具有鎮咳活性的1,3－二氧環戊烷的製作方法

2023-04-26 14:34:51

專利名稱：具有鎮咳活性的1,3－二氧環戊烷的製作方法
技術領域：
本發明涉及(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇環縮醛類，其用作鎮咳藥及作為製備左羥丙哌嗪及其鹽類的中間體。本發明還涉及所述縮醛的製備方法。
以一般式(1)表示的優選化合物是那些Ra和Rb為含有少於6個碳原子的烷基的化合物。Ra和Rb優選相同；Ra和Rb更優選為甲基或乙基或者，與它們連接的碳原子一起形成含有5至6個碳原子的環。
本發明還涉及以一般式(1)表示的(S)-2，2-取代的1，3-二氧環戊烷的純對映體一價鹽，其含有藥學上可接受的酸。特別優選的藥學上可接受的酸是乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟腦磺酸和D-樟腦磺酸。
本發明特別優選的化合物是S(-)-1，2-亞環戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇馬來酸鹽；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富馬酸鹽；
S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇D-10-樟腦磺酸鹽。
以一般式(1)表示的本發明的化合物是以苯基哌嗪與以一般式(2)表示的(R)-1，2-甘油基-二氧環戊烷反應而製成的 式中X選自由氯、溴、碘及適當磺酯(R-SO3-)組成的組，其中R是C1-C3烷基、三氟甲基、苯基、對甲苯基及對甲氧苯基。
以一般式(2)表示的二氧環戊烷為已知化合物和/或可用已知方法製備。
更具體地說，以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是按常規方法，用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺醯氯與以一般式(4)表示的(R)-2，2-取代的1，3-二氧環戊烷-4-甲醇經酯化作用而製備。
R-SO3H(3) 式中Ra和Rb的定義同上所述。
以一般式(4)表示的1，3-二氧環戊烷-4-甲醇為已知化合物，其製備方法在許多文獻中已有敘述。例如，按照美國專利US5,190,867(02.03.1993)所述的方法，它們可通過發酵拆分以一般式(4)表示的外消旋物而製成，或者，最好基本上按照Borsa等人的歐洲專利EP147，847(07.03.1990)所述的方法，通過D-甘露醇1，2；5，6-雙-二氧環戊烷的氧化降解作用而製成，它們用於製備(+)-1，2-異亞丙基-sn-甘油(在一般式(4)中，Ra和Rb是甲基)，及其甲苯磺酸鹽(在一般式(3)中，Ra和Rb是甲基，R是對甲苯基)。
在J.Org.Chem.564056頁(1991)和Synthesis，587(1992)中也公開了製備D-甘露醇1，2；5，6-雙-二氧環戊烷及其相應D-甘油醛縮醛的方法，其中特別敘述了以D-甘露醇製備2，3-氧-(3-亞戊基)-D-甘油醛，產率為55％。
以一般式(2)表示的4-滷甲基-二氧環戊烷，式中X是氯、溴或碘，也可以以一般式(2)表示的相應磺酸鹽(X＝RSO3-，其中R同上所述)為原料，通過在惰性溶劑中與適當鹼或鹼土金屬(鈉、鉀或鈣)的滷化物反應而製成，而惰性溶劑選自由丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞碸、乙腈、C1-C4醇及它們的混合物組成的組。
另外，以一般式(2)(X為氯、溴)表示的二氧環戊烷也可以如歐洲專利EP0,930,311(21.07.1999)所述那樣，通過相應3-滷-1，2丙二醇進行二氧環戊烷化作用而製成。特別優選為3-氯-丙二醇。優選縮醛劑是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、環己酮、縮醛或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。
此外，以一般式(2)(X為氯、溴)表示的二氧環戊烷也可以按照法國專利FR1,522,153或更一般地說，按照Blicke FF等人在J.A.C.S(741735頁，1972年及761226頁，1954年)所述製備(±)2-氯甲基-1，4-二螺[4，5]-癸烷的方法，以手性表氯醇或表溴醇或相應的手性3-滷-丙二醇與環烷酮進行縮醛作用而製成。
所述手性表氯醇或表溴醇及相應3-滷-丙二醇也都是容易得到的中間體，例如，其各自的外消旋物通過動態拆分[按照Furrow等人，J.Org.Chem.，636776頁，(1998)或還可以按照T.Takeichi等人，Tetrahedron，363391頁，(1980)]或通過酶拆分[參見Kasai N等人，JP02257895(1990)；C.A114，41064q，(1991)]都可以得到這些化合物。
