膦酸衍生物以及與血液高磷酸相關的疾病的治療藥的製作方法

2023-05-08 04:01:06

專利名稱：膦酸衍生物以及與血液高磷酸相關的疾病的治療藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的膦酸衍生物。更具體地說，本發明涉及具有使血液磷酸濃度降低作用的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
近年來，糖尿病患者急劇增加，伴隨糖尿病性腎病的進展，人工透析也在增加。腎功能不全患者中，由腎臟進行的磷酸排洩受到阻礙，僅憑人工透析很難充分除去磷酸，因此呈現高磷酸血症。高磷酸血症是副甲狀腺激素分泌過量導致的繼發性副甲狀腺機能亢進或腎性骨營養不良發病的主要原因，由於磷酸鈣的增加、蓄積，誘發心血管系統的鈣化，成為心血管疾病的原因之一。
目前，作為高磷酸血症治療藥，有各種金屬鹽(例如鋁製劑、鈣製劑、碳酸鑭等稀土類金屬鹽)或鹽酸司維拉姆、膽甾醇吸附劑等聚合物製劑等正在銷售或研究。但是，這些藥物中存在著給藥量大、表現胃腸障礙等副作用或缺乏特異性磷酸吸附功能等問題。
由以上可知，人們需求更有效、安全性更高的新型的降低血液磷酸的藥物。最近，有人報告了具有Na+依賴性磷酸轉運體抑制活性的2』-磷酸根皮素(2』-PP)(Biochem.Biophys.Res.Commun.，301(1)，8-12，2003)。該化合物容易被鹼性磷酸酶水解，因此在體內活性不足。因此人們希望具有強烈的活性且在體內有效的化合物。
本發明的目的在於提供具有降低血液磷酸濃度作用的新型膦酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽。

