一種中藥注射製劑及其製備方法
2023-05-07 04:38:36
專利名稱：一種中藥注射製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，同時提供該製劑的製備方法，屬於中藥的技術領域。
背景技術：
冠心病、心絞痛等心血管疾病內科常見病，且具有發病率高，不好治癒，致殘率高、死亡率高等特徵，已嚴重威脅到世界人民的健康。心血管疾病之一冠心病，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，係指粥樣硬化病變使冠狀動脈管腔狹窄、阻塞，導致心臟心肌缺血而引起的心臟病，它和冠狀動脈功能性改變(痙攣)一起，統稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。冠心病是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型，也是嚴重危害人民健康的常見病。多發生在40～50歲以後，男性多於女性，近幾年來，隨著生活水平的提高，患病人群日益龐大，中、青年患者人數更是不斷增加，資料調查顯示，該病在歐美國家本病極為常見美國每年約50萬人死於冠心病，佔人口死亡人數的1/3～1/2，佔心臟病死亡的50～75％。在我國死亡率為29.6/10萬人，佔心臟病死亡人數的1/5左右，近年有增多趨勢。隨著科技的不斷進步，醫療水平的不斷提高，人們對心血管疾病如冠心病心絞痛等的診斷與防治方面取得了一定的成就，如檢查、治療手段的不斷更新，新的治療藥物的不斷面世，然而臨床結果並不如人意，新的治療措施並不能治癒該疾病，只能暫時緩解症狀，幫助度過危險期，西藥只能治標同時長期服用會帶來其他負面作用，因此人們把目光投入了傳統中藥，同時經過多年臨床試驗，發現中醫藥在治療此類病症方面具有一定的特色，顯示出一定優勢，特別是活血化瘀藥在治療心血管疾病方面取得重大療效，得到了專業界人士的肯定，成為近年來心腦血管領域研究的新的熱點。因此本發明立足中醫藥，尤其是活血化瘀藥，開發一種能迅速緩解症狀，解除病患痛苦，起效迅速，適用於急症治療的注射劑。
發明內容
本發明的目的在於公開一種具有活血化瘀作用的中藥注射劑，採用三七、川芎、紅花或其提取物、有效部位組方，針對現有技術，三七、川芎、紅花在心腦血管疾病治療方面已取得重大療效，得到業界人士的肯定，臨床發現舒胸片，在治療冠心病、心絞痛方面療效確切，但由於現有製劑是普通片劑，口服生物利用度低，起效慢，且日服次數較多，使得療效受到一定牽制，因此，開發一種生物利用度高，能充分迅速發揮藥效，吸收快，進而為冠心病、心絞痛、心肌梗塞等病人的急救贏得時間的新型劑型就成為本發明的目的。
本發明製劑是這樣構成的按照重量組份計算，它由三七10～500份、紅花10～500份與川芎10～1000份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。具體講，按照重量組份計算，它由三七50～200份、紅花50～200份與川芎50～500份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。優選的組方為，按照重量組份計算，它由三七80～120份、紅花80～120份與川芎100～300份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。
注射製劑包括直接用於注射給藥的注射液、需稀釋後用於靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的葡萄糖靜脈輸液和氯化鈉靜脈輸液以及用冷凍乾燥法或噴霧乾燥法製得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物。
所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑按照重量比計算，其中皂苷類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於1％；黃酮類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於1％；製劑中的皂苷類成分、黃酮類成分和其他所有可測成分之和佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於25％。
所述的製備方法是取三七、紅花與川芎三味藥材，分別加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮得粗提物或進一步採用醇沉法、絮凝沉澱法、柱層析法、有機溶劑萃取法、超臨界萃取法中的一種或幾種方法聯合使用得精製提取物，將藥材粗提取或精製提取物加入輔料製成不同的注射製劑。
具體講，所述製備方法是A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入5～15倍40～85％乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入1～4倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉1～4次，醇沉時乙醇含量為40～90％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉1～4次，醇沉時乙醇含量為40～90％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入輔料製成不同的注射製劑。
所述的注射用無菌塊狀物是這樣製備的A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物。
C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，將適當輔料加注射用水配製成溶液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，並在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
所述製劑中所採用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
