新穎噻吩衍生物的製作方法

2023-04-26 09:51:21

專利名稱：新穎噻吩衍生物的製作方法
技術領域：
本發明關於式(I)的S1P1/EDG1受體拮抗劑及其於醫藥組合物的製備中作為活性成份的用途。本發明亦關於相關方面，包括製備該等化合物的方法，含有一種或多種式(I)化合物的醫藥組合物，及其當單獨或與其它活性化合物或治療組合使用時作為改進血管功能的化合物及作為免疫調節劑的用途。

背景技術：
人類免疫系統用來保護人體以對抗可引起感染或疾病的外來微生物及物質。複雜的調節機制可確保免疫響應朝向對抗入侵物質或有機體而並非對抗宿主。於某些情形下，這些控制機制不受控調而產生自身免疫響應。不受控制的發炎性響應會造成嚴重的器官、細胞、組織或關節損傷。若使用目前的治療，通常會抑制整個免疫系統且亦會嚴重危害身體對感染的響應能力。此類中典型藥劑包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢素或氨甲蝶呤。當將可減輕炎症並抑制該免疫響應的腎上腺皮質類固醇用於長期治療時，會引起副作用。雖然非類固醇類的抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎症，但卻呈現出相當大的副作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細胞因子信號傳導的藥劑。
具有免疫調節性能但不會破壞免疫響應且具有減輕的副作用的口服活性化合物會顯著改良目前對未受控發炎性疾病的治療。
在器官移植領域，必須抑制宿主的免疫響應以防止器官排斥反應。即使在器官移植接受者服用免疫抑制藥時，其亦會經歷某一排斥反應。排斥反應最頻繁地發生於器官移植後的前幾周，但排斥反應發作亦會於移植後數月甚至數年時出現。通常用多達三或四種藥物的組合來提供最大保護抑制排斥反應，同時使副作用最小。目前用於治療移植器官排斥反應的標準藥物在T-型或B-型白血球活化中會干擾各個細胞內通路。此等藥劑的實例為幹擾細胞因子釋放或信號傳導的環孢菌素、達克珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)、或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或15-脫氧精胍菌素，即一種白血球分化抑制劑。
廣泛免疫抑制治療的有益效果可體現出其效能；然而，該等藥劑產生的全身免疫抑制會減少免疫系統對感染及惡性腫瘤的防禦。而且，標準免疫抑制藥通常以高劑量使用從而會引起或加速器官損傷。


發明內容
本發明提供式(I)的新穎化合物，其為G蛋白耦合受體S1P1/EDG1的拮抗劑並具有強力且長效免疫抑制效果，此效果藉由減少循環及浸潤T-及B-淋巴細胞的數目但並不影響其成熟、記憶或擴增而達成。由S1P1/EDG1拮抗病性引起的循環T-/B-淋巴細胞的減少(以及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1活化的內皮細胞層功能的改良)使此等化合物可用於處理未受控發炎性疾病且可用於改良血管功能。
本發明化合物可單獨使用或與可抑制T-細胞活性的標準藥劑組合使用以提供一當與標準免疫抑制性療法相比較時可減少感染傾向的新穎免疫抑制性療法。而且，本發明化合物亦可與經降低劑量的傳統免疫抑制劑療法組合使用，從而一方面提供有效的免疫抑制活性，同時另一方面減少與較高劑量的標準免疫抑制藥有關的最終器官損傷。與S1P1/EDG1活化有關的改良的內皮細胞層功能的觀察可提供化合物改善血管功能的額外益處。
人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及胺基酸序列為業內已知且公開於(例如)Hla、T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313、WO 91/15583(1991年10月17日公開)、WO99/46277(1999年9月16日公開)。式(I)化合物的效力及效能分別使用GTPγS分析確定EC50值及藉由量測經口施用後大鼠體內循環淋巴細胞來評價(參見實例中)。
以下段落提供組成本發明化合物的各種化學部分的定義，且除非另有一清晰陳述的定義提供更廣泛的定義，否則擬於整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
實施方式 任何所提及的式(I)化合物皆應理解為亦指的光學純對映異構體、對映異構體(例如，外消旋異構體)混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋異構體、及非對映外消旋異構體混合物，以及此等化合物的鹽(尤指醫藥上可接受的鹽)及溶劑化物(包括水合物)及其它形態形式(若適合且方便)。
術語低級烷基，單獨或與其它基團結合使用時，意指具有1至5個碳原子(較佳為1至3個碳原子)的飽和的、具支鏈的或較佳為直鏈的基團。低級烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。
術語低級烷氧基意指R-O基團，其中R為低級烷基。低級烷氧基的較佳實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語羥基-低級烷氧基意指具有一羥基的直鏈或支鏈烷氧基鏈，其中該羥基與該低級烷氧基的氧之間至少有兩個碳原子。羥基-低級烷氧基的實例為2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、3-羥基-1-甲基-丙氧基、3-羥基-丁氧基，等等。
術語低級烷氨基或二-(低級烷基)氨基分別意指R′-NH-或R′-NR″-基團，其中R′及R″各獨立為低級烷基。低級烷氨基或二-(低級烷基)氨基的較佳實例為甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基及N-甲基-N-乙基-氨基。
術語滷素意指氟、氯、溴或碘，較佳指氟或氯。
鹽較佳為式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽。
成鹽基團為具有鹼性或酸性性質的基團或基。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性基(例如，未形成肽鍵或吡啶基的氨基、第二氨基)的化合物可與(例如)無機酸形成酸加成鹽。當存在若干鹼性基團時，可形成單-或多-酸加成鹽。
具有酸性基團(例如，羧基或酚系羥基)的化合物可形成金屬或銨鹽(例如，鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽))或具有氨或適宜有機胺的銨鹽(例如，第三單胺(例如，三乙基胺或三-(2-羥基乙基)-胺)或雜環鹼(例如，N-乙基-吡啶或N，N′-二甲基-哌嗪)。亦可為鹽的混合物。
具有鹼性及酸性基團兩者的化合物可形成內鹽。
出於分離或純化的目的，以及對進一步用作中間物的化合物而言，亦可能使用醫藥上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽。然而，只有醫藥上可接受的、無毒性的鹽方可用於治療目的，且因此該等鹽為較佳。
詞語醫藥上可接受的鹽涵蓋對活有機體無毒的無機酸或有機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、肉桂酸、巴莫酸、硬脂酸、，麥胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、琥珀酸、三氟乙酸及諸如此類)的鹽或在式(I)化合物實質上為酸性的情況下為無機鹼(如一鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及諸如此類)的鹽。對於醫藥上可接受的鹽的其它實例，可特別參考[Saltselection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
i)本發明為關於式(I)的新穎噻吩衍生物，
式(I) 其中 R1代表氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素； R2代表氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素； R3代表氫、羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(-2-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-2-乙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-3-丙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙醯基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、低級烷氧基、氟-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲醯基-丙氧基、3-(低級烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34； R31代表氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2-低級烷氧基乙基、3-羥丙基、3-低級烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(低級烷氨基)乙基、2-(二-(低級烷基)氨基)乙基、羧甲基、低級烷基羧甲基、2-羧乙基、或2-(低級烷基羧基)乙基； R32代表氫或甲基； R33代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、或二甲氨基； R34代表羥甲基、羥乙基、胺甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、胺乙基、2-甲氨基-乙基，或2-二甲氨基-乙基； k代表整數1、2、或3； m代表整數1或2； n代表整數0、1、或2； R4代表氫、低級烷基或滷素； R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基； R6代表視情況可經單-或雙-取代的苯基，其中該等取代基為獨立選自甲基、乙基、三氟甲基、滷素及甲氧基；或視情況可經甲基或甲氧基取代的2-、3-或4-吡啶基；且 R7代表氫或甲基； 及光學純對映異構體、對映異構體的混合物(例如外消旋異構體)、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋異構體、非對映外消旋異構體混合物、以及此等化合物的鹽及溶劑化物及其它形態形式。
ii)本發明的一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1及R4代表氫，且R2代表甲基。
iii)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氫且R2及R4代表甲基，其中R4相對於R3處於鄰位。
iv)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氫，R2代表甲基且R4代表相對於R3處於鄰位的乙基。
v)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氫，R2代表甲基且R4代表相對於R3處於鄰位的氯。
vi)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1及R4代表氫且R2代表氯。
vii)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表氫、R2代表甲氧基且R4代表相對於R3處於鄰位的氯或氟。
viii)本發明的另一較佳實施例為關於實施例i)的噻吩衍生物，其中R1代表甲氧基且R2及R4代表氫。