在仲胺轉化成叔胺的常規反應條件下，每摩爾以一般式(2)表示的烷基化劑配至少1摩爾或稍稍過量的苯基哌嗪，在至少1摩爾中和鹼的存在下使苯基哌嗪與以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧環戊烷進行烷基化反應。
中和鹼選自由磨細的無機鹼，如鹼或鹼土金屬(鈉、鉀、鎂、鈣)的碳酸鹽或碳酸氫鹽或鈣或鎂的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身組成的組，而苯基哌嗪可在以後再循環進入後續生產循環。
甲基化反應可在加熱，選擇性地可在諸如甲苯和/或二甲苯等惰性溶劑中進行，當反應在溶劑回流的條件下進行時，有利於縮短反應時間。
甲基化反應完成後，過濾或通過離心去掉任何不溶性物質，然後用水反覆洗滌有機相直至容易除去雜質和副產物，餾出溶劑以得到高產率的殘餘物，其由以一般式(1)表示的本發明的基本純1，3-二氧環戊烷組成，通過直接結晶或與所需藥學上可接受的酸進行成鹽作用之後都可以回收該化合物。
化合物(1)及其鹽均很容易從常規溶劑結晶析出因此，本發明的方法使由於微量縮水甘油和/或表滷代醇以潛在雜質存在的汙染危險減至最小。
以一般式(1)表示的化合物的一價鹽可通過常規方法製備，如以等分子量所需要的酸在一適當溶劑中進行成鹽作用，然後結晶析出所生成的鹽。
此外，以一般式(1)表示的本發明的化合物及其一價鹽基本上是無味的，在嘗過常見左羥丙哌嗪後也不會有苦味。化合物(1)是左羥丙哌嗪的有效前驅約，這是因為一般式(1)表示的1，3-二氧環戊烷及其鹽的水溶液通過熱水解並在過量1摩爾稀釋無機酸，如鹽酸，或可溶於水的羧酸，如乙酸、丙二酸或檸檬酸的促進下可轉化成左羥丙哌嗪。
以一般式(1)表示的化合物及其一價鹽的水溶液在生理酸鹼值中都很穩定。
本發明的化合物及其鹽本身具有鎮咳活性，這已由通過靜脈途徑進行的與左羥丙哌嗪自身相比較的對比測試的實驗結果所證實。所述活性並不是因轉化成左羥丙哌嗪而產生的。
測試是在雄性Dunkin-Hartley豚鼠(每組有4至6隻動物)身上進行，使它們施以0.0045％(p/v)辣椒素水溶液的氣溶膠[Lavezzo A.，Pulm.Pharmacol.，5143-147頁，(1992)；GallicoL等人，Br.J.Pharmacol.，112795-800頁，(1994)]，五分鐘後，靜脈輸入0.5ml(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富馬酸鹽溶液(DF 1689A，10mg/kg)，與靜脈輸入0.5ml pH值為4.5的左羥丙哌嗪(10mg/kg)和等體積生理鹽水(對照)進行比較。記錄4分鐘辣椒素氣溶膠施加期間咳嗽發作的次數，從而證實與對照組動物計算得到的43.6％抑制作用相比，本發明的化合物對咳嗽的刺激有顯著抑制作用(47.3％)。
事實上，所記錄的咳嗽發作的次數如下對照組動物為9.17±1.01，用左羥丙哌嗪治療過的動物為5.17±0.54，用本發明的化合物DF 1689A治療過的動物為4.83±0.54。
鎮咳作用還表現為長效性實際上，在靜脈輸注後15和30分鐘，計算出因辣椒素水溶液的氣溶膠施用而誘發刺激咳嗽的抑制值為34.6％和27.3％。
以一般式(1)表示的化合物及其鹽類也可通過氣溶膠適量施用；實際上，雄性Dunkin-Hartley豚鼠以1％(重量/體積)DF 1689A和左羥丙哌嗪水溶液氣溶膠施用10分鐘，與對照組動物(生理鹽水溶液氣溶膠)相比，顯示由兩種藥物誘發咳嗽發作的次數大幅減少，兩種藥物的抑制作用大約為35％。
當化合物(1)用作鎮咳藥時，可用常規技術和賦形劑配製成用於口服、腸道外或氣溶膠途徑給藥的藥物組合物，如膠囊、腸溶片劑、糖衣片、控釋製劑等形式。
每日平均劑量將取決於各種因素，如咳嗽發作的次數和嚴重程度以及患者的一般情況(年齡、性別和體重)。對於體重為60公斤的成年受試者，每日劑量在約10mg至1500mg以一般式(1)表示的化合物之間的範圍內變化，最好分成多次給藥。本發明的化合物也可給小孩服用，甚至長期服用，但由於其低毒性需要適當調整劑量。
最後，本發明的化合物也可用作製備左羥丙哌嗪及其鹽類的中間體。
向6.45g這種醇的乙酸乙酯(18ml)溶液連續加入6ml三乙胺，然後在攪拌和外部冷卻的條件下，加入7.76g對甲苯磺醯氯的乙醇錒溶液(18ml)。混合物在室溫下攪拌12小時，再用水(10ml)稀釋，分離有機相和水相，並用水反覆洗滌(3×10ml)，用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓條件下蒸乾，得到11.98g 2，3-氧-(3-亞戊基)-D-甘油甲苯磺酸鹽，[α]D＝-4[二甲基甲醯胺(DMF)]。