發明內容
本發明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結果發現特定的膦酸衍生物具有強烈的降低血液磷酸濃度的作用，從而完成了本發明。
即，本發明是下述通式(I)所示的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽 [式中，A為-(CH2)n-、-CO-、-(CH2)n-CO-(CH2)m-、-(CH2)n-CS-(CH2)m-或支鏈亞烷基(碳原子數1～5)，B環和C環可以相同或不同，為苯環、萘環、薁環、或含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環，D為-(CH2)(n+1)-、-(CH2)n-O-(CH2)m-、-(CH2)n-S(O)o-(CH2)m-、-CF2-或-(CH2)n-NR10-(CH2)m-[R10為氫原子、可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的烷醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基羰基、可分支的烷氧基羰基(碳原子數1～20)、可分支的烷基磺醯基(碳原子數1～20)或可被取代的芳基磺醯基。D與構成C環的碳原子結合]，E為氧原子或硫原子，P為磷原子，R1～R7(R1和R2以及R4和R5可以與相鄰的碳原子一起形成5～7元飽和或不飽和烴環或者5或6元稠合雜環，B環為苯環時，R1、R2和R3不全為氫原子)可以相同或不同，為氫原子、滷素原子、硝基、氰基、可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的滷代烷基(碳原子數1～20)、可分支的滷代烷氧基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基、含有選自氮、氧和硫的原子的雜環或稠合雜環、-(CH2)n-OH、-(CH2)(n+1)-OH、可具有-(CH2)n-O-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)(n+1)-O-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-取代的芳基、可被-(CH2)n-O-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-O-取代的芳基、可具有-(CH2)n-S(O)o-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)(n+1)-S(O)o支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-S(O)o-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-S(O)o-取代的芳基、-(CH2)n-COOR11、-O-(CH2)n-COOR11、-(CH2)n-SO3R11、-O-(CH2)n-SO3R11[R11為氫原子、可分支的烷基(碳原子數1～20)]、-(CH2)n-CONR12R13、-O-(CH2)n-CONR12R13、-(CH2)n-SO2NR12R13、-O-(CH2)n-SO2NR12R13[R12和R13可以相同或不同，為氫原子或可分支的烷基(碳原子數1～20)]、可具有-(CH2)n-CO-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)n-CO-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-CO-取代的芳基、可被-O-(CH2)n-CO-取代的芳基、可被-(CH2)n-季烷基化的氨基、可被-O-(CH2)(n+1)季烷基化的氨基、可被取代基取代的氨基[該取代基為可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的烷醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基羰基、可分支的烷基磺醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基磺醯基或可分支的烷氧基羰基(碳原子數1～20)]，R8和R9可以相同或不同，為羥基、可分支的烷氧基(碳原子數1～20)，硫羥基、可分支的烷硫基(碳原子數1～20)或可被取代的氨基，n和m表示0～10的整數，o表示0～2的整數]。
產業實用性本發明的上述通式(I)所示的膦酸衍生物具有降低血液磷酸濃度的作用。
實施發明的最佳方式以下對於通式(I)所示的本發明的化合物進行詳細說明。
通式(I)中的A為單鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CO-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH2COCH2-、-CS-、-CSCH2-、-CH2CS-、-H2CSCH2-等。
B環和C環可以相同或不同，為苯環、萘環、薁環、或含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環例如噻吩環、呋喃環、吡咯環、吡啶環、噻唑環、咪唑環、吡唑環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、苯並噻吩環、苯並呋喃環、吲哚環、苯並噻唑環、苯並咪唑環、苯並二烷環等，它們可以具有取代基。
D為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CF2-、-O-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-、-(CH2)4O-、-(CH2)5O-、-OCH2-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-N(COCH3)-、-CH2N(COCH3)-、-N(COCH3)CH2-、-N(COOCH3)-、-CH2N(COOCH3)-、-N(COOCH3)CH2-、-N(SO2CH3)-、-CH2N(SO2CH3)-、-N(SO2CH3)CH2-、-CH2NHCH2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-CH2N(COCH3)CH2-、-(CH2)2N(COCH3)(CH2)2-、CH2N(COOCH3)CH2-、-(CH2)2N(COOCH3)(CH2)2-、-CH2N(SO2CH3)CH2-、-(CH2)2N(SO2CH3)(CH2)2-等。
E為氧原子或硫原子。
以下對作為取代基的R1～R7進行說明。R1～R7為氫原子、滷素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘)、硝基、氰基，或者為以下所說明的基團。
可分支的烷基例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、辛基、壬基、癸基等。
可分支的滷代烷基例如為一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基等。
可分支的滷代烷氧基例如為一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等。
可被取代的芳基例如為甲氧基苯基、氯苯基、甲基苯基等。
含有選自氮、氧和硫的原子的雜環或稠合雜環例如為噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯並噻吩、苯並呋喃、吲哚、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉等。
-(CH2)n-OH例如為羥基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH等。
-O-(CH2)(n+1)-OH例如為-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-O(CH2)4OH、-O(CH2)5OH等。
可具有-(CH2)n-O-支鏈的烷基例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、環丁氧基、戊氧基、環戊氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)3OCH2CH3等。
可具有-O-(CH2)(n+1)-O-支鏈的烷基例如有-OCH2OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)3OCH3、-OCH2OCH2CH3、-O(CH2)2OCH2CH3、-O(CH2)3OCH2CH3等。
可被-(CH2)n-取代的芳基例如有苯環、萘環、薁環、-CH2Ph、-(CH2)2Ph、-(CH2)3Ph、-(CH2)4Ph、-(CH2)5Ph等。
可被-O-(CH2)(n+1)-取代的芳基例如有-OCH2Ph、-O(CH2)2Ph、-O(CH2)3Ph、-O(CH2)4Ph、-O(CH2)5Ph等。
可被-(CH2)n-O-取代的芳基例如有苯氧基、甲基苯氧基、甲氧基苯氧基、氯苯氧基、-CH2OPh、-(CH2)2OPh、-(CH2)3OPh、-(CH2)4OPh、-(CH2)5OPh等。
可被-O-(CH2)(n+1)-O-的取代的芳基例如有-OCH2OPh、-O(CH2)2OPh、-O(CH2)3OPh、-O(CH2)4OPh、-O(CH2)5OPh等。
可具有-(CH2)n-S(O)o-支鏈的烷基例如有甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、環丙硫基、丁硫基、異丁硫基、環丁硫基、戊硫基、環戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2SCH2CH3、-(CH2)3SCH3、-(CH2)3SCH2CH3、-CH2SOCH3、-CH2SOCH2CH3、-(CH2)2SOCH3、-(CH2)2SOCH2CH3、-(CH2)3SOCH3、-(CH2)3SOCH2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH2CH3、-(CH2)3SO2CH3、-(CH2)3SO2CH2CH3、甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、環丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、環丁基磺醯基、戊基磺醯基、環戊基磺醯基等。
可具有-O-(CH2)(n+1)-S(O)o-支鏈的烷基例如有-OCH2SCH3、-OCH2SCH2CH3、-O(CH2)2SCH3、-O(CH2)2SCH2CH3、-O(CH2)3SCH3、-O(CH2)3SCH2CH3、-OCH2SOCH3、-OCH2SOCH2CH3、-O(CH2)2SOCH3、-O(CH2)2SOCH2CH3、-O(CH2)3SOCH3、-O(CH2)3SOCH2CH3、-OCH2SO2CH3、-O(CH2)2SO2CH3、-O(CH2)2SO2CH2CH3、-O(CH2)3SO2CH3、-O(CH2)3SO2CH2CH3等。
可被-(CH2)n-S(O)o-取代的芳基例如有苯硫基、甲基苯硫基、甲氧基苯硫基、氯苯硫基、-CH2SPh、-CH2SOPh、-CH2SO2Ph、-(CH2)2SPh、-(CH2)2SOPh、-(CH2)2SO2Ph等。
可被-O-(CH2)(n+1)-S(O)o-取代的芳基例如為-OCH2SPh、-OCH2SOPh、-OCH2SO2Ph、-O(CH2)2SPh、-O(CH2)2SOPh、-O(CH2)2SO2Ph、苯磺醯基、甲苯磺醯基、甲氧基苯磺醯基、氯苯磺醯基等。
-(CH2)n-COOR11例如為-COOH、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH等，其酯例如為-CH2COOCH3、-(CH2)2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-(CH2)2COOCH2CH3、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、環丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、環丁氧基羰基、戊氧基羰基、環戊氧基羰基等。
-O-(CH2)n-COOR11例如為-OCH2COOH、-O(CH2)2COOH、-O(CH2)3COOH、-O(CH2)4COOH、-O(CH2)5COOH等，其酯例如為-OCOOCH3、-OCOOCH2CH3、-OCH2COOCH3、-O(CH2)2COOCH3、-OCH2COOCH2CH3、-O(CH2)2COOCH2CH3等。
-(CH2)n-SO3R11例如為-SO3H、-CH2SO3H、-(CH2)2SO3H、-(CH2)3SO3H、-(CH2)4SO3H、-(CH2)5SO3H等，其酯例如為-CH2SO3CH3、-(CH2)2SO3CH3、-CH2SO3CH2CH3、-(CH2)2SO3CH2CH3等。
-O-(CH2)n-SO3R11例如為-OCH2SO3H、-O(CH2)2SO3H、-O(CH2)3SO3H、-O(CH2)4SO3H、-O(CH2)5SO3H等，其酯例如為-OCH2SO3CH3、-O(CH2)2SO3CH3、-OCH2SO3CH2CH3、-O(CH2)2SO3CH2CH3等。
-(CH2)n-CONR12R13例如為-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-CH2CONHCH3、-(CH2)2CONHCH3、-(CH2)3CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-(CH2)2CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、-(CH2)2CONHCH2CH3、-(CH2)3CONHCH2CH3、-CH2CON(CH2CH3)2、-(CH2)2CON(CH2CH3)2等。
-O-(CH2)n-CONR12R13例如為-OCH2CONH2、-O(CH2)2CONH2、-O(CH2)3CONH2、-OCH2CONHCH3、-O(CH2)2CONHCH3、-O(CH2)3CONHCH3、-OCH2CON(CH3)2、-O(CH2)2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH2CH3、-O(CH2)2CONHCH2CH3、-O(CH2)3CONHCH2CH3、-OCH2CON(CH2CH3)2、-O(CH2)2CON(CH2CH3)2等。
-(CH2)n-SO2NR12R13例如為-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-CH2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)3SO2NHCH3、-CH2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-CH2SO2NHCH2CH3、-(CH2)2SO2NHCH2CH3、-(CH2)3SO2NHCH2CH3、-CH2SO2N(CH2CH3)2、-(CH2)2SO2N(CH2CH3)2等。
-O-(CH2)n-SO2NR12R13例如為-OCH2SO2NH2、-O(CH2)2SO2NH2、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2SO2NHCH3、-O(CH2)2SO2NHCH3、-O(CH2)3SO2NHCH3、-OCH2SO2N(CH3)2、-O(CH2)2SO2N(CH3)2、-OCH2SO2NHCH2CH3、-O(CH2)2SO2NHCH2CH3、-O(CH2)3SO2NHCH2CH3、-OCH2SO2N(CH2CH3)2、-O(CH2)2SO2N(CH2CH3)2等。
可具有-(CH2)n-CO-支鏈的烷基例如為乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、環戊醯基、-CH2COCH3、-(CH2)2COCH3、-(CH2)3COCH3、-(CH2)4COCH3、-(CH2)5COCH3、-CH2COCH2CH3、-(CH2)2COCH2CH3、-(CH2)3COCH2CH3、-(CH2)4COCH2CH3、-(CH2)5COCH2CH3、-CH2CO(CH2)2CH3、-(CH2)2CO(CH2)2CH3、-(CH2)3CO(CH2)2CH3、-(CH2)4CO(CH2)2CH3、-(CH2)5CO(CH2)2CH3等。
可具有-(CH2)n-CO-支鏈的烷基例如有-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCH2COCH3、-O(CH2)2COCH3、-O(CH2)3COCH3、-O(CH2)4COCH3、-O(CH2)5COCH3、-OCH2COCH2CH3、-O(CH2)2COCH2CH3、-O(CH2)3COCH2CH3、-O(CH2)4COCH2CH3、-O(CH2)5COCH2CH3、-OCH2CO(CH2)2CH3、-O(CH2)2CO(CH2)2CH3、-O(CH2)3CO(CH2)2CH3、-O(CH2)4CO(CH2)2CH3、-O(CH2)5CO(CH2)2CH3等。
可被-(CH2)n-CO-取代的芳基例如有苯甲醯基、甲基苯甲醯基、甲氧基苯甲醯基、氯苯甲醯基、-CH2COPh、-(CH2)2COPh、-(CH2)3COPh、-(CH2)4COPh、-(CH2)5COPh等。
可被-O-(CH2)n-CO-取代的芳基例如有-OCOPh、-OCH2COPh、-O(CH2)2COPh、-O(CH2)3COPh、-(CH2)4COPh、-(CH2)5COPh等。
可被-(CH2)n-季烷基化的氨基例如為2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-丙基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、2-二丙基氨基乙基、2-(嗎啉-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(1，4-二氮雜雙環[2，2，2]-辛烷-1-基)乙基等。
可被-O-(CH2)(n+1)-季烷基化的氨基例如為2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、2-丙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二丙基氨基乙氧基、2-(嗎啉-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(1，4-二氮雜雙環[2，2，2]-辛烷-1-基)乙氧基等。
可被取代基取代的氨基例如有氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、丁基氨基、二丁基氨基、戊基氨基、二戊基氨基、乙醯基氨基、三氟乙醯基氨基、丙醯基氨基、丁醯基氨基、戊醯基氨基、苯甲醯基氨基、甲磺醯基氨基、乙磺醯基氨基、苯磺醯基氨基、甲苯磺醯基氨基、三氟甲磺醯基氨基、三氟乙磺醯基氨基、苯磺醯基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、環丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、環丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、環戊氧基羰基氨基等。
下面對R8和R9進行說明。R8和R9可以相同或不同，為羥基、可分支的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、環丁氧基、戊氧基、環戊氧基等)、硫羥基、可分支的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等)或可被取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、丁基氨基、二丁基氨基、戊基氨基、二戊基氨基)等。
本發明的化合物含有任意的立體異構體、光學異構體、互變異構體以及它們的任意的混合物等。
本發明的化合物也包含在生物體內代謝、變換成通式(I)的化合物以及變換成鹽的化合物、即所謂的前體藥物。形成本發明的化合物的前體藥物的基團有Prog.Med.，5，2157，1985.中記載的基團或廣川書店1990年發行的「醫藥品開發」第7卷分子設計中第163頁所記載的基團。例如為可分支的烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環戊基、己基、環己基等)、可分支的烷醯基(乙醯基、丙醯基、丁醯基等)、可分支的烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、環戊氧基羰基等)、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、(5-甲基-2-氧代1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、甲基新戊酸酯基等。
「醫藥上可接受的鹽」是保持本發明的化合物的生物學有效性和特性，在生物學或其它方面也沒有不適合的本發明的化合物。形成本發明化合物的加成鹽的形式如下鹼加成鹽有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、異丙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌啶、吡啶、三(羥甲基)甲胺、三(羥乙基)甲胺、賴氨酸、精氨酸、膽鹼等。酸加成鹽有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、蘋果酸、泛酸、穀氨酸、天冬氨酸等。形成這些加成鹽的方式可按照WILEY-VCH出版、P.Heinrich Stahl著「Hondbook of Pharmaceutical Salts」的記載。
以下具體給出上述通式(I)所示的化合物。
(1)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]膦酸(2)[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸(3)[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯基]膦酸(4)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(5)[3-(4-乙基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(6)[3-(4-乙基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸(7)[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基]膦酸(8)[2-氯-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(9)[5-(4-乙基苄基)-2-甲基苄基]膦酸(10)[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苄基]膦酸(11)[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(12)[4-氯-3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(13)[3-(4-乙基苄基)-4-甲氧基苄基]膦酸
(14)[3-(4-乙基苄基)-4-乙氧基苄基]膦酸(15)[3-(4-乙基苄基)-4-正丙氧基苄基]膦酸(16)[3-(4-乙基苄基)-4-異丙氧基苄基]膦酸(17)[3-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(18)[3-(2-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(19)[3-(3-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(20)[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(21)[3-(4-乙氧基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(22)[3-(4-乙氧基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸(23)[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苄基]膦酸(24)[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苄基]膦酸(25)[2，4-二甲氧基-5-(4-乙氧基苄基)苄基]膦酸(26)[3-(4-乙氧基苯氧基)-4-羥基苄基]膦酸(27)[5-(4-乙氧基苯氧基)-2-羥基苄基]膦酸(28)[3-(4-叔丁基苄基)-4-氯苄基]膦酸(29)[5-(4-叔丁基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(30)[4-氯-3-(萘-2-基甲基)苄基]膦酸(31)[2-羥基-5-(萘-2-基甲基)苄基]膦酸(32)[3-(苯並呋喃-2-基甲基)-4-氯苄基]膦酸(33)[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苄基]膦酸(34)2-[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]乙基膦酸(35)2-[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯基]乙基膦酸(36){2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯基]2-氧代乙基}膦酸(37)[3-(4-乙基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(38)[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(39)[3-(4-乙氧基苯氧基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(40)[3-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4-羥基苯甲醯基]膦酸(41)[3-(4-乙氧基苯氧基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸
(42)[4-羥基-3-(4-甲硫基苄基)苯甲醯基]膦酸(43)[4-羥基-3-(4-羥基苄基)苯甲醯基]膦酸(44)[4-羥基-3-(4-甲氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(45)[4-羥基-3-(4-正丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(46)[4-羥基-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(47)[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(48)[3-(4-正丁氧基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(49)[4-羥基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(50)[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(51)[4-羥基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(52)[3-(4-正己氧基苄基)-4-羥基]苯甲醯基]膦酸(53)[4-羥基-3-[4-(2-羥基乙氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(54)[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(55)[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(56)[3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(57)[3-(4-乙氧基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(58)[3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-4-羥基苯甲醯基]膦酸(59)[4-羥基-3-(4-甲基磺醯基苄基)苯甲醯基]膦酸(60)[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-甲硫基苄基)苯甲醯基]膦酸(61)[3-(4-乙硫基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(62)[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-乙硫基苄基)苯甲醯基]膦酸(63)[3-(4-乙基磺醯基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(64)5-(4-乙氧基苄基)-2-噻吩膦酸(65)[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-基甲基]膦酸(66)5-(苯並呋喃-2-基甲基)-2-噻吩膦酸(67)[5-(苯並呋喃-2-基甲基)噻吩-2-基甲基]膦酸(68)5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-2-噻吩膦酸(69)[5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)噻吩-2-基甲基]膦酸
(70)[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(71)[5-(4-乙氧基苄基)-3-甲基噻吩-2-羰基]膦酸(72)[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-3-羰基]膦酸(73)[5-(4-甲硫基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(74)[5-(4-甲基磺醯基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(75)[5-(4-氯苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(76)[5-(4-乙硫基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(77)[5-(4-苯氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(78)[5-(4-苄氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(79)[5-(4-異丙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(80)[5-(4-正丁氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(81)[5-(4-正戊氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(82)[5-(4-正辛氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(83)[5-(4-正十三烷氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(84)[5-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]噻吩-2-羰基]膦酸(85)[4-[5-膦醯基羰基噻吩-2-基甲基]苯氧基]乙酸(86)[5-(4-氨基甲醯基甲氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(87)[5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苄基]噻吩-2-羰基]膦酸(88)[5-(苯並噻吩-2-基甲基)噻吩-2-羰基]膦酸(89)5-(4-乙基苄基)苯並噻吩-2-膦酸(90)[5-(4-乙基苄基)苯並噻吩-2-基甲基]膦酸(91)[4-(4-甲硫基苄基)噻唑-2-羰基]膦酸(92)[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(93)[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(94)[2-(4-苯氧基苄基)-4-膦醯基羰基苯氧基]乙酸甲酯(95)[2-(4-苯氧基苄基)-4-膦醯基羰基苯氧基]乙酸(96)[4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(97)[4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸
(98)[3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-羥基丁氧基)苯甲醯基]膦酸(99)[3-(4-乙氧基苄基)-4-(6-羥基己氧基)苯甲醯基]膦酸(100)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]硫代膦酸(101)[4-羥基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(102)[4-羥基-3-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(103)[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(104)[4-(2-羥基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(105)[4-氨基甲醯基甲氧基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(106)[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(107)[4-[(2-羥基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(108)[4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(109)[4-[(1-氨基甲醯基-1-甲基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(110)[4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(111)[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(112)[4-羥基-3-[4-[5-(2-羥基-1，1-二羥基甲基乙基氨基甲醯表)戊氧基]苄基]苯甲醯基]膦酸(113)[4-羥基-3-[4-(6-氧代-嗎啉-1-基己氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(114)[4-羥基-3-[4-[5-(2-羥基乙基氨基甲醯基)戊氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(115)[4-(2-乙醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(116)[4-(2-甲磺醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(117)[3-(4-正辛氧基苄基)-4-(2-脲基乙氧基)苯甲醯基]膦酸
(118)[4-羥基-3-[4-[3』-(5-羥基戊氧基)-聯苯-3-基氧基]苄基]苯甲醯基]膦酸(119)[4-羥基-3-[4-(6-氧代-哌嗪-1-基己氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(120)[4-羥基-6-甲基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(121)[5-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基]膦酸(122)[5-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基]膦酸上述(1)、(2)---(122)的化合物在以下分別作為化合物1、2---122引用。
本發明的化合物可通過以下的方法製備。製備中使用的保護基團有WILEY-Interscience出版、Greene Wuts著「Protective Groups inOrganic Synthesis」所記載的保護基團等。例如為苄基、4-甲氧基苄基、烯丙基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙基、苄氧基甲基、甲氧基甲硫基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、四氫吡喃基、乙醯基、新戊醯基、苯甲醯基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基等。
通式(I)中，E為氧原子、A為單鍵的化合物的製備方法如下述方案1所示。
(方案1式中，X表示滷素原子，B、C、D和R1～R7與上述含義相同)。
步驟1將化合物(II)變換成格利雅試劑或有機鋰試劑，然後通過與氯膦酸二乙酯反應得到化合物(III)的步驟。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑是乙醚、四氫呋喃(THF)等。反應通常在-78℃至25℃下進行。
步驟2是通過化合物(III)水解或酯交換反應得到化合物(IV)的步驟。水解時，使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為氧原子、A為-CH2-的化合物的製備方法如下述方案2所示。
(方案2式中，X表示滷素原子、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基，B、C、D和R1～R7與前述含義相同)。
步驟1是使化合物(V)與亞磷酸三乙酯反應，得到化合物(VI)的步驟。反應在無溶劑或苯、甲苯或二甲苯等通常的惰性溶劑中進行，優選無溶劑。反應通常在70℃～200℃下進行。
步驟2是通過化合物(VI)的水解或者酯交換反應得到化合物(VII)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為氧原子、A為-CH2CH2-的化合物的製備方法如下述方案3所示。
(方案3式中，X表示滷素原子、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基，B、C、D和R1～R7與上述含義相同)。
步驟1是將化合物(V)與有機鋰試劑(VIII)反應，得到化合物(IX)的步驟。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有醚、THF等。反應通常在-78℃至25℃下進行。
步驟2是通過化合物(IX)的水解或者酯交換反應得到化合物(X)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為氧原子、A為-CO-的化合物的製備方法如下述方案4所示。
(方案4式中，各符號與前述含義相同)步驟1是通過使化合物(XI)與亞磷酸二乙酯反應，得到化合物(XII)的步驟。反應通常在甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺等鹼存在下，在惰性溶劑中進行，優選的溶劑是醚、THF、二氯甲烷、苯、甲苯等。反應通常在-78℃至溶劑回流溫度下進行。
步驟2是通過化合物(XII)的氧化得到化合物(XIII)的步驟。反應可採用氯鉻酸吡啶、二鉻酸吡啶、二氧化錳等氧化劑和草醯氯-二甲基亞碸-三乙胺、三氧化硫·吡啶絡合物-二甲基亞碸-三乙胺等的氧化方法，通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、丙酮等。反應通常在-78℃至溶劑回流溫度下進行。
步驟3是通過化合物(XIII)的水解或酯交換反應得到化合物(XIV)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑的回流溫度下進行。
化合物(XIV)還可通過下述方案5所示的方法製備。
(方案5式中，各符號與前述含義相同)。
步驟1是使化合物(XV)與亞磷酸三乙酯反應，得到化合物(XIII)的步驟。反應在無溶劑或二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯等通常的惰性溶劑中進行，在-20℃至室溫下進行。
步驟2是通過化合物(XIII)的水解或者酯交換反應得到化合物(XIV)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為氧原子、A為-CH2-C(＝O)-的化合物的製備方法如下述方案6所示。
(方案6式中，各符號與前述含義相同)。
步驟1是使化合物(XVI)與亞磷酸三乙酯反應，得到化合物(XVII)的步驟。反應在無溶劑或二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯等通常的惰性溶劑中進行，在-20℃至室溫下進行。
步驟2是通過化合物(XVII)的水解或者酯交換反應得到化合物(XVIII)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為氧原子、A為-C(＝O)-CH2-的化合物的製備方法如下述方案7所示。
(方案7式中，各符號與前述含義相同)步驟1是使化合物(XIX)與有機鋰試劑(VIII)反應，得到化合物(XX)的步驟。反應在惰性溶劑中進行，優選乙醚、THF等。反應通常在-78℃至25℃下進行。
步驟2是通過化合物(XX)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXI)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，E為硫原子的化合物的製備方法如下述方案8所示。