ix)本發明的一更佳實施例為關於實施例i)至viii)中任一個的噻吩衍生物，其中R3代表氫、羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如以上式(I)所定義。
x)本發明的另一更佳實施例為關於實施例i)至viii)的任一個的噻吩衍生物，其中R3代表羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如上式(I)所定義。
xi)本發明的又一更佳實施例為關於實施例i)至viii)的任一個的噻吩衍生物，其中R3代表羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、-CO-NHR31、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基，或-O-CH2-CONR31R32，其中R31及R32如以上式(I)所定義。
xii)本發明的一尤佳實施例為關於實施例i)至xi)中任一個的噻吩衍生物，其中R5代表乙基。
xiii)本發明的另一尤佳實施例為關於實施例i)至xii)中任一個的噻吩衍生物，其中R6代表一未經取代的苯環。
xiv)本發明的一更佳實施例為關於實施例i)至xiii)中任一個的噻吩衍生物，其中R7代表氫。
本發明的一較佳實施例為關於式(I)的化合物，其中 R1代表氫； R2代表氫、低級烷基或低級烷氧基； R3代表2，3-二羥基丙基、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、羥基、羥基-低級烷氧基、1-甘油基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32或-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32； R31代表氫、甲基或2-羥基乙基； R32代表氫或甲基； m代表整數1； R4代表氫、低級烷基或滷素； R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基； R6代表視情況可經單-或雙-取代的苯基(其中該等取代基為獨立選自甲基、乙基、三氟甲基、滷素及甲氧基)或3-吡啶基；且 R7代表氫。
較佳式(I)化合物為以下給出的實例。
極佳式(I)化合物為 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮、 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-(2-甲基-苯基)-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮及 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮。
式(I)化合物及/或其醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈用於經腸、非經腸或外敷施用的醫藥組合物形式的醫藥。舉例而言，它們可以下列方式施用以(例如)錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口施用，以(例如)栓劑形式經直腸施用，以(例如)注射溶液或輸注溶液形式非經腸施用，或以(例如)軟膏、乳霜或油劑形式外敷施用。
該等醫藥組合物的製備可以任何業內熟練技術者熟悉的方式(參見(例如)Mark Gibson編輯，Pharmaceutical Preformulation andFormulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington的The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College ofPharmacy and Science)藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽(視情況可與其它具治療價值的物質組合)連同具有適宜的、無毒的、惰性的、在治療上可兼容的固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑施用形式而達成。
該等包含式(I)化合物的醫藥組合物可用於預防及/或治療與激活的免疫系統相關的疾病或病症。
這種疾病或病症選自由下列組成的組移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜及皮膚)排斥反應；藉由幹細胞移植引發的移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群，包括類風溼性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病(例如克隆氏病(Crohn′s disease)及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、乾癬性關節炎、甲狀腺炎(例如橋本氏甲狀腺炎)、葡萄膜視網膜炎；特應性疾病(例如鼻炎、結膜炎、皮炎)；哮喘病；I型糖尿病；感染後自身免疫疾病，包括風溼熱及感染後腎小球腎炎；實體癌及腫瘤轉移。
較佳地，可用式(I)化合物預防或治療的疾病或病症選自由移植器官(選自腎、肝、心臟及肺)的排斥、藉由幹細胞移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫症候群(選自類風溼性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、乾癬性關節炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎)及特應性皮膚炎組成的群。
本發明亦關於預防或治療本文所提及的疾病或病症的方法，該方法包括向患者投與一具醫藥活性的數量的式(I)化合物。
並且，式(I)化合物亦可與一或若干種免疫調節劑組合用於預防及/或治療本文所提及的疾病及病症。根據本發明的一較佳實施例，該等藥劑為選自由免疫抑制劑、腎上腺皮質類固醇、細胞毒性藥、粘附分子抑制劑、細胞因子、細胞因子抑制劑、細胞因子受體拮抗劑及重組細胞因子受體組成的群。
本發明亦關於式(I)化合物用於製備視情況與一或若干種免疫調節劑組合使用來預防或治療本文所提及的該等疾病及病症的醫藥組合物的用途。
本發明亦關於可在體內可轉換為式(I)化合物本身的式(I)化合物的前藥。因而，任何對式(I)化合物的參照皆應理解為亦指式(I)化合物的相應前藥(若適合且方便)。
式(I)化合物可藉由以下所給出的方法、藉由實例中所給出的方法或藉由類似方法製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑變化，但此等條件可由業內熟練技術者藉由例行最優化程序來確定。
本發明式(I)化合物可根據以下概述的通用反應次序製備。僅闡述數種可產生式(I)化合物的合成方法。

式(I)化合物可藉由於一催化劑(例如Pd/C、Pt/C、PtO2等)存在下、在一溶劑(例如乙醇、甲醇、THF等)中，使結構1的化合物與氫反應來製備。結構1的化合物可藉由在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯等)中、於一鹼(例如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、第三丁醇鉀)或一酸(例如HCl)存在下使結構2的化合物與結構3的化合物反應來製備。

另外，式(I)化合物可藉由于格氏(Grignard)條件下、較佳於低於室溫的溫度下使結構4的化合物與結構5的化合物反應來製備。結構5的格氏試劑根據標準操作法製備。存在於殘基R1至R4中的官能基會需要暫時保護或甚至可在格氏反應後的其它步驟中引入。

結構4的Weinreb醯胺化合物藉由於耦合試劑(例如EDC、DCC、TBTU等)存在下，用鹽酸N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽處理結構6的化合物來製備(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，N-Methoxy N-methylamides(Weinreb amides)in modern organic synthesis，Journal fuer PraktischeChemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，The growing synthetic utility of Weinreb′s amide，Journal fuerPraktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，Recent advances in the application ofN，O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry，Current Organic Chemistry 7(2003)，967-993)。

結構6 結構2的化合物可藉由於一溶劑(例如二乙醚、THF或二惡烷(dioxane)中、於介於-20至50℃之間的溫度下用處理結構6的化合物來製備。或者，結構2的化合物可藉由結構4的化合物與甲基溴化鎂反應來製備。
結構6的化合物可購得或可根據已知程序或與其類似的程序(例如，WO 03/014107、I.C.Gonzalez，L.N.Davis，Ch.K.Smith，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)4037-4043；M.J.Rudolph等人Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)491-495；N.L.Subasinghe等人Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)1379-1382及其中所引用文獻；T.Thiemann，M.Watanabe，Y.Tanaka，S.Mataka，J.Chem.Res.2004，723-727)製備。
實例 以下實例用於闡明本發明而非限制其範圍。
所有溫度皆以℃表述。化合物藉由下列表徵1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化學位移以相對於所用溶劑的ppm給出；多重性s＝單峰、d＝雙峰、t＝三峰；p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝寬峰，耦合常數以Hz給出)；LC-MS(具有HP 1100 Binary幫浦及DAD的菲尼根瀏覽器(Finnigan Navigator)、管柱4.6×50毫米、Zorbax SB-AQ、5微米、120，梯度存於水的5-95％乙腈、1分鐘、用0.04％的三氟乙酸、流速4.5毫升/分鐘)，tR以分鐘給出；TLC(得自Merck的TLC-板，矽膠60F254)或熔點。藉由製備型HPL C(管柱X-terraRP18、50×19毫米、5微米，梯度存於含0.5％的甲酸的水中的10-95％的乙腈)或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100幫浦、UVIS-201檢測器、管柱350×18毫米、Labogel-RP-18-5s-100，梯度存於水中的10％甲醇至100％甲醇)來純化化合物。