邊強烈攪拌邊向甲苯磺酸鹽的正丁醇(70ml)溶液按順序加入4.5g磨細的碳酸鈉和6ml苯基哌嗪。混合物在攪拌條件下回流，並在回流溫度下反應20小時。然後，在減壓下蒸發掉正丁醇，用水使殘餘物溶解，用乙酸乙酯反覆萃取。乾燥和過濾混合有機相，再在真空條件下蒸發溶劑，將所得的殘餘物在含水甲醇中結晶析出，得到8.95gS(-)1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也稱為4-苯基哌嗪、1-(2，2-二乙基-1，3-二氧環戊烷-4-基-甲基)。實施例2按實施例1所述步驟，用2，3-氧-(2-亞丙基)-D-甘油甲苯磺酸鹽製成S(-)1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也稱為4-苯基哌嗪、1-(2，2-二甲基-1，3-二氧環戊烷-4-基-甲基)。實施例3在惰性氣氛中，向3.1g 2，3-氧-(3-亞環己基)-D-甘油，[α]D＝+15.6(乙醇錒)的二氯甲烷(10ml)溶液加入2.8ml三乙胺，然後冷卻至大約15℃，一滴一滴加入2ml含有1.44ml甲磺醯氯的二氯甲烷溶液，以防止反應混合物的內部溫度超過30℃。所得懸浮液在室溫下攪拌1小時，再用冰水稀釋。分離有機相，用水洗滌，用活性炭脫色，在真空條件下蒸發得到4.3g殘餘物，即2，3-氧-(3-亞環己基)-D-甘油甲苯磺酸鹽，[α]D＝-3.3(三氯甲烷)。
1H-NMRδ4.37(m，1H)；δ4.24(m，2H)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝6.4Hz)；δ3.8(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝5.4Hz)；δ3.1(s，3H)；δ1.7，1.3(m，10H)。
向甲磺酸鹽的甲苯溶液(16mL)加入5.45ml苯基哌嗪。然後，使反應混合物回流直至反應完成(約8小時)。將反應混合物冷卻至大約50℃，加入10ml水，強烈攪拌至少10分鐘。分離有機相和水相，並用水反覆洗滌有機相。蒸發掉溶劑，得到溶解在加熱異丙醇(15mL)的粘稠油品。所得溶液再緩慢地冷卻，分離出結晶固體，即S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇。
63-64℃，[α]D＝-7.8°(1％甲醇)；1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9，2.55(m，6H)；δ1.7，1.3(m，10H)。實施例4按實施例1和3所述步驟，以1，3-二氧環戊烷，其選自下列組成的組2S-1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-甲醇，對甲苯磺酸鹽；2S-1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-氯甲基；
2S-1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇三氟甲磺酸鹽；2S-1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-氯甲基；2S-1，3-二氧環戊烷-4-氯甲基-2，2-二甲基；2S-1，3-二氧環戊烷-4-碘-甲基-2，2-二甲基；與苯基哌嗪反應，生成下列化合物S(-)-1，2-亞環戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。實施例5邊攪拌邊向S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇(0.632g)的無水乙醇(8ml)溶液加入0.232g富馬酸。混合物攪拌至完全溶解，然後，在真空條件下蒸發掉溶劑，將固體殘餘物在丙酮中結晶析出，得到結晶固體S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇富馬酸鹽(DF1689A，0.52g)，熔點為162-164℃，[α]D＝-15.7(c＝1％；甲醇)；1H-NMRδ7.5(dd，2H，J1＝8.7，J2＝7.3)；δ7.2(m，3H)；δ6.75(s，2H)；δ4.8(m，1H)；δ4.35(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝6.7Hz)；δ3.86(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝5.8Hz)；δ3.6-3.4(m，10H)；δ1.8-1.48(m，10H)。實施例6使S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇與L-酒石酸、馬來酸、D(+)-10-樟腦磺酸、L-扁桃酸進行成鹽反應，生成下列化合物S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，L-酒石酸鹽，熔點為130-132℃，[α]D＝-9.7°(c＝1％；甲醇)；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，馬來酸鹽，熔點為160-162℃，[α]D＝-23.6(c＝1％；甲醇)；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，D(+)-10-樟腦磺酸鹽，熔點為110-115℃，[α]D＝-3.9(c＝1％；甲醇)；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，L-扁桃酸鹽，[α]D＝+26.8(c＝1％；甲醇)。