮寫。所用的一些縮寫如下h ＝小時rt＝室溫mmol ＝毫摩爾g ＝克THF ＝四氫呋喃ml＝毫升L ＝升Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯TFA ＝三氟乙酸CH2Cl2＝二氯甲烷CH3CN＝乙腈在以下實施例中，所有的溫度均為攝氏度。熔點在電熱儀器上測定，未校正。質子核磁共振(1H NMR)光譜在Bruker-500、Bruker AM-300或Varian Gemini 300光譜儀上測定。所有光譜均在CDCl3或D2O中測定，除非另有說明。化學位移以相對於四甲基矽烷(TMS)或參考溶劑峰的δ單位(ppm)表示，質子間的偶合常數用赫茲(Hz)表示。將裂分圖型指定為s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；app d，表觀的二重峰等。質譜採用直接化學電離(DCI，異丁烯)、快原子轟擊(FAB)或電子離子噴霧(ESI)在Kratos MS-50或Finnegan 4500儀器上測定。
分析薄層色譜(TLC)在預先鋪好的矽膠板(60F-254)上進行並用紫外光、碘蒸汽和/或通過與磷鉬酸/甲醇一起加熱染色使其顯現。反相色譜用C18矽膠(Waters Corporation Preparative C18 125A)在玻璃柱中在略高於常壓的壓力下進行。
實施例1(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷，鈉鹽 2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二-叔丁基膦醯氧基)甲氧基]丁烷 氮氣氛下，向(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(II)(8.74g，20mmol)的THF(40ml)溶液中於室溫下加入氫化鈉(0.80g，60％的油分散液，20mmol)。將形成的混合物室溫攪拌0.25小時然後加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(III)(10.3g，40mmol)。將反應混合物於50℃加熱16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物溶於Et2O並用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮得到17.0g樹膠狀的粗品小標題化合物(IV)。將一小部分該粗品化合物通過反相色譜在C-18上純化。將柱子用30％CH3CN/H2O、38％CH3CN/H2O、45％CH3CN/H2O然後是50％CH3CN/H2O洗脫。將含有產物的餾份減壓濃縮除去CH3CN。然後將得到的水層用Et2O萃取。將Et2O層用鹽水洗滌，乾燥然後減壓濃縮得到白色固體狀純化的小標題化合物(IV)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.98(d，2H，J＝9)，7.76(s，1H)，7.71(d，2H，J＝9)，7.63(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.53(dd，1H，J＝28，6)，5.53(dd，1H，J＝9，6)，5.17(d，1H，J＝15)，5.03(d，1H，J＝15)，4.01(q，1H，J＝7)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.37(d，3H，J＝7).MS[ESI+(M+H)+] 660.2實測值(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷，鈉鹽 將粗品(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二-叔丁基膦醯氧基)甲氧基]丁烷(IV)(17g)溶於CH2Cl2(100ml)。向該溶液中加入TFA(50ml)然後將反應混合物室溫攪拌0.25小時。然後將反應混合物減壓濃縮.。向殘餘物中加入H2O(200ml)、Et2O(100ml)和EtOAc(100ml)。通過加入固體碳酸鈉將水層的pH調至7.6，然後將有機層和水層分離。然後將水層在400g C-18上年進行反相色譜，用H2O至5％CH3CN/H2O洗脫。將含有產物的餾份減壓濃縮，冷凍然後冷凍乾燥得到1.5g白色固體狀的小標題化合物(I)(1.5g，12％，兩步)。1H NMR(500MHz，D2O)δ8.91(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8)，7.80(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8)，7.21(dd，1H，J＝15，9)，6.99(ddd，1H，J＝9，9，2)，6.91(ddd，1H，J＝9，9，2)，5.35(dd，1H，J＝6，6)，5.29(d，1H，J＝15)，5.21(dd，1H，J＝6，6)，5.19(d，1H，J＝15)，3.86(q，1H，J＝7)，and 1.35(d，3H，J＝7)；MS[(ESI-(M-H)-546.1]；計算值C23H18F2N5O5S1P1/Na2/3.5 H2OC，42.21H，3.85N，10.70Na，7.03.實測值C，42.32H，3.83N，10.60Na，7.04.