縮寫(如本文所用) approx. 約 aq. 水性 atm 大氣壓 BSA 牛血清白蛋白 Bu丁基 CC管柱層析法 DCC 二環己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基-乙胺、Hünig鹼、乙基-二異丙基胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 EA 乙酸乙酯 EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺 Et 乙基 h 小時 HPLC 高效液相層析法 LC-MS 液相色譜-質譜法 Me 甲基 min分鐘 MPLC 中亞液相層析法 OAc乙酸酯 PdCl2(dppf)二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) Ph 苯基 prep. 製備型 TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲 THF四氫呋喃 rt 室溫 sat. 飽和的 S1P鞘胺醇1-磷酸酯 TLC薄層層析法 tR 保留時間 甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基酯
標題化合物按照B.Xu、A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所給出的程序來製備。
實例1
a)於0℃下，用磷醯氯(2.8毫升)小心地處理DMF(4.3毫升)並於室溫下攪拌混合物20分鐘，然後緩慢加入1，1，1-三氟-3-苯基-丙烷-2-酮(1.55毫升，10毫摩爾)。將該反應混合物於45℃下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌18小時，用飽和乙酸鈉水溶液(20毫升)及水(40毫升)加以稀釋並用二乙醚實施萃取。將有機相分離，用飽和NaHCO3水溶液實施洗滌，經Na2SO4乾燥再經蒸發，得到淡黃色油劑狀3-氯-4，4，4-三氟-2-苯基-丁-2-烯醛(2.20克)。
b)於-10℃下向2-巰基乙酸乙酯(0.88克，6.75毫摩爾)溶於THF(45毫升)的溶液中加入NaH(271毫克，6.75毫摩爾，60％存於礦物油中)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後加入3-氯-4，4，4-三氟-2-苯基-丁-2-烯醛1.32克(4.5毫摩爾)溶於THF(5毫升)中的溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌45分鐘，然後用2N NaOH水溶液(2毫升)進行處理。繼續攪拌15分鐘並用水(100毫升)及1NNaOH水溶液(15毫升)稀釋該混合物。用二乙醚(70毫升)萃取該混合物。有機萃取物經Na2SO4乾燥並蒸發的。藉由製備型HPLC(Waters Xterra MS18，75×30毫米，10微米，存於含有0.5％甲酸的水中的10至95％的乙腈)純化粗產物，得到褐色油狀4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸乙基酯(760毫克)，LC-MStR＝1.12分鐘；1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.72(m，1H)、7.42(s，5H)、4.39(q，J＝7.0Hz，2H)、1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
c)將4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸乙基酯(750毫克，2.50毫摩爾)溶於乙醇(12毫升)的溶液及2N LiOH水溶液(6毫升)於65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(60毫升)稀釋並用DCM(50毫升)萃取之。藉由加入2N HCl水溶液(7毫升)來酸化水相併用DCM(2×50毫升)萃取兩遍。將該等有機萃取物合併後用飽和NaHCO3水溶液洗滌、經Na2SO4乾燥、蒸發並在高真空條件下實施乾燥，得到棕色固體4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸(670毫克)，LC-MStR＝0.97分鐘，1H NMR(D6-DMSO)δ7.57-7.54(m，1H)、7.46-7.42(m，5H)。
d)向4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸(272毫克，1.0毫摩爾)溶於THF(10毫升)的溶液中加入溶液(1.30毫升，1.6M存於二乙醚中的溶液)。將該暗紅色反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。藉由加入飽和NH4Cl水溶液(10毫升)使反應停止。將有機相分離、經Na2SO4乾燥並實施蒸發。藉由製備型HPLC(Waters Xterra MS 18，75×30毫米，10微米，存於含有0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化所得粗製產物，得到暗黃色油狀1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-乙酮(31毫克)，LC-MStR＝1.06分鐘，1H NMR(CDCl3)；δ7.62-7.60(m，1H)、7.45-7.40(m，5H)、2.60(s，3H)。
d)將1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-乙酮(30毫克，0.135毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(41毫克，0.27毫摩爾)溶於乙醇(1毫升)的溶液及存於異丙醇(0.5毫升)中的5N HCl於室溫下攪拌18小時。該反應混合物用水(10毫升)、飽和NaHCO3水溶液(15毫升)及1N NaOH稀釋並用DCM(25毫升)實施萃取。該有機萃取物經Na2SO4乾燥並實施蒸發，得到棕色固體狀3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(38毫克)，LC-MStR＝1.17分鐘。
e)用Pd/C(25毫克，10％Pd)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(30毫克，0.075毫摩爾)溶於乙醇(3毫升)的溶液且於1大氣壓H2條件下在室溫下對所得懸浮液實施1小時攪拌。經硅藻土過濾該混合物並於真空下去除溶劑，得到綠色油狀物3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(28毫克)，LC-MS；tR＝1.13分鐘，1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.53(m，1H)、7.46-7.38(m，5H)、6.83(s，2H)、4.48(s，1H)、3.18(t，J＝7.6Hz，2H)、2.94(t，J＝7.6Hz，2H)、2.21(s，6H)。
實例2
將3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(8毫克，20微摩爾)溶於2-丙醇(0.7毫升)的溶液及2N NaOH水溶液(0.27毫升)用(S)-3氯-丙烷-1，2-二醇(9毫克，80微摩爾)處理並於65℃下將混合物攪拌24小時。將該混合物冷卻至室溫，用甲酸(0.25毫升)稀釋並藉由製備型HPLC(Waters XterraMS18 19×50毫米5微米，存於含有0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)分離，得到無色冷凍乾燥物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-三氟-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(3毫克)；LC-MStR＝1.06分鐘，[M+1]+＝479.21。
實例3
用2-溴乙醇(10毫克，80微摩爾)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(8毫克，20微摩爾)溶於2-丙醇(0.7毫升)的溶液及2N NaOH水溶液(0.27毫升)且於65℃下將混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，用甲酸(0.25毫升)稀釋並藉由製備型HPLC(Waters Xterra MS18 19×50毫米，5微米，存於含有0.5％甲酸的水中的10至95％的乙腈)分離，得到成無色冷凍乾燥物3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-三氟-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝449.15。
實例4
a)於5℃下將磷醯氯(17毫升，186毫摩爾)緩慢加至DMF(17毫升)中並於室溫下將混合物攪拌40分鐘，然後於8℃下加入苯基丙酮(9.5毫升，74.5毫摩爾)。於8℃下將該反應混合物攪拌1小時，然後於72℃下攪拌3.5小時。將該混合物冷卻至室溫，用水/冰稀釋並藉由加入乙酸鈉(40克)進行緩衝。用EA(250毫升)將該溶液萃取兩遍。有機萃取物用水洗滌並蒸發之。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的CC純化所得粗產物，得到橙色液體3-氯-2-苯基-丁-2-烯醛(8.96克)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)、7.42-7.30(m，5H)、2.29(s，3H)。
b)將2-巰基乙酸乙酯(5.92克，49.3毫摩爾)加至一新鮮製備型鈉(1.2克，50毫摩爾)的乙醇溶液(50毫升)中。向此溶液中加入3-氯-2-苯基-丁-2-烯醛(8.90克，49.3毫摩爾)並於室溫下將混合物攪拌16小時，然後於70℃下攪拌2小時。加入2N LiOH水溶液(30毫升)並於70℃下繼續攪拌2小時。於真空下去除乙醇，剩餘混合物用水稀釋並用DCM實施萃取。用HCl水溶液酸化水相併用二乙醚實施萃取。蒸發掉醚相的溶劑，使殘留物懸浮於乙腈中，經過濾並用額外乙腈加以洗滌並實施乾燥，得到黃色粉末5-甲基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(4.45克)，LC-MStR＝0.92分鐘，[M+1+MeCN]+＝260.13；1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)、7.46-7.33(m，5H)、2.55(s，3H)。
c)於5℃下向5-甲基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(1.50克、6.87毫摩爾)溶於二乙醚(100毫升)的溶液中加入(7毫升，1.5M存於二乙醚中)。於室溫下將混合物攪拌90分鐘，然後加入另一部分甲基鋰(1毫升)。繼續攪拌1小時。該混合物用水洗滌並用EA萃取。蒸發有機萃取物並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的CC純化所得粗產物，得到無色油狀物1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(490毫克)，LC-MStR＝1.00分鐘，[M+1]+＝217.10；1H NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)、7.48-7.33(m，5H)、2.54(s，6H)。