(方案8式中，各符號與前述含義相同)。
步驟1是使化合物(XXII)與ロ-ソンズ試劑反應，得到化合物(XXIII)的步驟。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。
步驟2是通過化合物(XXIII)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXIV)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，D為-(CH2)(n+1)-的化合物的製備方法如下述方案9所示。

(方案9式中，Y表示滷素原子或三氟甲磺醯基，Z表示B(OH)2或Sn(n-Bu)3。R1～R7、A、B、C、E和n與前述含義相同)。
步驟1是使化合物(XXV)與化合物(XXVI)反應，得到化合物(XXVII)的步驟。Y為B(OH)2時，在鹼存在下、使用鈀配位化合物作為催化劑進行。該反應中使用的鈀配位化合物有四(三苯膦)合鈀(0)、雙(三苯膦)氯化鈀(2)、乙酸鈀等。鹼有碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉、氟化鉀、氟化銫、三乙胺、吡啶等。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有苯、甲苯、二烷、THF、氯仿、甲醇、DMF、乙腈、水等。反應優選在加溫下進行。
步驟2是通過化合物(XXVII)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXVIII)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，D為-(CH2)n-O-(CH2)m-的化合物的製備方法如下述方案10所示。
(方案10式中，Y表示滷素原子、甲磺醯基、對甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基，R1～R7、A、B、C、E、n和m與上述含義相同)。
步驟1是使化合物(XXV)與化合物(XXIX)反應，得到化合物(XXX)的步驟。反應使用氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶等鹼進行。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有苯、甲苯、二烷、THF、氯仿、DMF、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈等。反應在室溫至溶劑回流溫度下進行。
步驟2是通過化合物(XXX)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXXI)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，D為-(CH2)n-NH-(CH2)m-的化合物的製備方法如下述方案11所示。
(方案11式中，Y表示滷素原子、甲磺醯基、對甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。R1～R7、A、B、C、E、n和m與上述含義相同)。
步驟1是使化合物(XXV)與化合物(XXXII)反應，得到化合物(XXXIII)的步驟。反應使用氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶等鹼進行。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有苯、甲苯、二烷、THF、氯仿、DMF、DMSO、乙腈等。反應在室溫至溶劑回流溫度下進行。
步驟2是通過化合物(XXXIII)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXXIV)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
通式(I)中，DA為-(CH2)n-S-(CH2)m-的化合物的製備方法如下述方案12所示。
(方案12式中，Y表示滷素原子、甲磺醯基、對甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。R1～R7、A、B、C、E、n和m與上述含義相同)。
步驟1是化合物(XXV)與化合物(XXXV)反應，得到化合物(XXXVI)的步驟。反應使用氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶等鹼進行。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有苯、甲苯、二烷、THF、氯仿、DMF、DMSO、乙腈等。反應在室溫至溶劑回流溫度下進行。
步驟2是通過化合物(XXXVI)的水解或者酯交換反應得到化合物(XXXVII)的步驟。水解時使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等酸，或者氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼。反應通常在惰性溶劑中進行，優選的溶劑有水、甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷等。反應通常在0℃至溶劑回流溫度下進行。酯交換反應時，使用氯三甲基矽烷-碘化鈉、溴三甲基矽烷、碘三甲基矽烷等，通常在惰性溶劑中進行。所使用的溶劑只要是非質子性溶劑即可，優選的溶劑有乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。反應還可以添加吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，通常在-20℃至溶劑回流溫度下進行。
上述製備的本發明的通式(I)的膦酸衍生物可適當採用公知的分離純化方法例如萃取、濃縮、餾去、結晶、過濾、重結晶、各種色譜等方法分離成任意的純度。通式(I)的膦酸衍生物還可根據需要製成與氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨等無機鹼以及異丙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌啶、吡啶、三(羥甲基)甲胺、三(羥乙基)甲胺、賴氨酸、膽鹼等有機鹼的鹼加成鹽。還可以以水合物等溶劑合物的形式存在。
使用本發明的通式(I)所示的膦酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽作為上述藥物時，可以與適當的藥理學上可接受的載體、賦形劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、粘結劑(例如澱粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素、滑石粉等)、稀釋劑(例如生理鹽水等)等混合，按照常規方法，以散劑、細粒劑、膠囊劑、片劑、外用劑或注射劑等形式口服或胃腸外給藥。
本發明的上述組合物的給藥量根據給藥途徑、對象疾病、患者的症狀、體重或年齡、所使用的化合物而不同，根據給藥目的可適當設定。通常成人口服給藥時，為0.01～1000mg/kg體重/天，優選0.05～500mg/kg體重/天，優選每天分1至多次給藥。胃腸外給藥例如可以是直接進行直腸內給藥，但這些只是例子，並不限於此。
本發明的通式(I)所示的膦酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽具有優異的降低血液磷酸的作用。因此，本發明的化合物或其藥理學上可接受的鹽可用於與血液高磷酸有關的疾病的治療。
本發明的通式(I)所示的膦酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽通過和其它與高磷酸有關的疾病的治療藥聯合使用，有望作為與高磷酸相關的疾病的治療藥獲得更大的效果。其它與高磷酸有關的疾病的治療藥優選磷吸附劑。磷吸附劑優選鋁製劑(乾燥氫氧化鋁凝膠等)、鈣製劑(例如沉澱碳酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣等)、或者聚陽離子聚合物(例如鹽酸司維拉姆等)。
將化合物(38)和2』-PP分別溶解於二甲基亞碸中，製備成1×10-2M的溶液。使用0.1M碳酸鹽緩衝液，將人鹼性磷酸酶(CALBIOCHEM公司)製備成2U/mL，向10μL上述溶液中添加90μL該人鹼性磷酸酶，在37℃反應2小時。通過HPLC法測定各化合物量[HPLC條件，柱Inertsil ODS-2、洗脫液10mM磷酸緩衝液/CH3CN＝8/2、測定波長230nm、流速1mL/分鐘]。其結果如表1所示。
表1