本發明涉及的三七提取物可以是三七藥材的有效部位三七總皂苷；紅花提取物可以是紅花葯材的有效部位紅花總黃酮、川芎提取物可以是川芎藥材的有效部位川芎總生物鹼或川芎總內酯；三七提取物、紅花提取物、川芎提取物還可以是市售的或者採用其他製備方法製備得到的。
所述的中藥注射製劑主要用於治療冠心病、心絞痛、心律失常、瘀血疼痛、跌打損傷等疾病。
現有技術中，西醫學對心血管的診斷標準尚存諸多爭議，對冠心病、心絞痛等心血管疾病發生的機理尚未完全弄清，因此，臨床治療仍停留於對症處理，如調脂、降低血壓、擴張血管、控制血糖、溶栓、改善營養代謝、改善微循環等。中醫在治療心腦血管疾病方面較西醫具有一定的優勢，同時可在人體的「多靶點」上發揮作用，通過多途徑、多環節起綜合治療作用，有利於人體機體功能的恢復，尤其是在調整體內環境、改善臨床症狀、提高生活質量方面均有較好的療效，如可使患者的頭暈、頭痛、肢麻、乏力、納呆，甚至言語謇澀、偏癱等症狀明顯好轉，同時還可以預防或減輕併發症。同時現有技術舒胸片的臨床顯示該藥在治療冠心病心絞痛中，療效明顯，但由於普通片劑的劑型因素，使得臨床應用沒有發揮其應有療效，基於此，本發明人特立題開發一種生物利用度高，吸收快，適用於急救的注射製劑，並提供了製作該劑型的詳細工藝。
申請人進行了一系列實驗，確定本發明的技術方案。
實驗例1三七工藝考查①提取溶劑的考察稱取三七100g，共5份，分別加入8倍量水、30％、50％、70％、80％的乙醇提取3次，每次1.5小時，過濾，濃縮，乾燥，測定三七總皂苷含量，結果見表1。
表1提取溶劑對提取效果的影響
注藥材中三七總皂苷含量為8.0％。
由表2可以看出，三七在乙醇、水中均有一定的溶解性，但三七總皂苷在70％乙醇中的含量較高，同時總皂苷的提取率也較高，有利於進一步純化，因此選擇70％乙醇為最佳提取溶劑。
②提取條件的優化在提取溶劑確定的情況下，影響提取效果的主要因素有溶劑的用量、提取時間和提取次數，因此對這些主要影響因素進行考察。稱取9份三七，每份100g，按表2方案條件分別進行煎煮，濾過，濾液合併，濃縮，乾燥，以三七總皂苷提取率作為考察指標，結果見表2。
表2三七提取因素水平表
由表3可知，各因素對指標影響大小的次序為B＞A＞C，即提取次數對提取效果影響最大，其次是提取時間，溶劑的用量影響較小；方差分析表明，提取時間和溶劑用量的影響效果不明顯，提取次數對三七總皂苷的提取率有明顯的影響；綜合直觀分析與方差分析的結果，同時考慮省時、節能、經濟，確定最佳工藝組合為A2B3C1，即8倍量水煎煮3次，每次1.5h。
實驗例2紅花工藝考察①提取溶劑的考察紅花活血的有效成分主要是紅花黃色素，紅花黃色素為查耳酮類化合物，具有擴張冠脈、抗氧化、保護心肌、降血壓、免疫抑制和腦保護等多種藥理學功效。紅花黃色素的含量是評價紅花葯效的主要指標之一，由於紅花黃色素屬於水溶性成分，本發明通過實驗進行了驗證，稱取三七100g，共5份，分別加入10倍量水、10％、30％、50％、70％的乙醇提取2次，每次1小時，過濾，濃縮，乾燥，測定紅花黃色素含量，篩選試驗見表3。
表3提取溶劑對提取效果的影響
注藥材中紅花黃色素含量為2.0％。
由表2可以看出，紅花在乙醇、水中均有一定的溶解性，但紅花黃色素在水中溶解性最好，同時提取率最高，所以選擇水作提取溶劑。
②提取條件的優化在提取溶劑確定的情況下，影響提取效果的主要因素有溶劑的用量、提取時間和提取次數，因此對這些主要影響因素進行考察。稱取9份紅花，每份100g，按表4方案條件分別進行煎煮，濾過，濾液合併，濃縮，乾燥，，以紅花黃色素提取率作為考察指標，結果見表4。
表4紅花提取因素水平表
由表4可知，各因素對指標影響大小的次序為C＞B＞A，即溶劑用量對提取效果影響最大，其次是提取次數，提取時間影響較小；方差分析表明，溶劑用量有極顯著差異，提取次數也有一定影響，提取時間影響效果不明顯，綜合直觀分析與方差分析的結果，同時考慮省時、節能、經濟，確定最佳工藝組合為A1B2C3，即10倍量水煎煮2次，每次1h。
實驗例3川芎工藝考察稱取川芎100g，共5份，分別加入10倍量水、30％、50％、70％、80％的乙醇提取3次，每次1.5小時，過濾，濃縮，乾燥，測定三七總皂苷含量，結果見表1。
表5提取溶劑對提取效果的影響
注藥材中總生物鹼含量為1.2％。
由表5可以看出，川芎在乙醇、水中均有一定的溶解性，但川芎在70％乙醇中的含量最高，在水中提取率最高，綜合評價其含量和提取率，再結合節約成本等經濟因素，選擇水為提取溶劑。
實驗例4注射劑工藝研究1、小容量注射液或注射用濃溶液成型研究(1)活性炭用量用法考察注射劑在生產過程中由於溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質，使注射劑的安全性降低，因此在製備注射劑的過程中需要清除熱原性物質。目前除熱原的方法主要有高溫法、酸鹼法、超濾法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附熱原性成分，還具有助濾和脫色的作用，在清除熱原的同時可以改善製劑的外觀性狀，因此我們選用活性炭吸附法除熱原，對其用量進行考察。結果見表6。
表6活性炭用量考察表
由表6可以看出，三者均可以滿足注射劑的相關要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為1.0％和2.0％的比較合適；但從轉移率來判斷，0.1％用量和1％用量略好一點，綜合考慮以上因素，選擇藥液體積1.0％的活性炭脫色為最佳。
表7脫色時間考察表
從表7可以看出，隨著脫色時間的延長藥液的顏色變淡，但是有效成分的轉移率也相應減少，綜合考慮上述因素，選用煮沸20分鐘為最佳。
(2)溶液pH考察為適應人體生理需要，同時還要考慮藥液中各類成分的性質，在配液時需要對藥液的pH值進行適當調整。選擇三七總皂苷含量作為評價指標。
試驗方法及結果按處方量投料並按上述條件處理後，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調pH值，當達到下表所示的不同pH值時，煮沸後靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實驗結果見表8表8配液pH值的考察(以溶液外觀為考察指標)
結果表明，藥液煮沸後pH值在5.0含5.0以下的樣品出現沉澱，pH值在7.5含7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～7.0的藥液相對比較穩定，外觀沒有明顯變化。下面對其三七總皂苷含量進行測定。結果見表9。