d)將1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(419毫克，1.94毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(350毫克，2.33毫摩爾)溶於乙醇(4毫升)的溶液及存於異丙醇(2毫升)中的5N HCl於室溫下攪拌1小時。暗綠色溶液用水稀釋並用EA實施萃取。蒸發該有機萃取物，並將其溶於乙醇(10毫升)中並用Pd/C(60毫克，10％Pd)進行處理。漿液於1.4巴的H2條件下氫化6小時。過濾該混合物，於真空下去除溶劑並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的CC純化所得粗產物，得到無色樹脂狀物3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(360毫克)；LC-MStR＝1.09分鐘，[M+1]+＝351.25；1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.858s，2H)、4.48(s，1H)、3.14(dd，J＝7.0，8.2Hz，2H)、2.92(dd，J＝7.0，8.2Hz，2H)、2.52(s，3H)、2.21(s，6H)。
實例5
將3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(60毫克，0.172毫摩爾)溶於2-丙醇(1毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(0.3毫升)用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(95毫克，0.86毫摩爾)處理且於70℃下將混合物攪拌24小時。蒸發掉溶劑並於製備型TLC板上用EA純化殘留物，得到油狀物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(44毫克)LC-MStR＝1.00分鐘、[M+1]+＝425.23；1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)、7.46-7.32(m，5H)、6.88(s，2H)、4.11-4.06(m，1H)、3.86-3.80(m，4H)、3.19-3.11(m，2H)、2.98-2.91(m，2H)、2.72(d，J＝5.3Hz，1H)、2.53(s，3H)、2.25(s，6H)、2.11-2.05(m，1H)。
實例6
a)將3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(300毫克，0.86毫摩爾)溶於2-丙醇(7.5毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(2.5毫升)用環氧氯丙烷(158毫克，1.72毫摩爾)處理並於室溫下攪拌該混合物24小時，然後用水稀釋並用EA實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，且藉由於矽膠上用庚烷∶EA 5∶1洗脫的CC純化所得殘留物，得到油狀物3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(92毫克)；LC-MStR＝1.13分鐘，[M+1]+＝407.24。
b)將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，74微摩爾)溶於甲醇(1毫升)的溶液及氨(22微升，約7N存於甲醇中的溶液)於65℃下攪拌4小時再於室溫下攪拌18小時。於真空下去除溶劑並藉由製備型HPLC純化殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MStR＝0.87分鐘，[M+1]+＝424.24。
實例7
將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(33毫克，82微摩爾)及甲基胺(0.082毫升，2M存於THF中的溶液)溶於甲醇(1毫升)的溶液於65℃下攪拌4小時並於室溫下攪拌18小時。於真空下去除溶劑並藉由製備型HPLC純化殘留物，得到無色樹脂狀3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MStR＝0.88分鐘，[M+1]+＝438.25，1H NMR(甲酸鹽形式)(CDCl3)δ8.56(s，1H)、7.60(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.85(m，2H)、4.60(s br，2H)、4.37-4.30(m，1H)、3.81-3.70(m，2H)、3.18-3.10(m，4H)、2.96-2.88(m，2H)、2.70(s，3H)、2.51(s，3H)、2.20(s，6H)。
實例8
將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，74微摩爾)及氨基乙醇(9毫克，0.148毫摩爾)溶於甲醇(1毫升)的溶液於65℃下攪拌4小時。於真空下去除溶劑並藉由製備型HPLC純化殘留物，得到無色樹脂狀物3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(5-甲基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(22毫克)；LC-MStR＝0.88分鐘，[M+1]+＝468.28。
實例9
a)於-78℃下用第三-丁基鋰(8毫升，1.6M存於戊烷中)處理4-苯基噻吩-2-羧酸(800毫克，3.92毫摩爾)溶於THF(10毫升)的溶液。於-70℃下攪拌該混合物40分鐘然後加入碘甲烷(1毫升)。於-78℃下繼續攪拌5小時，然後使該反應混合物升溫至室溫過夜。用飽和NH4Cl水溶液使該反應停止並用EA實施萃取。經MgSO4乾燥有機萃取物，去除溶劑並藉由於矽膠上用含有3％甲醇的DCM洗脫的CC純化所得粗產物，得到紅色固體5-乙基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(340毫克)；LC-MStR＝0.95分鐘、[M+1+MeCN]+＝274.15；1H NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)、7.46-7.31(m，5H)、2.92(q，J＝7.6Hz，2H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)於5℃下用(0.9毫升，1.6M於二乙醚中)處理5-乙基-4-苯基-噻吩-2-羧酸(180毫克，0.775毫摩爾)溶於THF(4毫升)的溶液。於室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘，然後加入另一部分(0.5毫升)。繼續攪拌1小時，藉由加入水(50毫升)使該反應停止並用EA實施萃取。經MgSO4乾燥有機萃取物，於真空下去除溶劑，並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 30∶1洗脫的C C純化所得粗產物，得到無色油狀物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(64毫克)；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1+MeCN]+＝272.15；1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)、7.47-7.32(m，5H)、2.91(q，J＝7.6Hz，2H)、2.54(s，3H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
c)將1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(64毫克，0.278毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(53毫克，0.334毫摩爾)溶於乙醇(1.2毫升)的溶液及存於異丙醇(0.6毫升)中的5N HCl在室溫下攪拌1小時。用水稀釋暗綠色溶液並用EA實施萃取。蒸發該有機萃取物，將其溶於甲醇(1毫升)及THF(1毫升)中並用Pd/C(60毫克，10％Pd)進行處理。在1.4巴的H2條件下對漿液實施1.5小時氫化。混合物經硅藻土過濾，於真空下去除溶劑並於製備型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1純化粗產物，得到黃色油狀物3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(59毫克)；LC-MStR＝1.11分鐘；1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.85(s，2H)、4.56(s，1H)、3.18-3.10(m，2H)、2.97-2.86(m，4H)、2.22(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例10
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(79毫克，0.71毫摩爾)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(52毫克，0.143毫摩爾)溶於2-丙醇(1毫升)的溶液及3N NaOH水溶液(0.3毫升)並於70℃下攪拌混合物15小時。用水稀釋該反應混合物並用DCM實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑並於製備型TLC板上用庚烷∶EA 1∶3純化粗產物，得到無色樹脂狀物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(14毫克)；LC-MStR＝1.03分鐘，[M+1]+＝439.25；1HNMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.88(s，2H)、4.11-4.04(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.67-3.60(m，2H)、3.60-3.56(m，1H)、3.48-3.40(m，1H)、3.20-3.10(m，2H)、2.98-2.87(m，4H)、2.25(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例11
a)向3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(2.5克，16.6毫摩爾)溶於DCM(25毫升)及吡啶(3.8毫升)的冷溶液(5℃)中緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(3毫升)。添加完成後，將該混合物升溫至室溫並攪拌2小時。用EA(150毫升)稀釋混合物並用水(2×100毫升)加以洗滌。蒸發掉有機相的溶劑並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 3∶1洗脫的CC純化所得粗產物，得到無色液體三氟-甲烷磺酸4-甲醯基-2，6-二甲基-苯基酯(3.13克)。
b)向三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2，6-二甲基-苯基酯(3.13克，11.1毫摩爾)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(682毫克，0.972毫摩爾)、三苯基膦(1.76克，6.7毫摩爾)、LiCl(3.98克，93.8毫摩爾)及微量2，6-二-第三-丁基-4-甲基酚溶於DMF(30毫升)的溶液中加入烯丙基三丁基錫烷(2毫升)。將該混合物加熱至120℃並攪拌2小時然後加入另一部分烯丙基三丁基錫烷(2毫升)。於120℃下繼續攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，用水(100毫升)稀釋並用EA實施萃取。用1.5M HCl水溶液(2×100毫升)洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥並蒸發掉溶劑。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 20∶1洗脫的CC純化粗產物，得到無色液體4-烯丙基-3，5-二甲基-苯甲醛(1.34克)；1H NMR(CDCl3)δ9.92(s，1H)、7.53(s，2H)、5.96-5.80(m，1H)、5.06-5.00(m，1H)、4.87-4.78(m，1H)、3.48-3.40(m，2H)、2.38(s，6H)。