由以上結果可知，本發明化合物(38)對人鹼性磷酸酶穩定。[對小鼠中NaH2PO4負荷導致的血液磷酸濃度上升的抑制作用的評價]使6或7周齡的雄性ddY小鼠斷食一夜後，每組使用6隻。將溶解於0.5％甲基纖維素中的化合物以100或300mg/10mL/kg的用量口服給予。0.5小時後以50mg/300μL/小鼠的比例口服施加NaH2PO4水溶液負荷。在給予化合物前和施加NaH2PO4水溶液負荷0.5、1、2和4小時後，由眼窩靜脈叢採集約50μL血液，使用ホスファ--C-テストヮコ-(和光純藥工業(株))測定血清中的磷酸濃度。通過積分算出NaH2PO4負荷4小時以內的血清中磷酸濃度曲線下面積(AUC)，評價對血液磷酸濃度上升的抑制作用。其結果如表2所示。
表2
以下給出實施例說明本發明化合物的製備方法，但本發明並不受此限定。核磁共振譜通過400MHz測定。化學位移使用四甲基矽烷(TMS)作為內標，用百萬分率(ppm)表示相對的δ值。以s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、dd(雙雙峰)、bs(寬單峰)等表示。
實施例1[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]膦酸(化合物1)(1)[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸二乙酯在-78℃下，向5.00g[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)溴苯]的36.5mLTHF溶液中滴加6.5mL 2.44M正丁基鋰/正己烷溶液，然後攪拌1小時。在相同溫度下滴加2.3mL氯膦酸二乙酯的5.6mL THF溶液，然後攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)純化，得到5.40g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.21(t，3H，J＝7Hz)，1.26(t，6H，J＝8Hz)，2.60(q，2H，J＝8Hz)，3.90(s，2H)，4.02-4.25(m，4H)，5.14(s，2H)，6.87(dd，1H，J＝7Hz，8Hz)，7.08(q，4H，J＝7Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.71(dd，1H，J＝2Hz，15Hz).MS(m/z)；438(M+)，409，348，301，275，223，195，169，119，91(Base peak).
(2)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]膦酸二乙酯向2.08g[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸二乙酯的10.0mL甲醇溶液中加入0.21g 5％Pd-C，在氫氣氣氛下、在室溫下攪拌8小時。過濾反應液，然後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)純化，得到1.27g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.21(t，3H，J＝8Hz)，1.28(t，6H，J＝7Hz)，2.60(q，2H，J＝8Hz)，3.87(s，2H)，3.97-4.16(m，4H)，6.85-6.90(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，7.14-7.23(m，2H)，7.25(s，1H)，10.05(s，1H).MS(m/z)；348(M+)，320，291，263，239，211，169，119，91(Base peak).
(3)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]膦酸(化合物1)在冰冷卻下向0.50g[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]膦酸二乙酯的19.0mL二氯甲烷溶液中加入1.9mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌24小時。向反應液中加入5.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.33g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.57(q，2H，J＝8Hz)，3.84(s，2H)，6.77(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.00(d，2H，J＝9Hz)，7.10(d，2H，J＝9Hz)，7.19(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.37(dd，1H，J＝2Hz，15Hz).ESI-MS(m/z)；291[M-H]-.
實施例2[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸(化合物2)(1)[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苯基膦酸二乙酯]
在-78℃下，向1.50g[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)溴苯]的11.8mL THF溶液中滴加2.2mL 2.44M正丁基鋰/正己烷溶液，然後攪拌1小時。在該溫度下滴加0.78mL氯膦酸二乙酯的1.0mL THF溶液，然後攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)純化，得到1.02g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.20(t，3H，J＝8Hz)，1.28(t，6H，J＝7Hz)，2.59(q，2H，J＝8Hz)，3.85(s，5H)，3.89(s，3H)，4.03-4.12(m，4H)，6.43(d，1H，J＝6Hz)，7.08(s，4H)，7.52(d，1H，J＝15Hz).MS(m/z)；392(M+)，363，317，289，255，231，201，165，119，83(Basepeak).
(2)[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸(化合物2)在冰冷卻下，向1.00g[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]膦酸二乙酯的13.4mL二氯甲烷溶液中加入1.3mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌17小時。向反應液中加入4.1mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.78g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.17(t，3H，J＝8Hz)，2.55(q，2H，J＝8Hz)，3.82(s，2H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，6.63(d，1H，J＝6Hz)，7.02-7.04(m，4H)，7.46(d，1H，J＝17Hz).ESI-MS(m/z)；335[M-H]-.
實施例3[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯基]膦酸(化合物3)使用1-溴-3-(4-乙基苄基)-6-甲氧基苯作為原料，按照與實施例2同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.56(q，2H，J＝8Hz)，2.98(d，2H，J＝21Hz)，3.76(s，3H)，3.85(s，2H)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.02-7.13(m，6H).ESI-MS(m/z)；319[M-H]-.
實施例45-(4-乙氧基苄基)-2-噻吩膦酸(化合物64)使用2-溴-5-(4-乙氧基苄基)噻吩作為原料，按照與實施例2同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，3.97(q，2H，J＝7Hz)，4.09(s，2H)，6.80-6.84(m，3H)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.36(dd，1H，J＝4Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；297[M-H]-.
實施例55-(苯並呋喃-2-基甲基)-2-噻吩膦酸(化合物66)使用5-(苯並呋喃-2-基甲基)-2-溴噻吩作為原料，按照與實施例2同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.38(s，2H)，6.57(s，1H)，7.04(s，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)，7.49(d，1H，J＝7Hz).ESI-MS(m/z)；295[M-H]-.
實施例65-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-2-噻吩膦酸(化合物68)使用5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-2-溴噻吩作為原料，按照與實施例2同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.49(s，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.16(s，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.76(d，1H，J＝2Hz).ESI-MS(m/z)；311[M-H]-.
實施例7[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(化合物4)(1)[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸二乙酯向1.00g 2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基氯中加入0.6mL亞磷酸三乙酯，然後在150～160℃攪拌4小時。將反應液放置冷卻至室溫，然後通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)純化，得到1.09g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.16(t，6H，J＝7Hz)，1.21(t，3H，J＝8Hz)，2.60(q，2H，J＝8Hz)，3.26(d，2H，J＝22Hz)，3.89(s，2H)，3.91-3.98(m，4H)，5.05(s，2H)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，6.83-6.99(m，1H)，7.06-7.09(m，4H)，7.15-7.17(m，1H)，7.31(t，1H，J＝7Hz)，7.37(t，2H，J＝7Hz)，7.44(d，2H，J＝7Hz). MS(m/z)；452(M+)，361，287，195，165，119，91(Base peak).
(2)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苄基]膦酸二乙酯向1.03g[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸二乙酯的10.0mL甲醇溶液中加入0.10g 5％Pd-C，在氫氣氣氛下、在室溫下攪拌5小時。過濾反應液，然後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/3)純化，得到0.80g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.17-1.23(m，9H)，2.60(q，2H，J＝7Hz)，3.15(d，2H，J＝21Hz)，3.84(s，2H)，3.91-4.06(m，4H)，6.85(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，6.98-7.10(m，5H)，8.33(s，1H).MS(m/z)；362(M+)，316，287，259，223，195，165，142，119，91(Base peak).
(3)[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(化合物4)在冰冷卻下，向0.40g[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苄基]膦酸二乙酯的7.8mL二氯甲烷溶液中加入0.8mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌17小時。向反應液中加入1.1mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘。然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物通過乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.29g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.56(q，2H，J＝8Hz)，3.11(d，2H，J＝22Hz)，3.79(s，2H)，6.70(d，1H，J＝8Hz)，6.84(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.05-7.08(m，5H).ESI-MS(m/z)；305[M-H]-.
實施例8[3-(4-乙基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(化合物5)使用4-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.56(q，2H，J＝8Hz)，2.95(d，2H，J＝21Hz)，3.85(s，2H)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，6.96(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，6.92-6.96(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，7.11(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；305[M-H]-.
實施例9[3-(2-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(化合物18)使用4-苄氧基-3-(2-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.40(t，3H，J＝7Hz)，2.90(d，2H，J＝21Hz)，3.88(s，2H)，4.03(q，2H，J＝7Hz)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，6.77(t，1H，J＝8Hz)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，6.96(m，2H)，7.04-7.10(m，2H).ESI-MS(m/z)；321[M-H]-.
實施例10[3-(3-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(化合物19)使用4-苄氧基-3-(3-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.31(t，3H，J＝7Hz)，2.91(d，2H，J＝21Hz)，3.86(s，2H)，3.93(q，2H，J＝7Hz)，6.65(d，1H，J＝9Hz)，6.69(d，1H，J＝9Hz)，6.96-6.98(m，2H)，7.07-7.11(m，1H).ESI-MS(m/z)；321[M-H]-.
實施例11[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸(化合物20)使用4-苄氧基-3-(4-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，2.94(d，2H，J＝21Hz)，3.82(s，2H)，3.96(q，2H，J＝7Hz)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，6.75(d，2H，J＝8Hz)，6.95-6.96(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；321[M-H]-.
實施例12[5-(4-乙氧基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(化合物21)使用2-苄氧基-5-(4-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.33(t，3H，J＝7Hz)，3.08(d，2H，J＝21Hz)，3.77(s，2H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.75-6.78(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，7.04(d，3H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；321[M-H]-.
實施例13[3-(4-乙氧基苯氧基)-4-羥基苄基]膦酸(化合物26)使用4-苄氧基-3-(4-乙氧基苯氧基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.36(t，3H，J＝7Hz)，2.94(d，2H，J＝21Hz)，3.98(q，2H，J＝7Hz)，6.78(t，1H，J＝2Hz)，6.82-6.91(m，6H).ESI-MS(m/z)；323[M-H]-.
實施例14[5-(4-乙氧基苯氧基)-2-羥基苄基]膦酸(化合物27)使用2-苄氧基-5-(4-乙氧基苯氧基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.20(t，3H，J＝8Hz)，2.58(q，2H，J＝8Hz)，3.13(d，2H，J＝22Hz)，6.68-6.72(m，1H)，6.76-6.83(m，3H)，6.93-6.95(m，1H)，7.10(d，2H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；307[M-H]-.
實施例15[5-(4-叔丁基苄基)-2-羥基苄基]膦酸(化合物29)使用2-苄氧基-5-(4-叔丁基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.28(s，9H)，3.13(d，2H，J＝21Hz)，3.80(s，2H)，6.70(d，1H，J＝8Hz)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.05-7.08(m，3H)，7.26(d，2H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；333[M-H]-.
實施例16[2-羥基-5-(萘-2-基甲基)苄基]膦酸(化合物31)使用2-苄氧基-5-(萘-2-基甲基)苄基氯作為原料，按照與實施例7同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；2.95(d，2H，J＝21Hz)，4.07(s，2H)，6.74(d，1H，J＝8Hz)，7.00-7.03(m，2H)，7.34-7.40(m，3H)，7.63(s，1H)，7.68-7.75(m，3H).ESI-MS(m/z)；327[M-H]-.
實施例17[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基]膦酸(化合物7)(1)[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基]膦酸二乙酯向0.65g[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基氯中加入0.8mL亞磷酸三乙酯，然後在150～160℃攪拌16小時。將反應液放置冷卻至室溫，然後通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)純化，得到0.70g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.19-1.23(m，9H)，2.57(q，2H，J＝8Hz)，3.12(d，2H，J＝21Hz)，3.88(s，2H)，3.97-4.04(m，4H)，6.92(t，1H，J＝9Hz)，7.00-7.17(m，6H).MS(m/z)；364(M+)，335，307，260，209，183，161，133，109，84(Base peak).
(2)[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基]膦酸(化合物7)在冰冷卻下，向0.70g[5-(4-乙基苄基)-2-氟苄基]膦酸二乙酯的12.0mL二氯甲烷溶液中加入1.2mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入7.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.53g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.17(t，3H，J＝8Hz)，2.55(q，2H，J＝8Hz)，3.06(d，2H，J＝21Hz)，3.87(s，2H)，6.92(t，1H，J＝9Hz)，7.00(bs，1H)，7.08(s，4H)，7.23(d，1H，J＝7Hz).ESI-MS(m/z)；307[M-H]-.
實施例18[2-氯-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(化合物8)使用2-氯-5-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.19(t，3H，J＝8Hz)，2.57(q，2H，J＝8Hz)，3.27(d，2H，J＝20Hz)，3.88(s，2H)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，7.32(s，1H).ESI-MS(m/z)；323[M-H]-.
實施例19[5-(4-乙基苄基)-2-甲基苄基]膦酸(化合物9)使用5-(4-乙基苄基)-2-甲基苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.16(t，3H，J＝8Hz)，2.33(s，3H)，2.54(q，2H，J＝8Hz)，3.06(d，2H，J＝22Hz)，3.84(s，2H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.02-7.06(m，5H)，7.12(s，1H).ESI-MS(m/z)；303[M-H]-.
實施例20[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苄基]膦酸(化合物10)使用5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.57(q，2H，J＝8Hz)，3.12(d，2H，J＝22Hz)，3.79(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，6.98(d，2H，J＝8Hz)，7.05-7.07(m，4H)，7.15(s，1H).ESI-MS(m/z)；319[M-H]-.
實施例21[2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(化合物11)使用2，4-二甲氧基-5-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.55(q，2H，J＝8Hz)，3.06(d，2H，J＝21Hz)，3.79(s，3H)，3.83(s，5H)，6.57(s，1H)，7.01-7.07(m，5H).ESI-MS(m/z)；349[M-H]-.
實施例22[4-氯-3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(化合物12)使用4-氯-3-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.17(t，3H，J＝8Hz)，2.55(q，2H，J＝8Hz)，3.01(d，2H，J＝21Hz)，4.00(s，2H)，7.06-7.08(m，4H)，7.13-7.20(m，2H)，7.27-7.29(m，1H).ESI-MS(m/z)；323[M-H]-.
實施例23[3-(4-乙基苄基)-4-甲氧基苄基]膦酸(化合物13)使用3-(4-乙基苄基)-4-甲氧基苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.56(q，2H，J＝8Hz)，2.98(d，2H，J＝21Hz)，3.76(s，3H)，3.85(s，2H)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.02-7.13(m，6H).ESI-MS(m/z)；319[M-H]-.
實施例24[4-乙氧基-3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(化合物14)使用4-乙氧基-3-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.15(t，3H，J＝7Hz)，1.30(t，3H，J＝7Hz)，2.53(q，2H，J＝7Hz)，2.96(d，2H，J＝21Hz)，3.86(s，2H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.10(m，6H).ESI-MS(m/z)；333[M-H]-.
實施例25[3-(4-乙基苄基)-4-正丙氧基苄基]膦酸(化合物15)使用3-(4-乙基苄基)-4-正丙氧基苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.94(t，3H，J＝7Hz)，1.15(t，3H，J＝8Hz)，1.71-1.76(m，2H)，2.53(q，2H，J＝8Hz)，2.96(d，2H，J＝21Hz)，3.85-3.88(m，4H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.10(m，6H).ESI-MS(m/z)；347[M-H]-.
實施例26[3-(4-乙基苄基)-4-異丙氧基苄基]膦酸(化合物16)使用3-(4-乙基苄基)-4-異丙氧基苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.15-1.23(m，9H)，2.53(q，2H，J＝8Hz)，2.96(d，2H，J＝20Hz)，3.83(s，2H)，4.51-4.54(m，1H)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，7.01-7.10(m，6H).ESI-MS(m/z)；347[M-H]-.
實施例27[4-苄氧基3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸(化合物17)使用4-苄氧基3-(4-乙基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.18(t，3H，J＝8Hz)，2.54(q，2H，J＝8Hz)，2.97(d，2H，J＝20Hz)，3.91(s，2H)，5.01(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.11(m，6H)，7.22-7.28(m，5H).ESI-MS(m/z)；395[M-H]-.
實施例28[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苄基]膦酸(化合物23)使用3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，3.03(d，2H，J＝21Hz)，3.87(s，2H)，3.97(q，2H，J＝7Hz)，6.78(d，2H，J＝8Hz)，6.92(t，1H，J＝8Hz)，7.08-7.15(m，4H).ESI-MS(m/z)；323[M-H]-.
