一種基於蒙特卡羅模擬的抗菌藥物藥效計算方法與流程

2023-04-29 20:08:16 2

本發明屬於體外藥動學/藥效學(Pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD)研究領域，涉及一種基於蒙特卡羅模擬（Monte Carlo Simulations, MCS）的抗菌藥物藥效計算方法。

背景技術：

蒙特卡羅模擬，或稱計算機隨機模擬方法，是一種利用隨機數進行數值模擬的方法。蒙特卡羅的基本思想很早以前就被人們所發現和利用。17世紀，人們就知道用事件發生的「頻率」來決定事件的「概率」。20世紀40年代中期隨著科學技術的發展和電子計算機的發明，為了適應當時原子能事業的發展，有人提出了蒙特卡羅模擬,，這是一種以概率統計理論為指導的一類非常重要的數值計算方法。MCS是採用不同統計取樣技術（如隨機數字，偽隨機數字等）來提供定量問題近似解決方案的隨機模擬方法。蒙特卡羅模擬的基本思想是：當所求解問題是某種隨機事件出現的概率，或者是某個隨機變量的期望值時，通過某種「實驗」的方法，以這種事件出現的頻率估計這一隨機事件的概率，或者得到這個隨機變量的某些數字特徵,並將其作為問題的解。簡單來說，MCS是基於人工創造一個隨機事件或「實驗」（通常是通過計算機）的分析方法，當運行到指定的次數，可以獲得任何特定目標的概率。

藥動學（pharmacokinetics, PK）和藥效學（pharmacodynamics, PD）是臨床藥理學的兩個重要組成部分。PK是研究機體對藥物的吸收、分布、代謝和排洩規律，主要反映藥物血藥濃度隨時間變化的規律。PD是研究血藥濃度和藥物效應之間的關係。根據抗生素PK和PD相關性，可將其分為濃度依賴型和時間依賴型兩類。當藥物的藥時曲線下面積（AUC）或藥物的峰濃度（Cmax）對藥物殺菌能力有顯著影響時，該類抗生素稱為濃度依賴型抗菌藥物，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性黴素B和達託黴素等。此類藥物的殺菌作用與合理的AUC與M IC的比值（AUC/M IC）或Cmax與M IC的比值（Cmax/M IC）相關。因此，此類藥物的給藥目標是最大化地提高藥物的AUC或者峰濃度來提高臨床療效，但劑量不能超過最低中毒劑量。第二類是指當藥物濃度是MIC的2～4倍時，其殺菌速率與藥物濃度超過MIC的時間（%T>M IC）密切相關，此類藥物亦稱為時間依賴型抗生素，如β-內醯胺類和林可黴素等。目前用於評價時間依賴型藥物殺菌作用的PK/PD參數主要是%T>MIC，此類藥物的給藥目標是儘量延長藥物濃度超過MIC的時間，而不出現藥物不良反應。

過去，人們主要通過AUC的平均值以及MIC90來衡量藥物在一個固定的給藥劑量下的藥效；這種評估方式忽略了藥物在體內的個體差異以及細菌的MIC值的廣泛分布使得簡單的通過比較AUC/MIC的某個值的分析方法很難全面地評估給藥後藥物的在動物體內真實的藥效。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是，提供一種同時能預測濃度依賴型和時間依賴型抗菌藥物藥效，並能給出給藥方案的計算方法。

本發明所採用的技術方案是：一種基於蒙特卡羅模擬的抗菌藥物藥效計算方法，包括如下步驟：

1）確定抗菌藥物屬於濃度依賴型還是時間依賴型，選擇最能預測該藥物體內活性的PK/PD參數（AUC/MIC或%T>MIC）；以及確定體內產生殺菌活性且不會出現耐藥性的PK/PD參數的目標值；

2）若藥物屬於濃度依賴型藥物，PK/PD參數為AUC/MIC，AUC=Dose/CL，AUC/MIC=Dose /CL/MIC，其中，Dose是24h給藥劑量（mg/kg b.w.），CL為體清除率（L/h/kg），MIC是最低抑菌濃度(μg/mL)；

3）若該藥物屬於時間依賴型藥物，PK/PD參數為%T>MIC，對於靜脈注射一室模型、一級吸收一室模型、靜脈注射二室模型或一級吸收二室模型，先採用二分法求出濃度方程f(c,θ,t)-MIC=0的解t1和t2，再通過公式(t2-t1)/24求出%T>MIC的值；

4）對參數初始化，設置蒙特卡羅模擬運行次數（通常5 000次或10 000次）；

5）對動學參數和細菌MIC的分布進行假設，通常假設藥動學參數服從對數正態分布(Log Gaussian distribution)，MIC根據統計學的結果服從自定義分布(custom distribution)；