c)向4-烯丙基-3，5-二甲基-苯甲醛(500毫克，2.87毫摩爾)溶於丙酮(10毫升)及水(0.4毫升)的溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(465毫克，3.44毫摩爾)及OsO4(1毫升，2.5％存於第三-丁醇中的溶液)。於室溫下將反應混合物攪拌3小時，然後用DCM稀釋並用10％檸檬酸水溶液洗滌的。經MgSO4乾燥有機層並於真空下去除溶劑。藉由於矽膠上用EA洗脫的CC純化粗產物，得到無色油狀物4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯甲醛(190毫克)；LC-MStR＝0.69分鐘，[M+1+CH3CN]+＝250.28。
d)將4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯甲醛(64毫克，0.308毫摩爾)及1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(50毫克，0.218毫摩爾)溶於乙醇(2毫升)的溶液與存於異丙醇(0.5毫升)中的5N HCl於室溫下攪拌5天。於真空下去除溶劑並藉由製備型HPLC分離殘留物。然後用飽和NaHCO3水溶液及3M NaOH水溶液(5毫升)處理含有流份的產物。於室溫下將混合物攪拌1小時，然後用DCM實施萃取。去除有機萃取物的溶劑。將所得殘留物溶於THF∶甲醇1∶1(5毫升)中並用Pd/C進行處理。於1.5巴的H2條件下於室溫下將漿液攪拌16小時。經硅藻土過濾混合物並蒸發濾液，得到無色油狀物3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(20毫克)，L C-MStR＝1.04分鐘，[M+1]+＝423.28。
實例12
a)用環氧氯丙烷(150毫克，1.63毫摩爾)處理一3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(296毫克，0.81毫摩爾)溶於2-丙醇(2.5毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)中的溶液並於室溫下將混合物攪拌24小時，然後用水稀釋並用EA實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，並藉由於矽膠上用庚烷∶EA4∶1洗脫的CC純化殘留物，得到淡黃色油狀物3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(160毫克)；LC-MStR＝1.16分鐘，[M+1]+＝421.22、1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.88(s，2H)、3.99(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)、3.72(dd，J＝5.8，11.1Hz，1H)、3.38-3.31(m，1H)、3.19-3.11(m，2H)、2.98-2.85(m，5H)、2.72-2.67(m，1H)、2.26(s，6H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩爾)溶於甲醇(2毫升)及氨(22微升，7N存於甲醇中的溶液)的溶液於室溫下攪拌16小時並於40℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸鹽(4毫克)；LC-MS；tR＝0.89分鐘，[M+1]+＝438.24，1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)、7.56(s，1H)、7.42-7.26(m，5H)、6.79(s，2H)、5.22(s br，3H)、4.26-4.18(m，1H)、3.75-3.66(m，2H)、3.24-3.06(m，3H)、2.94-2.80(m，4H)、2.28-2.20(m，1H)、2.14(s，6H)、1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
實例13
將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩爾)及甲基胺(80微升，2M存於THF中的溶液)溶於甲醇(2毫升)的溶液於室溫下攪拌16小時再於40℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離殘留物，得到無色樹脂狀物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烷-1-酮的甲酸鹽(4毫克)；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝452.25。
實例14
將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(30毫克，72微摩爾)及氨基乙醇(9毫克，150微摩爾)溶於甲醇(2毫升)的溶液於60℃下攪拌4小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離殘留物，得到無色樹脂狀物1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙烷-1-酮的甲酸鹽(14毫克)；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝482.32，1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)、7.57(s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.85(s，2H)、4.34-4.26(m，1H)、3.88-3.84(m，2H)、3.80-3.75(m，2H)、3.65(s br，4H)、3.23-3.05(m，6H)、2.98-2.86(m，4H)、2.21(s，6H)、1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例15
將1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(200毫克，0.869毫摩爾)及3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(194毫克，1.04毫摩爾)溶於乙醇(2毫升)中的溶液及存於異丙醇(1毫升)中的5N HCl於室溫下攪拌18小時。暗綠色溶液用水稀釋並用EA實施萃取。蒸發有機萃取物，將其溶於甲醇(5毫升)及THF(5毫升)中並用Pd/C(150毫克，10％Pd)進行處理。於1.8巴的H2條件下漿液氫化18小時。經硅藻土過濾該混合物，於真空下去除溶劑並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 7∶3洗脫的CC純化該粗產物，得到無色油劑狀物3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(208毫克)；LC-MStR＝1.10分鐘，[M+1]+＝401.12；1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)、7.46-7.30(m，5H)、6.83(d，J＝1.8Hz，1H)、6.67(d，J＝1.8Hz，1H)、3.88(s，3H)、3.16(t，J＝7.6Hz，2H)、2.98(t，J＝7.6Hz，2H)、2.91(q，J＝7.6Hz，2H)、1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例16
a)用環氧氯丙烷(104毫克，1.12毫摩爾)處理3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(150毫克，0.375毫摩爾)溶於2-丙醇(3毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)中的溶液並於70℃下將混合物攪拌24小時，然後用水稀釋並用EA實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 1∶1洗脫的CC純化殘留物，得到無色油狀物3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(100毫克)；LC-MStR＝1.14分鐘，[M+1]+＝457.13。
b)將3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(50毫克，110微摩爾)溶於甲醇(2毫升)及氨(53微升，7N存於甲醇中的溶液)於60℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸鹽(5毫克)；LC-MStR＝0.90分鐘，[M+1]+＝474.28。
實例17
將3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(50毫克，110微摩爾)及甲基胺(55微升，2M存於THF中的溶液)溶於甲醇(4毫升)的溶液於室溫下攪拌16小時再於70℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離殘留物，得到無色油狀物3-[3-氯-4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸鹽(7毫克)；LC-MStR＝0.90分鐘，[M+1]+＝488.18。
實例18
a)將1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(600毫克，2.61毫摩爾)及對苯二甲醛(874毫克，6.51毫摩爾)溶於乙醇(10毫升)及存於異丙醇(5毫升)中的5N HCl的溶液於室溫下攪拌3天。反應混合物用水稀釋並用二乙基醚實施萃取。用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌有機萃取物並蒸發掉溶劑。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的CC純化粗製產物，得到黃色固體4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲醛(280毫克)，LC-MStR＝1.14分鐘，[M+1]+＝347.14，1H NMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)、7.95-7.88(m，2H)、7.84-7.77(m，3H)、7.52-7.35(m，5H)、2.96(q，J＝7.6Hz，2H)、1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)將4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲醛(140毫克，0.405毫摩爾)及氮雜環丁烷-3-羧酸(51毫克，0.506毫摩爾)及NaBH(OAc)3(257毫克，1.21毫摩爾)溶於THF(6毫升)的溶液於室溫下攪拌6小時。用少量甲醇及DCM(150毫升)稀釋反應混合物並用水洗滌的。分離有機相併再次用DCM萃取水相。合倂的有機萃取物經MgSO4乾燥並實施蒸發。將所殘留物懸浮於甲醇中，過濾並乾燥之。將所得固體材料懸浮於DMF/甲醇中並用Pd/C(20毫克，10％Pd)進行處理。於1.5巴的H2條件下在室溫下將漿液攪拌16小時。過濾該混合物並對濾液實施蒸發及乾燥，得到無色固體1-{4-[3-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙基]-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸(15毫克)；LC-MStR＝0.89分鐘，[M+1]+＝434.17。