實施例29[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苄基]膦酸(化合物24)使用4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.33(t，3H，J＝7Hz)，3.01(d，2H，J＝22Hz)，3.95(q，2H，J＝7Hz)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，7.06(d，2H，J＝9Hz)，7.13-7.18(m，2H)，7.27(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；339[M-H]-.
實施例30[2，4-二甲氧基-5-(4-乙氧基苄基)苄基]膦酸(化合物25)使用2，4-二甲氧基-5-(4-乙氧基苄基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，3.04(d，2H，J＝21Hz)，3.76(s，2H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.95(q，2H，J＝7Hz)，6.57(s，1H)，6.73(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.02(d，1H，J＝3Hz)，7.04(dd，2H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；365[M-H]-.
實施例31[3-(4-叔丁基苄基)-4-氯苄基]膦酸(化合物28)使用3-(4-叔丁基苄基)-4-氯苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.27(s，9H)，3.02(d，2H，J＝22Hz)，4.02(s，2H)，7.09-7.15(m，3H)，7.21(s，1H)，7.26-7.30(m，3H).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例32[4-氯-3-(萘-2-基甲基)苄基]膦酸(化合物30)使用4-氯-3-(萘-2-基甲基)苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；2.88(d，2H，J＝21Hz)，4.21(s，2H)，7.20-7.41(m，6H)，7.59(s，1H)，7.72-7.77(m，3H).ESI-MS(m/z)；345[M-H]-.
實施例33[3-(苯並呋喃-2-基甲基)-4-氯苄基]膦酸(化合物32)使用3-(苯並呋喃-2-基甲基)-4-氯苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.05(d，2H，J＝22Hz)，4.22(s，2H)，6.39(s，1H)，6.39-7.23(m，3H)，7.32-7.38(m，3H).ESI-MS(m/z)；335[M-H]-.
實施例34[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苄基]膦酸(化合物33)使用3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苄基氯作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.05(d，2H，J＝22Hz)，4.33(s，2H)，7.01(s，1H)，7.20-7.28(m，4H)，7.33(d.，1H，J＝8Hz)，7.63(d，1H，J＝7Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例35[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-基甲基]膦酸(化合物65)使用2-氯甲基-5-(4-乙氧基苄基)噻吩作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.35(t，3H，J＝7Hz)，3.21(d，2H，J＝21Hz)，3.96-4.01(m，4H)，6.61(d，1H，J＝4Hz)，3.74(t，1H，J＝4Hz)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.11(d，2H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；311[M-H]-.
實施例36[5-(苯並呋喃-2-基甲基)噻吩-2-基甲基]膦酸(化合物67)使用5-(苯並呋喃-2-基甲基)2-氯甲基噻吩作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.25(d，2H，J＝21Hz)，4.25(s，2H)，6.52(s，1H)，6.80(s，2H)，7.12-7.21(m，2H)，7.36(d，1H，J＝7Hz)，7.45(d，2H，J＝7Hz).ESI-MS(m/z)；307[M-H]-.
實施例37[5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)噻吩-2-基甲基]膦酸(化合物69)使用5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)2-氯甲基噻吩作為原料，按照與實施例17同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.25(d，2H，J＝21Hz)，4.36(s，2H)，6.79(q，2H，J＝4Hz)，7.11(s，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；323[M-H]-.
實施例38[3-(4-乙基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸(化合物6)(1)[4-(2-叔丁基二苯基甲矽烷基氧基乙氧基)-3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸二乙酯向1.00g[3-(4-乙基苄基)-4-羥基苄基]膦酸二乙酯的20.0mLDMF溶液中加入0.45g碳酸鉀和1.20g 2-(叔丁基二苯基甲矽烷基氧基)乙基溴，在60℃攪拌21小時。將反應液放置冷卻至室溫，然後倒入到冰水中。用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌萃取液，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)純化，得到1.43g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.05(s，9H)，1.19(t，9H，J＝7Hz)，2.57(q，2H，J＝7Hz)，3.02(d，2H，J＝21Hz)，3.91-3.98(m，8H)，4.06(t，2H，J＝5Hz)，6.75(d，1H，J＝8Hz)，6.96-7.11(m，6H)，7.32-7.43(m，6H)，7.66-7.70(m，4H).ESI-MS(m/z)；662[M+(NH4)]+.
(2)[3-(4-乙基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸二乙酯在冰冷卻下，向1.43g[4-(2-叔丁基二苯基甲矽烷基氧基乙氧基)-3-(4-乙基苄基)苄基]膦酸二乙酯的10.0mL THF溶液中加入2.6mL 1.0M四正丁基氟化銨/THF溶液，然後在室溫下攪拌15.5小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓餾去濾液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到0.70g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.17-1.24(m，9H)，2.59(q，2H，J＝8Hz)，3.08(d，2H，J＝21Hz)，3.78-3.82(m，2H)，3.92(s，2H)，3.96-4.03(m，6H)，6.75(d，1H，J＝8Hz)，7.08-7.13(m，6H).MS(m/z)；407(M+)，377，333，301，269，225，195，165，119(Base peak)，91.
(3)[3-(4-乙基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸(化合物6)在冰冷卻下，向0.70g[3-(4-乙基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸二乙酯的11.0mL二氯甲烷溶液中加入1.1mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌14小時。向反應液中加入6.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液，得到0.51g為淡灰色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.17(t，3H，J＝8Hz)，2.55(q，2H，J＝8Hz)，3.00(d，2H，J＝20Hz)，3.81(t，2H，J＝5Hz)，3.91(s，2H)，3,98(t，2H，J＝5Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.02-7.13(m，6H).ESI-MS(m/z)；349[M-H]-.
實施例39[3-(4-乙氧基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苄基]膦酸(化合物22)使用[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苄基]膦酸二乙酯作為原料，按照與實施例38同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.33(t，3H，J＝7Hz)，2.95(d，2H，J＝21Hz)，3.82(t，2H，J＝5Hz)，3.87(s，2H)，3.93-3.98(m，4H)，6.74(d，2H，J＝8Hz)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，7.06-7.13(m，4H).ESI-MS(m/z)；365[M-H]-.
實施例402-[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]乙基膦酸(化合物34)(1)2-[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]乙基膦酸二乙酯在-78℃下，向0.7mL甲基膦酸二甲酯的8.2mL THF溶液中滴加2.6mL 2.44M正丁基鋰/正己烷溶液，然後攪拌30分鐘。在相同溫度下滴加1.50g[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苄基氯]的8.2mL THF溶液，用2小時升溫至-10℃。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓餾去濾液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/3)純化，得到0.74g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.22(t，3H，J＝8Hz)，2.02-2.91(m，2H)，2.61(q，2H，J＝8Hz)，2.84-2.91(m，2H)，3.59(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56(s，2H)，5.04(s，2H)，6.81(d，1H，J＝9Hz)，6.89-7.06(m，2H)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，7.30-7.42(m，5H).MS(m/z)；438(M+)，347，319，237，209，165，119，91(Base peak).
(2)2-[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]乙基膦酸二乙酯向0.71g 2-[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]乙基膦酸二乙酯的7.0mL甲醇溶液中加入0.07g 5％Pd-C，在氫氣氣氛下、在室溫下攪拌4.5小時。過濾反應液，然後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/3)純化，得到0.52g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.21(t，3H，J＝8Hz)，2.08-2.17(m，2H)，2.60(q，2H，J＝8Hz)，3.63(s，3H)，3.66(s，3H)，3.83(s，2H)，6.78(d，1H，J＝9Hz)，6.89-6.91(m，2H)，7.05-7.11(m，4H)，7.31(s，1H).MS(m/z)；348(M+)，316(Base peak)，287，238，209，165，119.
(3)2-[5-(4-乙基苄基)-2-羥基苯基]乙基膦酸(化合物34)向0.50g 2-[2-苄氧基-5-(4-乙基苄基)苯基]乙基膦酸二乙酯的5.0mL乙醇溶液中加入5.0mL 6N鹽酸，回流24小時。將反應液放置冷卻至室溫，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.40g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.19(t，3H，J＝8Hz)，1.92-2.01(m，2H)，2.57(q，2H，J＝8Hz)，2.78-2.85(m，2H)，3.78(s，2H)，6.65(d，1H，J＝8Hz)，6.82(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，6.89(d，1H，J＝2Hz)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；319[M-H]實施例412-[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苯基]乙基膦酸(化合物35)使用[5-(4-乙基苄基)-2-甲氧基苄基氯作為原料，按照與實施例40同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.20(t，3H，J＝8Hz)，1.91-2.04(m，2H)，2.60(q，2H，J＝8Hz)，2.81-2.90(m，2H)，3.45(s，3H)，3.88(s，2H)，6.66(d，1H，J＝8Hz)，6.84(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，6.81(d，1H，J＝2Hz)，7.13(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；333[M-H]-.
實施例42{2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯基]2-氧代乙基}膦酸(化合物36)(1){2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯基]-2-氧代乙基}膦酸二甲酯在-78℃下，向0.68mL甲基膦酸二甲酯的3.1mL THF溶液中滴加2.5mL 2.44M正丁基鋰/正己烷溶液，然後攪拌30分鐘。在相同溫度下滴加1.00g 3-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲酸甲酯的3.0mL THF溶液，然後攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓餾去濾液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝4/1)純化，得到1.00g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.38(t，3H，J＝7Hz)，3.35(s，3H)，3.56(d，2H，J＝22Hz)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.94(s，2H)，3.98(q，2H，J＝7Hz)，5.24(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.10(d，3H，J＝9Hz)，7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.85(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).MS(m/z)；422(M+)，377，239，151(Base peak)，109.
(2){2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯基]2-氧代乙基}膦酸(化合物36)在冰冷卻下，向1.00g{2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯基]-2-氧代乙基}膦酸二甲酯的4.7mL二氯甲烷溶液中加入1.6mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌9小時。向反應液中加入4.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.72g為淡褐色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.35(t，3H，J＝7Hz)，3.51(d，2H，J＝22Hz)，3.88(s，2H)，3.97(q，2H，J＝7Hz)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，6.83(d，1H，J＝9Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.77(d，1H，J＝2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例43[4-羥基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物49)(1)[4-甲氧基甲基氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯基]羥基甲基膦酸二乙酯在冰冷卻下，向3.00g 4-甲氧基甲基氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醛的30.0mL THF溶液中加入1.1mL亞磷酸二乙酯和0.02g甲醇鈉，然後攪拌30分鐘。將反應液倒入到飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓餾去濾液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到3.16g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.18-1.27(m，6H)，2.63(dd，1H，J＝5Hz，10Hz)，3.36(s，3H)，3.92-4.06(m，6H)，4.91(dd，1H，J＝5Hz，10Hz)，5.15(s，2H)，6.88(d，2H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.04-7.31(m，9H).
(2)[4-甲氧基甲基氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸二乙酯在-78℃下，向1.1mL草醯氯的9.0mL二氯甲烷溶液中滴加1.0mL二甲基亞碸的9.0mL二氯甲烷溶液，然後攪拌30分鐘。在相同溫度下滴加3.16g[4-甲氧基甲基氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯基]羥基甲基膦酸二乙酯的12.0mL二氯甲烷溶液，然後攪拌30分鐘。在相同溫度下滴加3.0mL三乙胺，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中，分液成二氯甲烷層。將二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾，減壓餾去濾液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到3.00g為淡黃色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.36(t，6H，J＝7Hz)，3.34(s，3H)，3.99(s，2H)，4.20-4.27(m，4H)，5.26(s，2H)，6.90-7.32(m，10H)，8.05(d，1H，J＝2Hz)，8.22(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).
(3)[4-羥基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物49)在冰冷卻下，向3.00g[4-甲氧基甲基氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸二乙酯的30.0mL二氯甲烷溶液中加入3.0mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入4.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。在所得殘餘物中用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到1.31g為淡黃色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.90(s，2H)，6.87-6.97(m，5H)，7.07-7.37(m，5H)，7.93(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；383[M-H]-.
實施例44[3-(4-乙基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物37)使用3-(4-乙基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD30D；1.16(t，3H，J＝8Hz)，2.54(q，2H，J＝8Hz)，3.92(s，2H)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.05(d，2H，J＝8Hz)，7.11(d，2H，J＝8Hz)，7.97(s，1H)，8.05(d，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；319[M-H]-.
實施例45[3-(4-乙氧基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物38)使用3-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.32(t，3H，J＝7Hz)，3.89(s，2H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，6.77(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.10(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，8.04(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；335[M-H]-.
實施例46[3-(4-乙氧基苯氧基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物39)使用3-(4-乙氧基苯氧基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)D2O；1.35(t，3H，J＝7Hz)，1.33-1.53(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.77-1.93(m，2H)，2.94-3.10(m，2H)，3.70-3.78(m，1H)，4.06(q，2H，J＝7Hz)，6.95(d，2H，J＝9Hz)，6.98(d，2H，J＝9Hz)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，8.07(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；337[M-H]-.
實施例47[3-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物40)使用3-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，2.75-2.82(m，4H)，3.97(q，2H，J＝7Hz)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.13(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，8.03(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；349[M-H]-.
實施例48[3-(4-乙氧基苯氧基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物41)
使用3-(4-乙氧基苯氧基甲基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，3.95(q，2H，J＝7Hz)，5.04(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，6.91-6.94(2d，3H)，8.16(d，1H，J＝9Hz)，8.33(s，1H).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例49[4-羥基-3-(4-甲硫基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物42)使用3-(4-甲硫基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；2.42(s，3H)，3.87(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，7.91(d，1H，J＝2Hz)，8.07(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；337[M-H]-.
實施例50[4-羥基-3-(4-羥基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物43)使用3-(4-甲氧基甲基氧基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.86(s，2H)，6.65(dd，2H，J＝2Hz，9Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.03(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.94(d，1H，2Hz)，8.05(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；307[M-H]-.
實施例51[4-羥基-3-(4-甲氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物44)使用3-(4-甲氧基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.69(s，3H)，3.83(s，2H)，6.82(d，2H，J＝8Hz)，6.91(d，1H，J＝9Hz)，7.11(d，2H，J＝8Hz)，7.88(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；321[M-H]-.
實施例52[4-羥基-3-(4-正丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物45)