6）運行模擬，對藥效指標AUC/MIC或者%T>MIC是否達標進行判斷，並記錄結果；

7）重複模擬，記錄每次循環指標的判斷結果，直到循環終止；

8) 根據每次的判斷結果，計算達標率TAR，並輸出其它參數，以及對結果作圖表。

所述步驟3）中，靜脈注射一室模型的濃度方程為：

；

一級吸收一室模型的濃度方程為：

；

靜脈注射二室模型的濃度方程為：

；

一級吸收二室模型的濃度方程為：

。

本發明所提供的基於蒙特卡羅模擬的濃度依賴型抗菌藥物藥效計算方法，其特徵在於，包括如下步驟：

1）根據藥物A的殺菌性能，確定用於蒙特卡羅分析的AUC/MIC目標值TA，根據A藥物的藥動學特徵，確定其體清除率CL值為，對臨床分離細菌的最小抑菌濃度MIC的統計分析，獲得細菌MIC的概率分布；

2）確定初始參數，確定給藥劑量Dose，定義循環次數i為N（如10000）次，初始值為1，循環增加1次，i=i+1，k為AUC/MIC>= TA的次數，初始值為0，若第i次循環時AUC/MIC[i]>=T，k=k+1，j為AUC/MIC< TA的次數，初始值為0，若第i次循環時AUC/MIC[i] =TA，k=k+1，反之，j=j+1；

6）對步驟3）~5）進行重複模擬，記錄每一個參數，如CL[i]、AUC[i] 、 MIC[i], 、AUC/MIC[i]的值，直到i=N次，循環終止；

7）根據公式TAR=k/i，得到TAR的結果，並輸出其它參數，以及對CL、AUC、MIC、AUC/MIC的結果作圖表。

本發明所提供的基於蒙特卡羅模擬的時間依賴型抗菌藥物藥效計算方法，其特徵在於，包括如下步驟：

1）根據藥物B的殺菌性能，確定用於蒙特卡羅分析的%T>MIC的目標值為TB；對於B藥物的藥動學模型，採用一級吸收二室模型，其公式為，A、B、α、β為混雜參數，ka為吸收速率常數，並確定各參數的值，對臨床分離細菌的最小抑菌濃度MIC的統計分析，獲得細菌MIC的概率分布；

2）確定初始參數，確定給藥劑量Dose，定義循環次數i為N（如10000）次，初始值為1，循環增加1次，i=i+1，k為[(T>MIC)/24]>= TB的次數，初始值為0，若第i次循環時[(T>MIC)/24]>= TB，k=k+1，j為[(T>MIC)/24]MIC)/24]MIC=(t2-t1)/24，求出%T>MIC [1]的值，若%T>MIC [1]>=0.35，k=k+1，反之，j=j+1；

7）對步驟3）~6）進行重複模擬，記錄每一個參數，如A[i]、B[i]、α[i]、β[i]、ka[i]、MIC[i]、%T>MIC[i]的值，直到i=N次，循環終止；

8）根據公式TAR=k/i，得到TAR的結果並輸出其它參數，以及對%T>MIC的統計學參數及概率統計等相關結果作圖表。

本發明的有益效果為：本發明所提供的抗菌藥物藥效計算方法，是以蒙特卡羅模擬方法為基礎，蒙特卡羅模擬( Monte Carlo simulation, MCS) 為抗菌藥物經驗治療和個體化治療提供了發現高效的抗菌治療方案的方法，通常表達為對細菌群體MIC的目標獲得概率（target attainment rate, TAR），能達到最高TAR或能達到90%TAR的給藥方案可能是提高抗菌藥物經驗治療的合理選擇。本發明能同時預測濃度依賴型和時間依賴型抗菌藥物藥效，以便能提供合理的給藥方案。

附圖說明

圖1為實施例1蒙特卡羅模擬得到的CL分布圖；

圖2為實施例1蒙特卡羅分析得到的AUC分布圖；

圖3為實施例1 MIC的統計值（左列）和蒙特卡羅模擬值（右列）；

圖4為實施例1蒙特卡羅模擬得到的AUC/MIC分布圖；

圖5為實施例1劑量為10mg/kg b.w. （body weight，體重）的藥物對不同MIC值的細菌的達標率（TAR）。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明作進一步的說明，但並不局限於此，本領域技術人員在不脫離本發明的基本技術思想前提下，所作出的修改、替換、變更均落入本發明的保護範圍。

實施例1

對濃度依賴型藥物A，具體步驟為：

（1）根據藥物A的殺菌性能，確定用於蒙特卡羅分析的AUC/MIC目標值120 h；根據A藥物的藥動學特徵，確定其體清除率CL值為0.421±0.058 L/h/kg；對臨床分離細菌的最小抑菌濃度MIC的統計分析，獲得細菌MIC的概率分布（見表1）。