實例19
a)於5℃下，將鄰甲苯基-乙醛(3.50克，29毫摩爾)加至POCl3(7.5毫升，93毫摩爾)與DMF(8毫升)的混合物中。於70℃下將混合物攪拌3小時，然後藉由加入水/冰及NaOAc(17克)使該反應停止並用EA(2×150毫升)實施萃取。蒸發掉該有機萃取物的溶劑，並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 9∶1洗脫的C C純化產物。將所得油狀物(2.5克)溶解於乙醇(5毫升)中，並隨後將其逐滴加至新製備的Na(318毫克，13.8毫摩爾)及2-巰基乙酸乙酯(1.64克，13.6毫摩爾)溶於乙醇(15毫升)的溶液中。於室溫下將反應混合物攪拌16小時，然後於70℃下攪拌2小時。加入3M NaOH水溶液(15毫升)並於70℃下將混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用DCM實施萃取。用HCl水溶液酸化水相併用EA萃取的。經MgSO4乾燥有機萃取物並蒸發掉溶劑，得到棕色固體狀粗製4-鄰-甲苯基-噻吩-2-羧酸(790毫克)；LC-MStR＝0.91分鐘。
b)於-70℃下用第三丁基鋰(6.5毫升，1.7M存於戊烷中的溶液)處理4-鄰-甲苯基-噻吩-2-羧酸(790毫克，3.62毫摩爾)溶於THF(10毫升)的溶液。於-70℃下將混合物攪拌30分鐘然後加入碘乙烷(1.5毫升)。將該混合物升溫至室溫並繼續攪拌16小時。藉由加入飽和NH4Cl水溶液使反應停止並用EA萃取混合物。蒸發掉有機萃取物的溶劑並將剩餘油狀物(680毫克)溶於幹DCM(10毫升)中。加入TBTU(1.24克，3.87毫摩爾)、N，O-二甲基羥基胺(415毫克，4.25毫摩爾)及DIPEA(2毫升)並於室溫下將混合物攪拌20小時，然後用EA實施稀釋並用水洗滌的。分離並蒸發有機層，並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 9∶1至2∶1洗脫的CC純化剩餘殘留物，得到油狀物5-乙基-4-鄰-甲苯基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(58毫克)。將此油劑溶於THF(4毫升)中並於4℃下用甲基溴化鎂(0.1毫升，3M，存於THF中的溶液)處理。於室溫下將反應混合物攪拌16小時，然後加入另一部分格氏試劑(0.2毫升)。繼續攪拌72小時。用水稀釋混合物並用EA(50毫升)萃取的。蒸發掉有機萃取物的溶劑，得到黃色油狀物粗製1-(5-乙基-4-鄰-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(58毫克)；LC-MS；tR＝1.05分鐘，[M+1]+＝245.16。
c)將1-(5-乙基-4-鄰-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(51毫克，0.209毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(47毫克，0.172毫摩爾)溶於乙醇(1.5毫升)及存於異丙醇(0.7毫升)中的5N HCl的溶液於室溫下攪拌18小時。用水稀釋該溶液並用EA實施萃取。蒸發有機萃取物，將其溶解於甲醇(3毫升)及THF(3毫升)中並用Pd/C(10毫克，10％Pd)進行處理。於1.5巴的H2條件下將漿液攪拌18小時。過濾混合物，於真空下去除濾液的溶劑並於製備型TLC板上用庚烷∶EA 3∶1純化粗產物，得到無色油狀物1-(5-乙基-4-鄰-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(18毫克)；LC-MStR＝1.12分鐘，[M+1]+＝379.24。
實例20
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(30微升)處理1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(18毫克，48微摩爾)溶於乙醇(1.5毫升)及3N NaOH水溶液(0.3毫升)的溶液並於60℃下將混合物攪拌14小時。於真空下去除溶劑並藉由於製備型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1分離殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-鄰-甲苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(4毫克)；LC-MStR＝1.04分鐘，[M+1]+＝453.28；1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)、7.29-7.08(m，4H)、6.87(s，2H)、4.11-4.04(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.16-3.10(m，2H)、2.97-2.90(m，2H)、2.64(q，J＝7.6Hz，2H)、2.24(s，3H)、2.17(s，6H)、1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例21
a)於10℃下，將對甲苯基-乙醛(11.0克，82毫摩爾)加至POCl3(20毫升，230毫摩爾)與DMF(20毫升)的混合物中。於室溫下將該混合物攪拌2小時，然後藉由加入水/冰及NaOAc使該反應停止並用DCM(2×200毫升)實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，藉由於矽膠上用庚烷∶EA 9∶1洗脫的CC純化所得產物。將所得油狀物(1.95克)溶解於乙醇(5毫升)中且隨後將其逐滴加至新製備的Na(370毫克，16.2毫摩爾)及2-巰基乙酸乙酯(1.95克，16.2毫摩爾)溶於乙醇(20毫升)的溶液中。於室溫下將反應混合物攪拌72小時，用水(100毫升)稀釋並用EA(2×150毫升)實施萃取。該等有機萃取物經MgSO4乾燥並蒸發。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 5∶1洗脫的CC，得到4-對-甲苯基-噻吩-2-羧酸乙酯(850毫克)。將此酯溶解於乙醇(10毫升)及3M NaOH水溶液(5毫升)中並將混合物回流2小時。酸化反應混合物並用DCM實施萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥並蒸發掉溶劑，得到固體4-對-甲苯基-噻吩-2-羧酸(580毫克)；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1+CH3CN]+＝260.16，1HNMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)、7.70(s，1H)、7.50(d，J＝7.6Hz，2H)、7.24(d，J＝7.6Hz，2H)、7.05(s br，1H)、2.39(s，3H)。
b)於-70℃下用第三丁基鋰(5毫升，1.7M存於戊烷中的溶液)處理4-對-甲苯基-噻吩-2-羧酸(580毫克，2.66毫摩爾)溶於THF(8毫升)的溶液。於-70℃下攪拌該混合物30分鐘，然後加入碘乙烷(1.2毫升)。將該混合物升溫至室溫並繼續攪拌72小時。藉由加入飽和NH4Cl水溶液使反應停止並用DCM萃取混合物。蒸發掉有機萃取物的溶劑並將剩餘油狀物(780毫克)溶於乾燥的DCM(10毫升)中。加入TBTU(1.42克，4.43毫摩爾)、N，O-二甲基羥基胺(463毫克，4.75毫摩爾)及DIPEA(2毫升)並於室溫下攪拌該混合物18小時，然後將其用EA進行稀釋並用水洗滌之。分離、蒸發有機層並藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的CC純化剩餘殘留物，得到油狀物5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(210毫克)。將此油狀物溶解於THF中並於3℃下用甲基溴化鎂(0.3毫升，3M存於THF中的溶液)進行處理。於室溫下攪拌反應混合物16小時，然後加入另一部分格氏試劑(0.5毫升)。繼續攪拌72小時。用水稀釋該混合物並用EA實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，並於製備型TLC板上用庚烷∶EA純化粗產物，得到黃色油狀物1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(28毫克)；LC-MStR＝1.06分鐘，[M+1]+＝245.19。
c)將1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-乙酮(28毫克，0.115毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(26毫克，0.172毫摩爾)溶於乙醇(1.5毫升)及存於異丙醇(0.3毫升)中的5N HCl的溶液於室溫下攪拌18小時。用水稀釋該溶液並用EA實施萃取。對有機萃取物實施蒸發，溶於甲醇(3毫升)及THF(3毫升)中，並用Pd/C(30毫克，10％Pd)進行處理。於1.5巴的H2條件下將漿液攪拌18小時。過濾混合物，於真空下去除濾液的溶劑並藉由製備型HPLC純化粗產物，得到無色油狀物1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(46毫克)；LC-MStR＝1.13分鐘，[M+1]+＝379.22。
實例22
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(90微升)處理1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(47毫克，0.125毫摩爾)溶於乙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(0.5毫升)的溶液並於60℃下將混合物攪拌20小時。加入另一部分(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(60微升)並於60℃下繼續攪拌5天。反應混合物用水進行稀釋，並用DCM實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，並於製備型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1純化粗產物，得到無色樹脂狀物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-對-甲苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(6毫克)；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝453.25；1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1H)、7.30-7.21(m，4H)、6.88(s，2H)、4.11-4.05(m，1H)、3.87-3.80(m，4H)、3.18-3.11(m，2H)、2.98-2.85(m，4H)、2.39(s，3H)、2.25(s，6H)、1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例23