使用4-甲氧基甲基氧基-3-(4-正丙氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.02(t，3H，J＝7Hz)，1.72-1.78(m，2H)，3.89(s，2H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.85(d，1H，J＝9Hz)，7.13(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，8.07(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；349[M-H]-.
實施例53[4-羥基-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物46)使用4-甲氧基甲基氧基-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.26(d，6H，J＝6Hz)，3.89(s，2H)，4.50-4.53(m，1H)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.04(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；349[M-H]-.
實施例54[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物47)使用4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)-3-(4-異丙氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；1.21(d，6H，J＝6Hz)，3.80(s，2H)，4.21(m，2H)，4.34(m，2H)，4.51(m，1H)，6.75-6.77(m，2H)，6.91-6.96(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.92(d，1H，J＝2Hz)，8.32(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；393[M-H]-.
實施例55[3-(4-正丁氧基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物48)使用3-(4-正丁氧基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.97(t，3H，J＝7Hz)，1.45-1.51(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，3.89(s，2H)，3.92(t，2H，J＝7Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；363[M-H]-.
實施例56 膦酸(化合物50)使用4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.84(s，2H)，3.88.4.00(m，2H)，4.11-4.12(m，2H)，6.86-7.00(m，4H)，7.00-7.07(m，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.78(bs，1H)，7.87(d，1H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；429[M+H]+.
實施例57[4-羥基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物51)使用4-甲氧基甲基氧基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.30-1.49(m，10H)，1.72-1.74(m，2H)，3.89-3.93(m，4H)，3.92(t，2H，J＝7Hz)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；419[M-H]-.
實施例58[3-(4-正己氧基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物52)使用3-(4-正己氧基苄基)-4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.90-0.93(t，3H，J＝7Hz)，1.34-1.36(m，4H)，1.44-1.48(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，3.89(s，2H)，3.91(t，2H，J＝7Hz)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝2Hz)，8.07(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；391[M-H]-.
實施例59[4-羥基-3-[4-(2-羥基乙氧基苄基)]苯甲醯基]膦酸(化合物53)使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基苄基)]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.75-3.85(m，2H)，3.90(s，2H)，4.00(t，2H，J＝5Hz)，6.80-6.90(m，3H)，7.13(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例60[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物54)使用3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.24(s，2H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，7.04(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.63(d，1H，J＝7Hz)，7.70(dd，1H，J＝2Hz，7Hz)，8.10(dd，1H，J＝2Hz，7Hz)，8.12(d，1H，J＝2Hz).ESI-MS(m/z)；347[M-H]-.
實施例61[3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物55)使用3-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)-4-(2-甲氧基甲基氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.82(m，2H)，4.00(s，2H)，4.19(m，2H)，7.05(s，1H)，6.83-7.30(m，5H)，8.06(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；391[M-H]-.
實施例62[3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物56)使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.88(s，2H)，5.86(s，2H)，6.67-6.71(m，3H)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；335[M-H]-.
實施例63[3-(4-乙氧基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物57)使用3-(4-異氧基苄基)-4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，3.88(t，2H，J＝5Hz)，3.95(s，2H)，3.98(q，2H，J＝7Hz)，4.14(t，2H，J＝5Hz)，6.78(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.05(d，1H，J＝9Hz)，7.14(d，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.98(d，1H，J＝2Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；383[M-H]-.
實施例64[3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物58)使用3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.20(t，3H，J＝7Hz)，3.58(q，2H，J＝7Hz)，3.75(t，2H，J＝5Hz)，3.90(s，2H)，4.06(t，2H，J＝5Hz)，6.81-6.87(m，3H)，7.13(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；381[M+H]+.
實施例65[4-羥基-3-(4-甲基磺醯基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物59)使用4-甲氧基甲基氧基-3-(4-甲基磺醯基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.07(s，3H)，4.09(s，2H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，8.07(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；369[M-H]-.
實施例66[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-甲硫基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物60)使用4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)-3-(4-甲硫基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD-DCl；2.44(s，3H)，3.93(t，2H，J＝5Hz)，3.99(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5Hz)，7.11(d，1H，J＝9Hz)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，7.20(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝2Hz)，8.22(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；381[M-H]-.
實施例67[3-(4-乙硫基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物61)
使用3-(4-乙硫基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.87(q，2H，J＝7Hz)，3.93(s，2H)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，7.16(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，7.99(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；351[M-H]-.
實施例68[3-(4-乙硫基苄基)-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物62)使用3-(4-乙硫基苄基)-4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.22(t，3H，J＝7Hz)，2.86(q，2H，J＝7Hz)，3.84(t，2H，J＝5Hz)，3.98(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5Hz)，6.96(d，1H，J＝8Hz)，7.18(m，4H)，8.15(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；395[M-H]-.
實施例69[3-(4-乙基磺醯基苄基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物63)使用3-(4-乙基磺醯基苄基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；1.06(t，3H，J＝7Hz)，3.20(q，2H，J＝7Hz)，3.98(s，2H)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.96(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；383[M-H]-.
實施例70[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物70)(1)[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸二乙酯在冰冷卻下，向1.10g 5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基氯的20.0mL二氯甲烷溶液中加入1.3mL亞磷酸三乙酯，然後在室溫下攪拌22小時。減壓餾去反應液，然後將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)純化，得到0.54g為淡黃色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.34-1.42(m，9H)，4.00(q，2H，J＝7Hz)，4.11(s，2H)，4.25-4.28(m，4H)，6.83(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，6.88(d，1H，J＝4Hz)，7.13(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，8.27(d，1H[，J＝4Hz).MS(m/z)；382(M)+，245(Base peak)，217，189，160，128，107，84(2)[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物70)在冰冷卻下，向0.54g[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸二乙酯的14.0mL二氯甲烷溶液中加入0.9mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌22小時。向反應液中加入1.0mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。向所得殘餘物中加入乙酸乙酯，加熱回流10分鐘。放置冷卻至室溫，然後濾取晶體，得到0.15g為淡黃色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.36(t，3H，J＝7Hz)，3.99(q，2H，7Hz)，4.14(s，2H)，6.84(dd，2H，J＝2Hz，9Hz)，6.97(d，1H，J＝4Hz)，7.16(dd，2H，J＝2Hz，9Hz)，8.16(d，1H，4Hz).ESI-MS(m/z)；325[M-H]-.
實施例71[5-(4-乙氧基苄基)-3-甲基噻吩-2-羰基]膦酸(化合物71)使用5-(4-乙氧基苄基)-3-甲基噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.36(t，3H，J＝7Hz)，2.50(s，3H)，3.99(q，2H，J＝7Hz)，4.09(s，2H)，6.81-6.85(m，3H)，7.16(d，2H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；339[M-H]-.
實施例72[5-(4-乙氧基苄基)噻吩-3-羰基]膦酸(化合物72)使用5-(4-乙氧基苄基)噻吩-3-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.36(t，3H，J＝7Hz)，3.99(q，2H，J＝7Hz)，4.08(s，2H)，6.83(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.14(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.31(s，1H)，8.56(s，1H).ESI-MS(m/z)；325[M-H]-.
實施例73[5-(4-甲硫基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物73)使用5-(4-甲硫基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；2.45(s，3H)，4.17(s，2H)，6.99(d，1H，J＝4Hz)，7.18(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.23(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，8.17(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；327[M-H]-.
實施例74[5-(4-甲基磺醯基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物74)使用5-(4-甲基磺醯基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.18(s，3H)，4.29(s，2H)，6.97(d，1H，J＝4Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；359[M-H]-.
實施例75[5-(4-氯苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物75)使用5-(4-氯苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.17(s，2H)，6.92(d，1H，J＝4Hz)，7.24(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.29(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，8.29(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；315[M-H]-.
實施例76[5-(4-乙硫基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物76)使用5-(4-乙硫基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.27(t，3H，J＝8Hz)，2.92(q，2H，J＝8Hz)，4.19(s，2H)，7.01(d，1H，J＝4Hz)，7.21(dd，2H，J＝2Hz，6Hz)，7.29(dd，2H，J＝2Hz，6Hz)，8.18(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；341[M-H]-.
實施例77 膦酸(化合物77)使用5-(4-苯氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.21(s，2H)，6.92-6.98(m，4H)，7.03(d，1H，J＝4Hz)，7.09(t，1H，J＝8Hz)，7.24-7.35(m，4H)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；373[M-H]-.
實施例78[5-(4-苄氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物78)使用5-(4-苄氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.14(s，2H)，5.05(s，2H)，6.94(d，2H，J＝9Hz)，6.97(d，1H，J＝4Hz)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，7.27-7.42(m，5H)，8.18(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；387[M-H]-.
實施例79[5-(4-異丙氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物79)使用5-(4-異丙氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；1.23(d，6H，J＝6Hz)，4.07(s，2H)，4.52-4.58(m，1H)，6.84(d，2H，J＝9Hz)，6.91(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.17(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；339[M-H]-.
實施例80[5-(4-正丁氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物80)使用5-(4-正丁氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.98(t，3H，J＝7Hz)，1.48-1.52(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，3.95(t，2H，J＝7Hz)，4.15(s，2H)，6.68(d，2H，J＝9Hz)，6.99(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；353[M-H]-.
實施例81[5-(4-正戊氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物81)
使用5-(4-正戊氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.94(t，3H，J＝7Hz)，1.34-1.49(m，4H)，1.75-1.78(m，2H)，3.94(t，2H，J＝7Hz)，4.14(s，2H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，6.98(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.17(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；367[M-H]-.
實施例82[5-(4-正辛氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物82)使用5-(4-正辛氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.31-1.48(m，10H)，1.74-1.75(m，2H)，3.94(t，2H，J＝7Hz)，4.14(s，2H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，6.98(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；411[M+H]+.
實施例83[5-[4-(4-正十三烷氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物83)使用5-[4-(4-正十三烷氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.28-1.38(m，18H)，1.44-1.46(m，2H)，1.74-1.76(m，2H)，3.94(t，2H，J＝7Hz)，4.14(s，2H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，6.98(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.17(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；479[M-H]-.
實施例84{5-[4-(2-乙氧基乙氧基苄基)]噻吩-2-羰基}膦酸(化合物84)使用5-[4-(2-乙氧基乙氧基苄基)]噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.62(t，3H，J＝7Hz)，3.54(q，2H，J＝7Hz)，3.72(t，2H，J＝5Hz)，4.04(t，2H，J＝5Hz)，4.08(s，2H)，6.84(d，2H，J＝9Hz)，6.89(d，1H，J＝4Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；369[M-H]-.
實施例85 苯氧基]乙酸(化合物85)使用[5-(4-叔丁氧基羰基甲氧基苄基)]噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；4.08(s，2H)，4.06(s，2H)，6.83(d，2H，J＝9Hz)，6.88(d，1H，J＝4Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，8.16(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；355[M-H]-.
實施例86[5-(4-氨基甲醯基甲氧基苄基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物86)使用[5-(4-氨基甲醯基甲氧基苄基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.17(s，2H)，4.39(s，2H)，6.93(d，2H，J＝9Hz)，6.99(d，1H，J＝4Hz)，7.21(d，2H，J＝9Hz)，8.16(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；354[M-H]-.
實施例87[5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苄基]噻吩-2-羰基]膦酸(化合物87)使用5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苄基]噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)D2O；3.20-3.55(m，2H)，3.55-3.70(m，4H)，3.70-3.90(m，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.11(s，2H)，4.34(m，2H)，6.94(d，2H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝4Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，8.13(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；410[M-H]-.
實施例88[5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)噻吩-2-羰基]膦酸(化合物88)使用5-(苯並[b]噻吩-2-基甲基)噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；4.50(s，2H)，7.03(d，1H，J＝4Hz)，7.27-7.33(m，3H)，7.77(d，1H，J＝7Hz)，7.87(d，1H，J＝7Hz)，8.21(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；337[M-H]-.
實施例895-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-膦酸(化合物89)(1)5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-膦酸二乙酯在-78℃下，向1.50g 5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩的11.8mL THF溶液中滴加2.9mL 2.44M正丁基鋰/正己烷溶液，然後攪拌1小時。在相同溫度下滴加0.9mL氯膦酸二乙酯，然後攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫，然後用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓餾去濾液，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)純化，得到1.79g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.22(t，3H，J＝8Hz)，1.35(t，6H，J＝7Hz)，2.61(q，2H，J＝8Hz)，4.07(s，2H)，4.08-4.21(m，4H)，7.10-7.20(m，4H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.85(d，1H，J＝9Hz).MS(m/z)；388(M+)，359，331，303，279，252，221，189，165，119.