二叔丁基氯甲基磷酸酯，III二叔丁基氯甲基磷酸酯(III)可以通過下述方法中的任一種方法製得。方法1將二叔丁基磷酸銀(6.34g，20mmol)，其通過將磷酸二叔丁酯(根據Zwierzak和Kluba，Tetrahedron，1971，27，3163的方法從亞磷酸二叔丁酯製得)和1當量碳酸銀在50％乙腈水溶液中混合然後冷凍乾燥至幹製得，和氯碘甲烷(35g，200mmol)一起加入苯中然後於室溫攪拌18小時。將反應混合物過濾然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜，用21己烷-乙酸乙酯洗脫。將適宜的餾份濃縮至幹得到小標題化合物III(3.7g，71％收率)1H NMR(CDCl3)δ5.63(d，2H，J＝17)，1.51(s，18H)；MS(MH+＝259).方法2通過將磷酸二叔丁酯[20g，94mmol(根據Zwierzak和Kluba，Tetrahedron，1971，27，3163的方法從亞磷酸二叔丁酯製得)]溶於四丁基氧化銨的甲醇溶液(47ml 1M的溶液，47mmol)製備二叔丁基磷酸四丁基銨。反應混合物的溫度為23℃，pH為4.33。在0.2小時內加入四丁基氫氧化銨的甲醇溶液(48ml 1M的溶液，48mmol)將反應混合物的pH值調至6.5-7.0。將反應混合物在約26℃下攪拌0.5小時然後在低於40℃的油浴溫度下減壓濃縮。通過加入甲苯(3×100ml)將粗品殘餘物共沸3次，然後將混合物減壓濃縮。將粗品殘餘物在冷的己烷(0℃)中研磨1小時然後過濾收集固體，用最少量的冷己烷洗滌然後乾燥得到第一批白色固體狀的二叔丁基磷酸四丁基銨(24.0g)。將母液減壓濃縮然後在冷的己烷(20ml)中研磨1小時。過濾收集固體，用最少量的冷己烷洗滌然後乾燥得到第二批白色固體狀的二叔丁基磷酸四丁基銨[(8.5g)，總共32.5g(77％)]。將二叔丁基磷酸四丁基銨(218g，480mmol)的苯(200ml)溶液在室溫下於1.5小時內滴加到攪拌中的氯碘甲烷(800g，4535mmol)中。將反應混合物在室溫下繼續攪拌1.5小時然後減壓濃縮。將油狀殘餘物溶於Et2O，然後過濾除去析出的白色固體。將有機層用飽和碳酸氫鈉和H2O/鹽水(1/l)洗滌。然後將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，然後減壓濃縮得到紅棕色的油(320g)。將紅棕色的油在矽膠(800g)上進行色譜分離，用20％EtOAc/己烷、25％EtOAc/己烷然後是30％EtOAc/己烷洗脫。將含有產物的餾份減壓濃縮得到金色的油。將該油用CH2Cl2(30ml)稀釋，減壓濃縮然後真空乾燥得到小標題化合物III(61.3g，49％收率)。1H NMR(苯-d6)δ5.20(2H，d，J＝15)，1.22(18H，s)。方法3將碘氯甲烷(974g，402ml，5.53mol)於25℃下用二叔丁基磷酸四丁基銨(250g，0.553mol)處理。磷酸鹽於10分鐘內分批加入。該異質的混合物在約15分鐘後變為澄清的粉紅色溶液。將該混合物攪拌3小時，然後通過旋轉蒸發(油浴溫度＜30℃)除去碘氯甲烷。將殘餘物加入1L叔丁基甲基醚中並攪拌15分鐘以析出四丁基碘化銨副產物。
通過用燒結的玻璃漏鬥真空過濾除去四丁基碘化銨。將濾液通過旋轉蒸發濃縮成油，其含有III和不需要的二聚體雜質(5∶1)的混合物。 該混合物可以通過矽膠色譜純化得到油狀的純淨化合物形式的III，收率約為60％。
實施例2(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷 A.向烘箱乾燥的、裝有機械攪拌器、氮氣入口接管、配有橡膠隔膜的衡壓加液漏鬥和溫度計的1L圓底燒瓶中加入氫化鈉(2.89g，0.069mol，60％)和THF(50ml)。向該攪拌中的懸浮液中於室溫下在20分鐘內滴加(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(II)(10g，0.023mol)的30ml THF溶液。攪拌45分鐘後，於10分鐘內滴加碘(2.99g，0.0115mol)的THF(30ml)溶液，然後於15分鐘內滴加化合物二叔丁基氯甲基磷酸酯(III)(13.29g，0.035mol，純度約為68％)。將反應混合物於大約41℃下攪拌4小時完成反應。通過反應過程中的HPLC判斷反應是否完成。將反應混合物倒入冰冷的水(100ml)中。分出水相併用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，將合併的有機萃取液用10％硫代亞硫酸鈉(50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮得到淺黃色的油(22.8g，反應過程中的HPLC純度約為97％)。將粗產物直接用於步驟B。B.向裝有磁攪拌器、冷卻浴、pH探頭和N2入口-出口的圓底燒瓶中加入以上步驟A的產物(7.5g)的CH2Cl2(23ml)溶液並冷卻至0℃。向該攪拌的溶液中緩慢加入三氟乙酸(8.8ml)並攪拌3小時完成反應。通過反應過程中的HPLC判斷反應是否完成。將反應混合物倒入冷的2N NaOH(64ml)溶液中。將反應混合物用乙酸叔丁酯(2×65ml)萃取除去所有的有機雜質。將含有二鈉鹽形式的標題產物的水層用活性炭(10g)處理然後用硅藻土墊過濾。將澄清的濾液用1N HCl酸化至pH 2.5。將游離酸(標題產物)用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合成的有機層用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾然後將濾液減壓濃縮得到3.39g粗品標題產物。