a)於-75℃下，用第三丁基鋰(10毫升，1.6M存於戊烷中)處理4-苯基噻吩-2-羧酸(1.20克，5.88毫摩爾)溶於THF(15毫升)的溶液。於-70℃下將混合物攪拌1小時，然後加入1-碘丙烷(1.5毫升)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液(100毫升)使反應停止並用DCM(2×200毫升)實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑並將所得殘留物溶於DCM(15毫升)中。加入TBTU(2.03克，6.33毫摩爾)、N，O-二甲基羥基胺(760毫克，7.80毫摩爾)及DIPEA(2毫升)並於室溫下將混合物攪拌72小時，然後用水洗滌的。分離並蒸發有機層。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 5∶1洗脫的CC純化殘留物，得到無色油狀物4-苯基-5-丙基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(900毫克)；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝290.15。
b)於2℃下將甲基溴化鎂(1毫升，1.7M存於THF中)添加至4-苯基-5-丙基-噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(900毫克，3.11毫摩爾)溶液中。將混合物攪拌1小時，然後加入另一部分(0.2毫升)格氏試劑。繼續攪拌2小時。用水稀釋該混合物、用EA實施萃取並經MgSO4對有機萃取物實施乾燥及濃縮。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 5∶4洗脫的CC純化粗產物，得到黃色油狀物1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-乙酮(456毫克)；LC-MStR＝1.06分鐘，[M+1]+＝245.14、1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)、7.47-7.32(m，5H)、2.87-2.81(m，2H)、2.54(s，3H)、1.76-1.63(m，2H)、0.95(t，J＝1.6Hz，3H)。
c)將1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-乙酮(450毫克，1.84毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(331毫克，2.21毫摩爾)溶於乙醇(4毫升)及存於異丙醇(2毫升)的5N HCl中的溶液於室溫下攪拌18小時。用水進行稀釋深色溶液並用EA實施萃取。對有機萃取物實施蒸發並溶於甲醇(5毫升)及THF(5毫升)中，並用Pd/C(100毫克，10％Pd)進行處理。於1.8巴的H2下將漿液攪拌16小時。過濾混合物，於真空下去除濾液的溶劑並用庚烷∶EA 2∶1藉由CC於製備型TLC板上純化所得粗產物，得到無色油狀物3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(550毫克)；LC-MStR＝1.13分鐘；[M+1]+＝379.20，1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1H)、7.45-7.28(m，5H)、6.85(s，2H)、4.48(s，1H)、3.17-3.10(m，2H)、2.96-2.89(m，2H)、2.87-2.80(m，2H)、2.21(s，6H)、1.74-1.64(m，2H)、0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。
實例24
用(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(55毫克，0.50毫摩爾)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(47毫克，125微摩爾)溶於異丙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(0.5毫升)的溶液並於70℃下將混合物攪拌14小時。加入另一部分(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(55毫克，0.50毫摩爾)，然後於70℃下繼續攪拌24小時。於真空下去除溶劑並於製備型TLC板上用庚烷∶EA 2∶1分離殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(15毫克)；LC-MStR＝1.05分鐘，[M+1]+＝453.18。
實例25
a)用環氧氯丙烷(122毫克，1.32毫摩爾)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(250毫克，0.661毫摩爾)溶於2-丙醇(2毫升)及3N NaOH水溶液(1毫升)的溶液，並於室溫下將混合物攪拌18小時，然後用水進行稀釋並用EA實施萃取。蒸發掉有機萃取物的溶劑，得到黃色油狀物粗製3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(257毫克)；LC-MStR＝1.18分鐘，[M+1]+＝435.20。
b)將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(80毫克，191微摩爾)及甲胺(0.4微升，2M在於THF中的溶液)溶於甲醇(4毫升)的溶液於75℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPL C分離殘留物，得到無色樹脂狀物3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸鹽(23毫克)；LC-MStR＝0.91分鐘，[M+1]+＝466.27；1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)、7.588s，1H)、7.45-7.30(m，5H)、6.86(s，2H)、4.40-4.30(m，1H)、3.82-3.74(m，2H)、3.25-3.11(m，2H)、2.96-2.90(m，2H)、2.87-2.80(m，2H)、2.71(s，3H)、2.22(s，6H)、1.75-1.63(m，2H)、0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
實例26
將3-(3，5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(80毫克，191微摩爾)及氨基乙醇(35毫克，0.571毫摩爾)溶於甲醇(2毫升)的溶液於75℃下攪拌16小時，然後蒸發掉溶劑。藉由製備型HPLC分離所得殘留物，得到無色樹脂狀物3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮的甲酸鹽(27毫克)；LC-MS；tR＝0.91分鐘，[M+1]+＝496.50。
實例27至29
以類似於實例20的方式並使用適宜烷基化試劑自實例19製備以下實例
實例30
a)經20分鐘時間將SnCl4(60.9克，234毫摩爾)溶於己烷(20毫升)的溶液添加至2-乙基噻吩(25克，223毫摩爾)及乙醯氯(18.4克，234毫摩爾)溶於己烷(80毫升)的溶液中。將釋放的HCl氣體捕集於NaOH溶液中。當加入了約一半SnCl4溶液時，HCl釋放停止。將黑色粘性混合物升溫至100℃保持30分鐘，然後再將其冷卻至室溫。將該混合物倒入冰/水(600毫升)中，用二乙醚(3x)實施萃取並用NaOH(1M)、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌合併的醚性萃取物、經MgSO4乾燥、過濾並蒸發之。將粗製1-(5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(35克)添加至乙酸鈉(16.0克，195毫摩爾)溶於水(160毫升)的溶液中並劇烈攪拌所得乳液。經25分鐘時間向此乳液中逐滴加入溴(28.5克，178毫摩爾)。添加溴完成後，加入乙酸鈉(60克，731毫摩爾)並藉由加入10M NaOH水溶液將混合物的pH調節至9。加入另一部分溴(12.4克，78毫摩爾)並繼續攪拌15分鐘。藉由加入1M Na2S2O3水溶液使該反應停止並用二乙醚將混合物萃取三次。有機萃取物用1N NaOH水溶液、2NHCl水溶液及鹽水進行洗滌、經MgSO4乾燥，過濾並蒸發的，得到棕色油狀物1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(38克)；LC-MS；tR＝0.97分鐘，[M+1+CH3CN]+＝274.20。
b)將1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-乙酮(10.6克，46毫摩爾)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(7.6克，51毫摩爾)溶於乙醇(40毫升)及存於異丙醇(20毫升)中的5N HCl的溶液於50℃下攪拌1.5小時。將混合物倒入冰/水(400毫升)中並用二乙醚(100毫升)萃取四次。有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液、5％檸檬酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾並蒸發的。將粗產物懸浮於氯仿中並於室溫下實施15分鐘攪拌及超音波處理，過濾並乾燥的，得到黃色固體1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(2.11克)；LC-MStR＝1.11分鐘，[M+1]+＝365.01；1HNMR(CDCl3)δ7.74(d，J＝15.2Hz，1H)；7.68(s，1H)、7.30(s，2H)、7.18(d，J＝15.2Hz，1H)、4.99(s，1H)、2.84(q，J＝7.6Hz，2H)、2.30(s，6H)、1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
c)將1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(2.10克，5.7毫摩爾)、Pd(PPh3)4(66毫克，57微摩爾)、二苯基矽烷(2.54克，13.8毫摩爾)及ZnCl2(627毫克，4.6毫摩爾)存於CHCl3(100毫升)中的混合物於40℃下攪拌1.5小時。用水稀釋該混合物並分離有機相。再次用CHCl3萃取水相。有機萃取物用5％檸檬酸水溶液進行洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並蒸發的。藉由於矽膠上用庚烷∶EA 4∶1洗脫的管柱層析法純化粗產物，得到固體1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(1.03克)；LC-MStR＝1.08分鐘，[M+1]+＝367.18。