(2)5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-膦酸(化合物89)在冰冷卻下，向1.00g 5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-膦酸二乙酯的17.0mL二氯甲烷溶液中加入1.7mL溴三甲基矽烷，然後在室溫下攪拌19小時。向反應液中加入4.5mL甲醇，在室溫下攪拌10分鐘，然後減壓餾去反應液。將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.72g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.19(t，3H，J＝8Hz)，2.58(q，2H，J＝8Hz)，4.03(s，2H)，7.08-7.12(m，4H)，7.26(d，1H，J＝9Hz)，7.70(s，1H)，7.76(d，1H，J＝27Hz)，7.77(d，1H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；331[M-H]-.
實施例90[5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-基甲基]膦酸(化合物90)(1)[5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-基甲基]膦酸二乙酯向1.23g 1-氯甲基-5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩中加入0.8mL亞磷酸三乙酯，在150℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，然後通過矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)純化，得到1.51g為無色油狀物的標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；1.29-1.70(m，9H)，2.61(q，2H，J＝8Hz)，3.41(d，2H，J＝21Hz)，4.03(s，2H)，4.05-4.15(m，4H)，7.11-7.14(m，6H)，7.50(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8Hz).MS(m/z)；402(M+)，373，345，292，265，235，202，160，109，81(base peak).0181(2)[5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-2-基甲基]膦酸(化合物90)向0.8g 5-(4-乙基苄基)苯並[b]噻吩-1-基甲基膦酸二乙酯的8.0mL乙醇溶液中加入8.0mL 6N鹽酸，然後加熱回流42小時。減壓餾去反應液，然後將所得殘餘物用乙酸乙酯-正己烷結晶，得到0.54g為無色晶體的標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.19(t，3H，J＝8Hz)，2.58(q，2H，J＝8Hz)，3.38(d，2H，J＝21Hz)，4.00(s，2H)，7.08-7.12(m，5H)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，7.50(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；345[M-H]-.
實施例91[4-(4-甲硫基苄基)噻唑-2-羰基]膦酸(化合物91)使用4-(4-甲硫基苄基)噻唑-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(6)CD3OD；2.47(s，3H)，4.33(s，2H)，7.21(s，4H)，8.06(s，1H).ESI-MS(m/z)；328[M-H]-.
實施例92[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-4-羥基苯甲醯基]膦酸(化合物92)使用3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.23(t，3H，J＝8Hz)，2.75(q，2H，J＝8Hz)，4.06(s，2H)，6.54(d，1H，J＝4Hz)，6.59(d，1H，J＝4Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，8.02(d，1H，J＝2Hz)，8.09(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；325[M-H]-.
實施例93[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物93)使用4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.38(s，3H)，3.72(m，2H)，3.97(s，2H)，4.17(m，2H)，6.83-7.05(m，6H)，7.22-7.30(m，4H)，8.10(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；441[M-H]-.
實施例94[2-(4-苯氧基苄基)-4-膦醯基羰基苯氧基]乙酸甲酯(化合物94)使用4-甲醯基-3-(4-苯氧基苄基)苯氧基乙酸甲酯作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.34(s，3H)，4.08(s，2H)，4.45(s，2H)，6.81-6.92(m，5H)，7.02-7.04(m，1H)，7.26-7.31(m，4H)，8.14(d，1H，J＝2Hz)，8.48(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；455[M-H]-.
實施例95[2-(4-苯氧基苄基)-4-膦醯基羰基苯氧基]乙酸(化合物95)使用4-甲醯基-3-(4-苯氧基苄基)苯氧基乙酸叔丁酯作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；3.95(s，2H)，4.75(s，2H)，6.84-6.89(m，3H)，6.96(d，2H，J＝7Hz)，7.08(t，1H，J＝7Hz)，7.28-7.36(m，4H)，7.88(d，1H，J＝2Hz)，8.32(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；441[M-H]-.
實施例96[4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物96)使用4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.10(s，2H)，4.61(s，2H)，6.88-7.33(m，10H)，8.10(d，1H，J＝2Hz)，8.25(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；440[M-H]-.
實施例97[4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物97)使用4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-(4-苯氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.39(t，2H，J＝5Hz)，4.07(s，2H)，4.32(t，2H，J＝5Hz)，6.90-6.96(m，4H)，7.07-7.10(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝2Hz，3Hz)，7.92(dt，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；426[M-H]-.
實施例98[3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-羥基丁氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物98)使用3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-甲氧基甲基氧基丁氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.34(t，3H，J＝7Hz)，1.60-1.65(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，3.57(t，2H，J＝5Hz)，3.84(s，2H)，3.97(q，2H，J＝5Hz)，4.19(t，2H，J＝5Hz)，6.73(d，2H，J＝8Hz)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，8.10(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；407[M-H]-.
實施例99[3-(4-乙氧基苄基)-4-(6-羥基己氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物99)使用3-(4-乙氧基苄基)-4-(4-甲氧基甲基氧基己氧基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.30-1.50(m，4H)，1.51-1.54(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，3.53(t，2H，J＝5Hz)，3.87(s，2H)，3.98(q，2H，J＝5Hz)，4.10(t，2H，J＝5Hz)，6.73(d，2H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，7.06(d，2H，J＝8Hz)，8.11(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；435[M-H]-.
實施例100[4-羥基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物101)使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.96(s，2H)，6.88-6.92(m，4H)，7.17-7.39(m，8H)，7.51-7.53(m，2H)，8.02(d，1H，J＝2Hz)，8.08(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；459[M-H]-.
實施例101[4-羥基-3-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物102)
使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.97(s，2H)，6.88-6.94(m，3H)，6.99-7.02(m，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，7.53-7.56(m，4H)，8.03(d，1H，J＝2Hz)，8.08(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；459[M-H]-.
實施例102[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物103)使用4-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.28(s，3H)，3.48-3.52(m，2H)，3.78(s，2H)，3.80-3.82(m，2H)，6.53(d，1H，J＝9Hz)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，7.08(d，2H，J＝9Hz)，7.15(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.47(d，2H，J＝7Hz)，7.92(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；517[M-H]-.
實施例103[4-(2-羥基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物104)使用4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；3.83(t，2H，J＝5Hz)，3.95(s，2H)，4.01(t，2H，J＝5Hz)，6.78(d，1H，J＝9Hz)，6.91(d，3H，J＝9Hz)，7.01-7.19(m，3H)，7.30-7.41(m，5H)，7.50-7.54(m，2H)，S.04s(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8Hz).ESI-MS(m/z)；503[M-H]-.
實施例104[4-氨基甲醯基甲氧基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物105)使用4-氨基甲醯基甲氧基-3-[4-(3-苯基)苯氧基苄基苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；3.34(bs，4H)，4.05(s，2H)，4.61(s，2H)，6.95-7.08(m，5H)，7.27-7.47(m，7H)，7.63(d，2H，J＝7Hz)，7.91(d，1H，J＝2Hz)，8.23(dd，1H，J＝2Hz，8Hz).ESI-MS(m/z)；516[M-H]-.
實施例105[4-(2-羥基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物106)使用4-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.30-1.46(m，10H)，1.69-1.74(m，2H)，3.87-3.91(m，4H)，3.95(s，2H)，4.14(t，2H，J＝5Hz)，6.77-6.79(m，2H)，7.06(d，1H，J＝9Hz)，7.12(dd，2H，J＝2Hz，9Hz)，7.99(d，1H，J＝2Hz)，8.22(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；463[M-H]-.
實施例106[4-[(2-羥基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物107)使用2-[4-甲醯基-(4-正辛氧基苄基)苯氧基]-N-甲氧基甲氧基甲醯胺作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.45(m，10H)，1.70-1.77(m，2H)，3.27-3.41(m，8H)，3.54(t，2H，J＝6Hz)，3.91(t，2H，J＝7 Hz)，4.03(s，2H)，4.55(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7Hz).ESI-MS(m/z)；520[M-H]-.
實施例107[4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物108)使用4-氨基甲醯基甲氧基-3-(4-正辛基氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；0.85(t，3H，J＝7Hz)，1.25-1.38(m，10H)，1.65-1.75(m，2H)，3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.96(s，2H)，4.58(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.11(d，1H，J＝9Hz)，7.28(bs，1H)，7.85(d，1H，J＝2Hz)，8.20(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；476[M-H]-.
實施例108[4-[(1-氨基甲醯基-1-甲基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物109)使用4-(1-氨基甲醯基-1-甲基乙基氨基甲醯基)甲氧基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.16-1.50(m，10H)，1.51(s，6H)，1.70-1.77(m，2H)，3.91(t，2H，J＝6Hz)，4.06(s，2H)，4.60(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，8.04(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；561[M+H]+.
實施例109[4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物110)使用4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.31-1.46(m，10H)，1.71-1.77(m，2H)，3.39(s，2H)，3.93(t，2H，J＝7Hz)，4.03(s，2H)，4.37(t，2H，J＝5Hz)，6.82-6.84(m，2H)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝2Hz)，8.24(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；462[M-H]-.
實施例110[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物111)使用4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.89(t，3H，J＝7Hz)，1.30-1.45(m，10H)，1.71-1.74(m，2H)，3.40(s，3H)，3.74(t，2H，J＝7Hz)，4.20-4.22(m，2H)，6.78(dd，2H，J＝2Hz，7Hz)，7.06(d，1H，J＝9Hz)，7.11(dd，2H，J＝2Hz，9Hz)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.22(dd，1H，J＝2H，9Hz).ESI-MS(m/z)；477[M-H]-.
實施例111[4-羥基-3-[4-[5-(2-羥基-1，1-二羥基甲基乙基氨基甲醯基)戊氧基]苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物112)使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-[5-(2-甲氧基甲基氧基-1，1-雙甲氧基甲基氧基乙基氨基甲醯基)戊氧基]苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.50-1.76(m，6H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，3.69-3.70(2s，6H)，3.87(s，2H)，3.92(t，2H，J＝8Hz)，6.79(d，2H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，7.92(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；526[M-H]-.
實施例112[4-羥基-3-[4-(6-氧代-嗎啉-1-基己氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物113)使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-(6-氧代-嗎啉-1-基己氧基)苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.52-1.55(m，2H)，1.62-1.70(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，2.41(t，2H，J＝7Hz)，3.48-3.57(m，4H)，3.59-3.64(m，4H)，3.88(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6Hz)，6.76(d，2H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，7.12(d，2H，J＝8Hz)，7.99(s，1H)，8.18(d，1H，J＝9Hz).ESI-MS(m/z)；490[M-H]-.
實施例113[4-羥基-3-[4-[5-(2-羥基乙基氨基甲醯基)戊氧基]苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物114)使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-[5-(2-甲氧基甲基氧基乙氧基氨基甲醯基)戊氧基]苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.46-1.50(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，2.22(t，2H，J＝7Hz)，3.26-3.31(m，2H)，3.57(t，2H，J＝6Hz)，3.88(s，2H)，3.92(t，2H，J＝6Hz)，6.77(d，2H，J＝9Hz)，6.81(d，1H，J＝9Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝2Hz)，8.19(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；464[M-H]-.
實施例114[4-(2-乙醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物115)使用4-(2-乙醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛基氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.24-1.28(m，12H)，1.74(s，3H)，3.57(m，2H)，3.89-3.99(m，6H)，5.17(m，1H)，6.79-6.81(m，3H)，7.06(d，2H，J＝9Hz)，7.92(m，2H).ESI-MS(m/z)；487[M-H]-.
實施例115[4-(2-甲磺醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物116)使用4-(2-甲磺醯基氨基乙氧基)-3-(4-正辛基氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.28-1.44(m，10H)，1.72-1.77(m，2H)，2.82(s，3H)，3.41-3.45(m，2H)，3.91-3.95(m，2H)，3.94(s，2H)，4.11-4.13(m，2H)，6.83(d，2H，J＝9Hz)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，7.04(d，2H，J＝9Hz)，8.16(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7Hz).ESI-MS(m/z)；540[M-H]-.
實施例116[3-(4-正辛氧基苄基)-4-(2-脲基乙氧基)苯甲醯基]膦酸(化合物117)使用3-(4-正辛氧基苄基)-4-(2-脲基乙氧基)-3苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)DMSO-d6；0.84(m，3H)，1.17-1.38(m，10H)，1.66-1.68(m，2H)，3.88(s，2H)，3.84-4.07(m，6H)，5.56(s，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.97(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.87-7.89(m，1H)，8.27(d，1H，J＝6.6Hz)，8.75(s，1H).ESI-MS(m/z)；504[M-H]-.
實施例117[4-羥基-3-[4-[3』-(5-羥基己氧基)-聯苯-3-基氧基]苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物118)
使用4-甲氧基甲基氧基-3-[4-[3』-(5-甲氧基甲基氧基己氧基)聯苯-3-基氧基]苄基]苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CDCl3；0.88-1.26(m，9H)，1.41-1.48(m，2H)，1.75(m，2H)，3.87(s，2H)，3.99(m，3H)，4.33(m，1H)，6.72-7.44(m，13H)，7.69-7.86(m，2H).ESI-MS(m/z)；574[M-H]-.
實施例118[4-羥基-3-[4-(6-氧代-哌嗪-1-基己氧基)苄基]苯甲醯基]膦酸(化合物119)使用4-[6-[4-(5-甲醯基-2-甲氧基甲基氧基苄基)苯氧基]己醯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；1.50-1.57(m，2H)，1.64-1.71(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，3.21-3.23(m，4H)，3.78-3.80(m，4H)，3.89(s，2H)，3.95(t，2H，J＝6Hz)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.94(d，1H，J＝2Hz)，8.06(dd，1H，J＝2Hz，9Hz).ESI-MS(m/z)；489[M-H]-.
實施例119[4-羥基-6-甲基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醯基]膦酸(化合物120)使用4-甲氧基甲基氧基-6-甲基-3-(4-正辛氧基苄基)苯甲醛作為原料，按照與實施例43同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.21(s，2H)，6.92-7.03(m，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.53-7.56(m，2H)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；449[M-H]-.
實施例120{5-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基}膦酸(化合物121)使用5-[4-(3-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.21(s，2H)，6.92-7.03(m，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.53-7.56(m，2H)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；449[M-H]-.
實施例121{5-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基}膦酸(化合物122)使用5-[4-(4-苯基)苯氧基苄基]噻吩-2-羰基氯作為原料，按照與實施例70同樣的操作得到標題化合物。
1H-NMR(δ)CD3OD；4.21(s，2H)，6.97-7.04(m，5H)，7.26-7.28(m，3H)，7.39(t，2H，J＝8Hz)，7.56-7.59(m，4H)，8.19(d，1H，J＝4Hz).ESI-MS(m/z)；449[M-H]-.
上述化合物1～化合物99和化合物101～化合物122的化學結構式如表3～表11所示。
表3