表9配液pH值的考察(以三七總皂苷為考察指標)
由表9可知，藥液在調整pH值前後，指標成分三七總皂苷含量沒有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和三七總皂苷的含量變化，確定配液時藥液的pH值調在5.5～7.0之間。
2、注射用無菌塊狀物的凍幹工藝考察
(1)支架劑種類的篩選表10支架劑種類篩選
由表10可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，所有輔料均可製成凍乾粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復溶性角度綜合考察，甘露醇和混合輔料甘露醇、丙二醇，甘氨酸、聚乙二醇，右旋糖酐、山梨醇、吐溫的效果優於其他輔料，但考慮儘量減少輔料用量，選擇單獨使用甘露醇作為凍幹支架劑。
(2)冷凍乾燥條件篩選冷凍乾燥是一個比較漫長的乾燥過程，需要消耗大量能源。一個理想的凍幹條件不但可以節約大量能源，同時還可以縮短工時，因此我們對現有凍幹條件進行優化篩選。具體條件篩選見表11。
表11冷凍乾燥條件篩選
實驗結果顯示條件I、II和III製得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產的實際情況，最終選定總體用時較短的條件I，即冷凍乾燥條件為預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得成品。
實驗例5噴霧乾燥條件篩選噴霧乾燥技術可以使樣品在霧化的情況下迅速乾燥，保護有效成分，同時可以使樣品的含水量降低，有利於製劑的穩定性。但是噴霧乾燥的效果受進出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評價指標對這三個因素進行考察。
表12噴霧乾燥條件考察表
從上述試驗結果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進口溫度為130℃，出口溫度為60℃，氣流速度為18m·s-1的條件為最佳。
具體的實施方式(份為重量單位，如噸、千克、克)實施例1三七10份 紅花10份 川芎10份A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，將注射用甘露醇加注射用水配製成200mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，並在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍幹無菌塊狀物。經檢測，製劑中的皂苷類成分、黃酮類成分、生物鹼類成分含量之和佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量的26％。
實施例2三七500份 紅花500份 川芎1000份A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入6倍60％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入5倍水煎煮2.5小時，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉1次，使含醇量達50％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍水煎煮3次，每次1.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉3次，使含醇量分別為50％，60％，70％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為110℃，實際壓力在120kN/m3條件下熱壓滅菌60分鐘，即得直接用於注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。經檢測製劑中的黃酮類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量的2.5％。
實施例3三七10份 紅花500份 川芎1000份A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入12倍50％乙醇回流提取4次，每次1小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入4倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入5倍水煎煮5次，每次0.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉4次，使乙醇含量依次為40％，50％，70％，90％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入15倍水煎煮2.5小時，合減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉，使含醇量為75％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的葡萄糖，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105℃條件下，滅菌20分鐘，即得葡萄糖輸液劑。
實施例4三七100份 紅花100份 川芎200份A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍80％乙醇回流提取2次，每次2小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入2倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入10倍水煎煮3次，每次1.0小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉3次，使含醇量依次為60％，70％，80％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入12倍水煎煮2次，每次1.0小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉2次，使第一次含醇量為60％，第二次含醇量為80％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，再加入規定量的氯化鈉，按體積加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌，即得氯化鈉靜脈輸液劑。