d)將1-(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(45毫克，123微摩爾)及2-乙基苯基硼酸(22毫克，148微摩爾)溶於脫氣的二氧雜環己烷(0.8毫升)及脫氣的2MNa2CO3水溶液中。於氬氣流下向此溶液中加入PdCl2(dppf)(5毫克，7微摩爾)。於80℃下混合物攪拌8小時。將該混合物冷卻至室溫並藉由製備型HPLC純化一等分試樣，得到無色樹脂狀物1-[5-乙基-4-(2-乙基-苯基)-噻吩-2-基]-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮；LC-MStR＝1.10分鐘，[M+1]+＝383.25。
實例31至34
向實例30的含有1-[5-乙基-4-(2-乙基-苯基)-噻吩-2-基]-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(9.5毫克，25微摩爾)的粗製混合物中加入一適宜烷基化試劑(125微摩爾)溶於異丙醇(0.15毫升)及2N NaOH水溶液(0.15毫升)的溶液。於75℃下將反應混合物攪拌8小時，然後再次將其冷卻至室溫。將該反應混合物離心15分鐘並藉由製備型HPLC分離上清液，得到相應無色樹脂狀經烷基化衍生物。


實例35至64
以類似於實例30及31至34的方式製備以下實例。



實例65確定EC50值的GTPγS分析 GTPγS結合分析是於96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200微升的終體積使用表現重組人類S1P1受體的CHO細胞的膜製備物來實施。分析條件為20mM Hepes(Fluka，54461)、100mMNaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl2(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值是7.4。將測試化合物溶解並稀釋於100％DMSO中並在150微升上文分析緩衝劑中於35S-GTPγS存在下在室溫下實施30分鐘預培養。添加50微升35S-GTPγS後，於室溫下培育分析物1小時。該分析藉由以下操作終止使用得自Packard Biosciences的細胞收集器將反應混合物轉移至一MultiScreen板(Millipore，MAHFC1H60)，並將該等板用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)進行洗滌、實施乾燥、於底部密封並添加25微升MicroScint20(Packard Biosciences，序號6013621)，然後於頂端密封。用得自Packard Biosciences的TopCount量測膜結合35S-GTPγS。
EC50是可誘導50％的最大特異性35S-GTPγS結合的拮抗病劑濃度。特異性結合是藉由自最大結合減去非特異性結合來確定。最大結合是於10μM的S1P存在下與MultiScreen板結合的cpm量。非特異性結合是在該分析中於一拮抗病劑存在下的結合量。
表1列示該等實例中一些化合物的EC50值。該等EC50值根據上述方法確定 表1 實例66活體內功效評價 式(I)化合物的功效是藉由向血壓正常的雄性Wistar大鼠經口投與3至30毫克/千克式(I)化合物後量測循環的淋巴細胞來評價。在具有12小時-明/暗循環的氣候控制條件下將動物圈養起來並留有通往普通大鼠飼料及飲用水的自由信道。於藥劑投與前及投與後3、6及24小時採集血液。使用Advia血液分析系統(BayerDiagnostics，Zürich，Switzerland)對全血進行血液分析。
所有數據皆以平均±SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序藉由變量分析(ANOVA)實施統計分析以進行多重比較。當p＜0.05時，拒絕零假設。
作為一實例，表2顯示與一組僅用媒劑處理的動物相比向血壓正常的雄性Wistar大鼠經口投與10毫克/公斤本發明化合物3小時後對淋巴細胞計數的影響。
表2
權利要求
1.一種選自由式(I)的噻吩組成的組的化合物，
式(I)
其中
R1代表氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素；
R2代表氫、低級烷基、低級烷氧基或滷素；
R3代表氫、羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-2乙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙醯基、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-3-丙醯基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙醯基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙醯基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、低級烷氧基、氟-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-氨甲醯基-丙氧基、3-(低級烷基胺甲醯基)丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；
R31代表氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2-低級烷氧基乙基、3-羥丙基、3-低級烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(低級烷氨基)乙基、2-(二-(低級烷基)氨基)乙基、羧甲基、低級烷基羧甲基、2-羧乙基，或2-(低級烷基羧基)乙基；
R32代表氫或甲基；
R33代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、n-丁氨基，或二甲氨基；
R34代表羥甲基、羥乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基，或2-二甲氨基-乙基；
k代表整數1、2、或3；
m代表整數1或2；
n代表整數0、1、或2；
R4代表氫、低級烷基或滷素；
R5代表三氟甲基、甲基、乙基或丙基；
R6代表視情況可經單-或雙-取代的苯基，其中該等取代基獨立選自甲基、乙基、三氟甲基、滷素及甲氧基；或視情況可經甲基或甲氧基取代的2-、3-或4-吡啶基；且
R7代表氫或甲基；
及光學純對映異構體、諸如外消旋異構體的對映異構體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋異構體、及非對映外消旋異構體的混合物、以及此等化合物的鹽及溶劑化物及其它形態形式。
2.如權利要求1的化合物，其中R1及R4代表氫，且R2代表甲基。
3.如權利要求1的化合物，其中R1代表氫，且R2及R4代表甲基，其中R4相對於R3處於鄰位。
4.如權利要求1的化合物，其中R1代表氫，R2代表甲基，且R4代表一相對於R3處於鄰位的乙基。
5.如權利要求1的化合物，其中R1代表氫，R2代表甲基，且R4代表相對於R3處於鄰位的氯。
6.如權利要求1的化合物，其中R1及R4代表氫，且R2代表氯。
7.如權利要求1的化合物，其中R1代表氫、R2代表甲氧基，且R4代表相對於R3處於鄰位的氯或氟。
8.如權利要求1的化合物，其中R1代表甲氧基，且R2及R4代表氫。
9.如權利要求1至8中任一項的化合物，其中R3代表氫、羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基-甲基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸低級烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(低級烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如權利要求1所定義。
10.如權利要求1至8中任一項的化合物，其中R3代表羥基-低級烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、(氮雜環丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，其中R31、R32、R33及R34如權利要求1所定義。
11.如權利要求1至8中任一項的化合物，其中R3代表羥基-低級烷基、2，3-二羥丙基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷基、-CO-NHR31、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、二-(羥基-低級烷基)-低級烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基，或-O-CH2-CONR31R32，其中R31及R32如權利要求1所定義。
12.如權利要求1至11中任一項的化合物，其中R5代表乙基。
13.如權利要求1至12中任一項的化合物，其中R6代表一未經取代苯環。
14.如權利要求1至13中任一項的化合物，其中R7代表氫。
15.如權利要求1的化合物，其選自由下列組成的組
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-苯基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮、
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4-(2-甲基-苯基)-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮及
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-苯基-5-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮。
16.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至15中任一項的化合物及一醫藥上可接受的載劑。
17.如權利要求1至15中任一項的化合物或如權利要求16的藥物組合物，其用作藥物。
18.一種如權利要求1至15中任一項的化合物用於製備可預防或治療與激活的免疫系統相關的疾病或病症的藥物組合物的用途。
19.如權利要求18的用途，其可用於預防或治療選自由下列組成的組的疾病或病症選自腎、肝、心臟及肺的移植器官的排斥反應；藉由幹細胞移植引發的移植物抗宿主疾病；選自類風溼性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、乾癬性關節炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎的自身免疫症候群；及特應性皮膚炎。
20.一種如權利要求1至15中任一項的化合物用於製備與一或若干種選自由免疫抑制劑、腎上腺皮質類固醇、細胞毒性藥、粘附分子抑制劑、細胞因子、細胞因子抑制劑、細胞因子受體拮抗劑及重組細胞因子受體組成的組的藥劑結合使用來預防或治療與激活的免疫系統相關的疾病或病症的醫藥組合物的用途。
全文摘要
本發明關於新穎噻吩衍生物、其製備及其作為醫藥活性化合物的用途。所述化合物尤其可作為免疫抑制劑。
文檔編號C07D333/22GK101203503SQ200680022419
公開日2008年6月18日 申請日期2006年6月20日 優先權日2005年6月24日
發明者馬丁·博利, 大衛·萊曼, 博裡斯·馬蒂斯, 克勞斯·米勒, 約爾格·威爾克 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司