表4


表5


表6


表7


表8化合物89

化合物90

化合物91

表9


表10


表11


權利要求
1.通式(I)所示的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽 式中，A為-(CH2)n-、-CO-、-(CH2)n-CO-(CH2)m-、-(CH2)n-CS-(CH2)m-或支鏈亞烷基(碳原子數1～5)；B環和C環可以相同或不同，為苯環、萘環、薁環、或含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環；D為-(CH2)(n+1)-、-(CH2)n-O-(CH2)m-、-(CH2)n-S(O)o-(CH2)m-、-CF2-或-(CH2)n-NR10-(CH2)m-，其中R10為氫原子、可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的烷醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基羰基、可分支的烷氧基羰基(碳原子數1～20)、可分支的烷基磺醯基(碳原子數1～20)或可被取代的芳基磺醯基，D與構成C環的碳原子結合；E為氧原子或硫原子；P為磷原子；R1～R7可以相同或不同，為氫原子、滷素原子、硝基、氰基、可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的滷代烷基(碳原子數1～20)、可分支的滷代烷氧基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基、含有選自氮、氧和硫的原子的雜環或稠合雜環、-(CH2)n-OH、-(CH2)(n+1)-OH、可具有-(CH2)n-O-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)(n+1)-O-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-取代的芳基、可被-(CH2)n-O-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-O-取代的芳基、可具有-(CH2)n-S(O)o-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)(n+1)-S(O)o支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-S(O)o-取代的芳基、可被-O-(CH2)(n+1)-S(O)o-取代的芳基、-(CH2)n-COOR11、-O-(CH2)n-COOR11、-(CH2)n-SO3R11、-O-(CH2)n-SO3R11、-(CH2)n-CONR12R13、-O-(CH2)n-CONR12R13、-(CH2)n-SO2NR12R13、-O-(CH2)n-SO2NR12R13、可具有-(CH2)n-CO-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可具有-O-(CH2)n-CO-支鏈的烷基(碳原子數1～20)、可被-(CH2)n-CO-取代的芳基、可被-O-(CH2)n-CO-取代的芳基、可被-(CH2)n-季烷基化的氨基、可被-O-(CH2)(n+1)季烷基化的氨基、可被取代基取代的氨基，其中，R1和R2以及R4和R5可以與相鄰的碳原子一起形成5～7元飽和或不飽和烴環或者5或6元稠合雜環，B環為苯環時，R1、R2和R3不全為氫原子；R11為氫原子、可分支的烷基(碳原子數1～20)；R12和R13可以相同或不同，為氫原子或可分支的烷基(碳原子數1～20)；所述可被取代基取代的氨基，該取代基為可分支的烷基(碳原子數1～20)、可分支的烷醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基羰基、可分支的烷基磺醯基(碳原子數1～20)、可被取代的芳基磺醯基或可分支的烷氧基羰基(碳原子數1～20)；R8和R9可以相同或不同，為羥基、可分支的烷氧基(碳原子數1～20)，硫羥基、可分支的烷硫基(碳原子數1～20)或可被取代的氨基；n和m表示0～10的整數，o表示0～2的整數。
2.權利要求1的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽，其中A為-CO-，B環和C環為苯環。
3.權利要求1的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽，其中A為-CO-，B環為苯環，C環為含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環。
4.權利要求1的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽，其中A為-CO-，B環為含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環，C環為苯環。
5.權利要求1的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的加成鹽，其中A為-CO-，B環和C環為含有選自氮、氧、硫的原子的雜環或稠合雜環。
6.血液磷酸濃度降低藥，該藥物含有權利要求1～5中任一項的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為有效成分。
7.與血液高磷酸相關的疾病的治療藥，該治療藥含有權利要求1～5中任一項的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為有效成分。
8.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1～5中任一項的膦酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽和藥理學上可接受的載體。
9.權利要求1～5中任一項的與高磷酸相關的疾病的治療藥，該治療藥用於和其它與高磷酸相關的疾病的治療藥結合使用。
10.權利要求9的與高磷酸相關的疾病的治療藥，其中其它與高磷酸相關的其它疾病的治療藥為磷吸附劑。
11.權利要求10的與高磷酸相關的疾病的治療藥，其中磷吸附劑為鋁製試、鈣製劑或聚陽離子聚合物。
全文摘要
本發明提供具有降低血液磷酸濃度作用、下述通式(I)所示的新型化合物。[式中，A為－(CH
文檔編號A61P43/00GK101072783SQ20058004152
公開日2007年11月14日 申請日期2005年10月5日 優先權日2004年10月8日
發明者富山泰, 橫田昌幸, 德嵜一夫, 富田涼子 申請人:壽製藥株式會社