細菌MIC的概率分布如表3-1所示。

表1 細菌臨床分離株對藥物A的MIC的分布概率

（2）確定初始參數

給藥劑量Dose=10mg/kg。定義循環次數i為10000次，初始值為1，循環增加1次，i=i+1。k為AUC/MIC>=120h的次數，初始值為0，若第i次循環時AUC/MIC[i]>=120h，k=k+1，j為AUC/MIC<120h的次數，初始值為0，若第i次循環時AUC/MIC[i] =120h，k=k+1，反之，j=j+1。

（6）對步驟3~5進行重複模擬，記錄每一個參數，如CL[i], AUC[i], MIC[i], AUC/MIC[i]的值，直到i=10000次，循環終止。

（7）根據公式TAR=k/i，得到TAR的結果為77.3%，即10 mg/kg b.w. （body weight，體重）的給藥劑量在臨床的治療中有77.3%的生物體的AUC/MIC值>=120h，達到較好的治療效果。運行模擬後，得到的AUC/MIC的統計學參數如表3所示。 對MIC值不同的細菌，AUC/MIC大於30、40、50、60、70、80、90、100、110、120的概率統計如表4所示。

表3 描述AUC/MIC分布的統計參數

表4 細菌在各個MIC範圍內達到特定的AUC/MIC比值的概率結果

（8）經過10000次從各自的概率密度函數中隨機抽樣後，得到的CL、AUC、MIC、AUC/MIC的分布圖分別如圖1~4所示。圖5為不同MIC值所對應的AUC/MIC的達標率分布圖（用箱形圖表示），AUC/MIC>=120h為達標。從圖中可以看到，當MIC為0.125μg/mL或以下時，藥物對細菌的殺菌效果非常好，且0.008~0.0625的達標率都是100%，隨著細菌MIC的增大，達標率也相應的變小。

實施例2

對於時間依賴型藥物，具體步驟為：

（1）根據藥物B的殺菌性能，確定用於蒙特卡羅分析的%T>MIC的目標值為35%；對於B藥物的藥動學模型，本實施例採用較為複雜的一級吸收二室模型，其公式為

，A、B、α、β為混雜參數，ka為吸收速率常數。其中各參數的分別為：A=10.40±2.64，B=7.39±2.22，α=1.98±0.81，β=0.39±0.03，ka=5.78±0.96。對臨床分離細菌的最小抑菌濃度MIC的統計分析，獲得細菌MIC的概率分布（見表5）。

表5 細菌臨床分離株對藥物B的MIC的分布概率

（2）確定初始參數

給藥劑量Dose=5mg/kg。定義循環次數i為10000次，初始值為1，循環增加1次，i=i+1。k為[(T>MIC)/24]>=0.35的次數，初始值為0，若第i次循環時[(T>MIC)/24]>=0.35，k=k+1，j為[(T>MIC)/24]MIC)/24]<0.35，j=j+1。根據細菌臨床分離株對藥物A的MIC的分布概率，定義在[0,1]均勻分布的取值區間對應的細菌MIC值（表6）。

表6 均勻分布的取值區間對應的MIC值

（3）在Matlab軟體中對A、B、α、β、ka進行第一次模擬，分別得到一個A[1]、B[1]、α[1]、β[1]、ka[1]的值，根據公式，可得

。

（4）在[0,1]區間中按均勻分布規則，隨機抽取一個值Random[1]，判斷Random[1]所在區間，賦予一個MIC[1]的值 。

（5）採用二分法求非線性方程C[1]-MIC=0，即

的兩個解t1和t2。具體方法包括：取初始區間[a, b]，當f(a)*f(b)MIC=(t2-t1)/24，求出%T>MIC [1]的值，若%T>MIC [1]>=0.35，k=k+1，反之，j=j+1。

（7）對步驟3~6進行重複模擬，記錄每一個參數，如A[i]、B[i]、α[i]、β[i]、ka[i]、MIC[i]、%T>MIC[i]的值，直到i=10000次，循環終止。

（8）根據公式TAR=k/i，得到TAR的結果為84.1%，即5 mg/kg b.w.（body weight，體重）的給藥劑量在臨床的治療中有84.1%的生物體的%T>MIC值>=0.35，達到較好的治療效果。運行模擬後，得到的%T>MIC的統計學參數如表7所示。 對MIC值不同的細菌，%T>MIC大於0.3、0.35、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的概率統計如表8所示。

表7 描述%T>MIC分布的統計參數

表8 細菌在各個MIC範圍內達到特定的AUC/MIC比值的概率結果

上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理和最佳實施例，在不脫離本發明精神和範圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明範圍內。