實施例5三七提取物500份 紅花10份 川芎10份取紅花葯材，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍水煎煮3次，每次1.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉2次，使第一次含醇量達60％，第二次含醇量達80％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-40℃，預凍時間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至-5℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中即得凍幹無菌粉末。經檢測製劑中皂苷類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量的1.8％。
實施例6三七80份 紅花提取物120份 川芎240份取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入10倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.2％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在6℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為130℃，出風溫度為60℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧乾燥得粉末，分裝即得噴霧乾燥無菌粉末。經檢測製劑中黃酮類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量的23％，製劑中的皂苷類成分、黃酮類成分、生物鹼類成分含量之和佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量的38％。
實施例8三七提取物2份 紅花提取物2份 川芎提取物4份將三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝，凍幹，凍幹條件預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍乾粉針。經檢測，皂苷類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量25％；黃酮類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量31％；製劑中的皂苷類成分、黃酮類成分、生物鹼類成分含量之和佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量89％。
實施例9三七總皂苷5份 紅花總黃酮8份 川芎總生物鹼10份將三七總皂苷、紅花總黃酮和川芎總生物鹼合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值6.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，將注射用甘露醇加注射用水配製成200mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，凍幹，凍幹條件預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍乾粉針。
實施例10三七總皂苷10份 紅花總黃酮10份 川芎總內酯10份將三七總皂苷、紅花總黃酮和川芎總內酯合併，加入適量注射用水和泊洛沙姆溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值6.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，將注射用甘露醇加注射用水配製成100mg/m1溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，凍幹，凍幹條件預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍乾粉針。
權利要求
1.一種具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於按照重量組份計算，它由三七10～500份、紅花10～500份與川芎10～1000份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。
2.按照權利要求1所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於按照重量組份計算，它由三七50～200份、紅花50～200份與川芎50～500份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。
3.按照權利要求1或2所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於按照重量組份計算，它由三七80～120份、紅花80～120份與川芎100～300份製作而成，或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物加適當輔料製作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於注射劑包括直接用於注射給藥的注射液、需稀釋後用於靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的葡萄糖靜脈輸液和氯化鈉靜脈輸液以及用冷凍乾燥法或噴霧乾燥法製得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物。