實施例7使70ml含水乙酸(10％重量/體積)與3.5g S(-)-1，2-亞環戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇的懸浮液回流2小時，使懸浮液中的蒸氣冒泡，餾出環戊酮，從而達到分離的目的。加入10％氫氧化鈉溶液使水相中和至pH值等於7，然後冷卻至5-10℃，得到2.05g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇，熔點為102-103℃，[o]D＝-23.5°(2.8％二氯甲烷)。實施例8另外，邊攪拌邊把0.35摩爾當量的實施例1至4所述的其中一種1，3-二氧環戊烷衍生物，即S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亞環戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，分批加到45ml水中含有36％鹽酸(36ml)的溶液中；懸浮液加熱至80℃，得到澄清溶液，在該溫度再保持30分鐘，然後冷卻至20-25℃。用二氯甲烷(3×15ml)反覆萃取水相，再加入正丁醇(0.5L)。使二相混合物回流，蒸餾出水和正丁醇共沸物，回收大約300ml餾出液，然後冷卻以加快(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇氫氯化物的結晶析出(85g)。
使125ml氫氯化物的水溶液在50℃加熱15分鐘，並用活性炭(2.2g)脫色，過濾後，再加入氫氧化銨水溶液(30％重量/重量)中和。迅速加熱至50℃之後，加入(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇晶體，溶液就開始結晶。同時，讓懸浮液自身冷卻，在+2-+4℃保持2小時，過濾後得到70-72g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1，2-丙二醇。
權利要求
1.以一般式(1)表示的化合物，其特徵在於一般式(1)表示如下 式中，每個Ra和Rb可以相同或不同，表示氫、C1-C6烷基、苯基，或Ra和Rb與它們連接的碳原子一起形成可選擇性取代的4至7個原子的碳環。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於Ra和Rb相同。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於Ra和Rb是甲基或乙基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於所述化合物選自以下化合物S(-)-1，2-亞環戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(2-亞丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(3-亞戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇馬來酸鹽；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸鹽；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富馬酸鹽；S(-)-1，2-亞環己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇D-10-樟腦磺酸鹽。
5.一種用苯基哌嗪與以一般式(2)表示的(R)1，2-甘油基-二氧環戊烷反應製備以一般式(1)表示的化合物的方法，其特徵在於所述方法中所用以一般式(2)表示的化合物如下 式中，X選自由氯、溴、碘及適當磺酯(R-SO3-)組成的組，其中R是C1-C3烷基、三氟甲基、苯基、對甲苯基及對甲氧苯基。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於以甲苯或二甲苯為溶劑在鹼的存在下進行反應。
7.藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物含有如權利要求1-4所述化合物及混合有適當載體。
8.如權利要求1-4所述化合物作為製備具有鎮咳活性的藥物的應用。
全文摘要
本發明揭示了(S)－3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇環縮醛類，其用作鎮咳藥及作為製備左羥丙哌嗪及其鹽類的中間體，本發明還揭示了所述縮醛的製備方法。
文檔編號C07D317/28GK1444578SQ01813456
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月18日 優先權日2000年7月28日
發明者M·阿萊格蒂, M·C·切斯塔, R·柯蒂, L·佩裡格裡尼, G·梅裡羅 申請人:冬姆佩股份公司