實施例3(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷的二賴氨酸鹽將以上實施例2得到的標題產物溶於甲醇(75ml)，向其中加入L-賴氨酸(1.8g)然後於60℃加熱4.5小時。將熱的反應混合物用硅藻土墊過濾。將濾液濃縮至約5ml，與乙醇(100ml)混合然後加熱至65℃使二賴氨酸鹽結晶。將該鹽收集在布氏漏鬥上然後真空乾燥得到3.71g米白色結晶固體狀標題化合物。
實施例4(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷的叔丁基胺鹽將實施例2的標題產物溶於50ml乙酸乙酯並在氮氣氛下向其中加入叔丁基胺(5.3ml)。將反應混合物在40℃下攪拌約1小時使產物結晶。將二叔丁基胺鹽收集在布氏漏鬥上然後真空乾燥得到2.21g米白色結晶固體狀標題化合物。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R1彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中A表示含有叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分。
3.權利要求2的化合物，其中A是下式的基團 其中R3表示被一個或多個滷原子取代的苯基；R4表示氫或CH3；R5表示氫，或與R4合在一起可以表示＝CH2；R6表示5或6元含氮的環，該環可以選擇性地被一個或多個選自下列的基團取代滷素、＝O、被一個或多個選自CN、(C6H4)-OCH2CF2CHF2和CH＝CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2的基團取代的苯基或被一個或多個選自滷素和甲基吡唑基的基團取代的苯基。
4.權利要求3的化合物，其中R3是2，4-二氟苯基。
5.權利要求4的化合物，其中R4是甲基並且R5是氫。
6.權利要求5的化合物，其中R6是4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R和R1均是氫。
8.化合物(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷或其可藥用鹽。
9.(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷的結晶二賴氨酸鹽。
10.(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[(二氫膦醯氧基)甲氧基]丁烷的結晶叔丁基胺鹽。
11.權利要求1的化合物，其中A是
12.下式化合物或其可藥用鹽 其中B是含有仲羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R1可以彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基。
13.權利要求12的化合物，其中B是
14.治療真菌感染的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物宿主施用抗真菌有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15.藥物組合物，其含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽，與可藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合。
16.製備下式的水溶性前藥或其可藥用鹽的方法 其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R1彼此獨立地是氫或(C1-C6)烷基，該方法包括(a)將式A-OH的化合物，其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，與下式化合物 其中R和R1如上所定義，Pr表示羥基保護基，在惰性有機溶劑中、在鹼的存在下於大約25℃至50℃的溫度下反應形成下式的中間體 其中Pr、A、R和R1如上所定義，和(b)通過常規方法除去保護基Pr得到下式的化合物 然後，如需要，將所述的化合物I通過常規方法轉化成其可藥用鹽。
17.權利要求16的方法，其中的保護基Pr是叔丁基。
18.權利要求16的方法，其中在步驟(a)中所用的溶劑是四氫呋喃。
19.權利要求16的方法，其中在步驟(a)中所用的鹼是氫化鈉。
20.權利要求16的方法，其中的原料A-OH是
全文摘要
本發明提供了帶有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的水溶性前藥。更具體地講，本發明提供了通式(I)的新的水溶性三唑抗真菌化合物，其中A是含有仲或叔羥基的三唑抗真菌化合物的非羥基部分，R和R
文檔編號C07F9/6518GK1395485SQ01803858
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月16日 優先權日2000年1月20日
發明者Y·烏達, J·D·馬逖斯克拉, J·格裡克, T·W·哈狄瑪, 陳中冰 申請人:布里斯托-米爾斯·斯奎布公司