5.按照權利要求4所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於製劑中含有皂苷類成分和黃酮類成分，按照重量百分比計算，其中皂苷類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於1％；黃酮類成分的含量佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於1％；製劑中的皂苷類成分、黃酮類成分和其他所有可測成分含量之和佔製劑中扣除輔料量和水分量後的總固體量不低於25％。
6.如權利要求1～4所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑的製備方法，其特徵在於取三七、紅花與川芎三味藥材，分別加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮得粗提物或進一步採用醇沉法、絮凝沉澱法、柱層析法、有機溶劑萃取法、超臨界萃取法中的一種或幾種方法聯合使用得精製提取物，將藥材粗提取或精提物加入輔料製成不同的注射製劑。
7.如權利要求6所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑的製備方法，其特徵在於A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入5～15倍40～85％乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓回收乙醇濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入1～4倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉1～4次，醇沉時乙醇含量為40～90％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～2.5小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉1～4次，醇沉時乙醇含量為40～90％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入輔料製成不同的注射製劑。
8.按照權利要求6或7所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑的製備方法，其特徵在於注射用無菌塊狀物是這樣製備的A、取三七藥材，粉碎成細粉，過篩，加入8倍70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍水溶解，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得三七提取物；B、取紅花葯材，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得紅花提取物；C、取川芎藥材，粉碎成細粉，過篩，加入10倍水煎煮2次，每次1小時，合併煎液，減壓濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為85％，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，減壓乾燥得川芎提取物；將上述三七提取物、紅花提取物和川芎提取物合併，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～7.0，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配製成200mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，並在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
9.按照權利要求6～7中任意一項所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑的製備方法，其特徵在於製劑中所採用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
10.按照權利要求1～3和6～9任意一項所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於三七提取物可以是三七藥材的有效部位三七總皂苷；紅花提取物可以是紅花葯材的有效部位紅花總黃酮、川芎提取物可以是川芎藥材的有效部位川芎總生物鹼或川芎總內酯。
11.按照權利要求1～3和6～10任意一項所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑，其特徵在於三七提取物、紅花提取物、川芎提取物還可以是市售的或者採用其他製備方法製備得到的。
12.按照權利要求1～3中任意一項所述的具有活血化瘀作用的中藥注射製劑在治療冠心病、心絞痛、心律失常、瘀血疼痛、跌打損傷等疾病中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種具有活血化瘀作用的中藥注射製劑及其製備方法，由藥材三七、紅花與川芎製成或是由相應重量份藥材經提取精製後得到的提取物組方，加入適當輔料製備而成，主要用於治療冠心病、心絞痛、心律失常、瘀血疼痛、跌打損傷等疾病，本發明工藝合理可行，質量穩定，療效確切，能為急重症病人的搶救贏得時間，是一速效、安全、有效的新型製劑。
文檔編號A61P19/00GK1939373SQ20051010781
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月30日 優先權日2005年9月30日
發明者於文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所