包含高效長效β的製作方法

2023-04-27 02:09:31

專利名稱：包含高效長效β的製作方法
背景技術：
哮喘是一種變得更為普遍的疾病，並且是一種最常見的兒童疾病。它可以通過復發性喘氣和間歇性氣流限制來鑑定。儘管對它的認識有了許多進展，但其病理仍是一種未被充分認識並經常被不良治療的疾病。
以前，氣道平滑肌的收縮被認為是哮喘的最重要的特徵。目前由於認識到哮喘是一種慢性炎症因而在哮喘的處理方法上已有很顯著的變化。氣道炎症失控可能導致黏膜損害和結構變化，造成氣道不可逆地縮小和肺組織的纖維化。因此治療的目的應在於控制症狀以能夠進行正常的生活，同時提供治療基本炎症的基礎。
可以通過以下方法控制症狀第一代β2-腎上腺素受體激動劑如沙丁胺醇、非諾特羅和特布他林，或者第二代β2-腎上腺素受體激動劑諸如福莫特羅和沙美特羅(長效β2-激動劑)，從而克服具體對於夜間哮喘患者來說作用持續時間短的缺點。實際上，預防性治療通過由皮質類固醇如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松和布地奈德提供。
另一種全世界發病率穩定增加的呼吸疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。大部分COPD患者通過吸菸得肺病。根據吸菸的趨勢，預計到2020年它升至全世界殘疾的第五大流行的病因(Leckie M等人，Exp Opin Invest Drugs 2000，9，3-23)。
慢性阻塞性肺病(COPD)定義為一種特徵是由於慢性支氣管炎或肺氣腫而導致存在氣流阻塞的病症。慢性支氣管炎的特徵是過度分泌支氣管粘液，而肺氣腫指終末細支氣管末梢的氣腔異常、永久性增大，且它們的壁破壞並無明顯纖維化(American ThoracicSociety)。各種症狀作為特殊的疾病治療。
慢性阻塞性支氣管炎是由細支氣管炎症導致的外周氣道阻塞造成的。
期望用於治療肺病如哮喘和COPD的藥物目前通過肺遞送來施用，它依賴通過口和喉嚨吸入氣溶膠以使藥物能夠到達肺。它們可以作為水性或水醇性製劑通過噴霧器施用，作為乾粉通過乾粉吸入器或在滷化烴拋射劑中施用。基於拋射劑的系統需要適宜的增壓計量吸入器(pMDIs)，它在每次啟用時釋放計量的藥物。
採用不同的藥物和裝置進行複雜治療可能使患者依從性差，從而導致治療不力，並進而導致對他們的生活質量施加副面影響。這在長期治療慢性哮喘的情況下是非常明顯的，特別是在進行預防性治療，例如吸入類固醇的時候，這種治療不直接緩解症狀。目前的治療策略的目標是通過固定組合長效β2-激動劑和皮質類固醇來同時控制症狀和減少炎症。
包含沙美特羅和丙酸氟替卡松的組合物，為乾粉和HFA製劑的形式，目前都以商品名Seretide上市。組合製劑的各自劑量是每天施用兩次。每次吸入粉末製劑可以遞送額定劑量為50微克外消旋沙美特羅昔萘酸酯和1/3劑量的丙酸氟替卡松100、250和500微克。使用HFA製劑，吸入器的每次噴出可以遞送額定劑量為25微克的沙美特羅和50、125或250微克的氟替卡松。
乾粉形式的含福莫特羅和布地奈德的組合物目前以商品名Symbicort上市，且每個單一劑量每天施用兩次。每次吸入可以遞送額定劑量為6微克的外消旋-富馬酸福莫特羅和100或200微克的布地奈德。
許多現有技術中的文章涉及聯合使用β2-激動劑和其它類藥物，特別是皮質類固醇和抗膽鹼能藥。
而且，已在專利文獻中提出多種組合物。然而，現有技術中從未表明通過在聯合治療中使用長效激動劑(LABA)可以同時實現支氣管擴張和抗炎效力的增加，從而能夠減少劑量而不影響治療效果。
在這方面，例如可以非常有利地提供一種激動劑和類固醇的組合物，該組合物i)保持快速起作用，具有較長的作用持續時間，從而可以每天施用一次製劑，因而延遲出現對激動劑的耐受性，並大大改善患者的依從性，特別是慢性和夜間哮喘患者的依從性；允許減少皮質類固醇的劑量。
2(1H)-喹諾酮衍生物在過去例如在EP 147719和WO 00/75114中公開，並表徵為用於治療或預防各種慢性阻塞性肺病的有效和長效的支氣管擴張藥。
用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的包含特定的2(1H)-喹啉酮衍生物LABA和皮質類固醇的藥物目前已在WO 02/45703中公開。在說明書中一般性地指出可以使用該組合物，以與單獨使用皮質類固醇進行治療所需的劑量相比減少獲得確定的治療效果所需的皮質類固醇的劑量，但未報導支持的證據。
8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽，已知實驗代碼為TA 2005，是一種高效和長效β2激動劑，其特徵還在於快速發生作用，它在EP147719中首次公開。在該說明書中指出，該化合物可以口服或腸胃外給藥。關於日劑量，僅報導非常寬的一般範圍，即0.01-30μg，特別是0.01-3μg/kg體重(對應於大約0.7-2100μg，特別是0.7-210μg)。JP 09-309830指定其用作一種吸入抗炎藥，但即使在這種情況下，僅報導了一個寬的一般劑量範圍，即1-20μg，例如3-10μg。
在Eur Resp J 8(Suppl 19)，1995，258s中顯示了兩項臨床研究的結果。在後者(P1300)當中，輕度哮喘者每周時間間隔從計量的噴霧器系統中吸入6和9μgTA 2005和安慰劑的單一劑量。在這種劑量水平下，TA2005產生快速和持久的支氣管擴張。前者(P1301)涉及一種隨機、雙盲、安慰劑對照、增加劑量、安全性研究。健康男性志願者從計量的噴霧器系統中吸入0.8、1.6、3.2、6.4、9.6、12.8μg的單一劑量。TA 2005導致依賴於劑量地增大心率、震顫和肺功能和降低血漿鉀。根據作者，TA 2005的最大的無副作用劑量為9.6μg。因此建議0.8-9.6μg的非常大的治療窗，但未確定有效和安全的劑量。
在EP 1157689中，申請人描述在HFA拋射劑和助溶劑的溶液中的包含屬於苯基烷基氨基衍生物類的β2-激動劑的氣溶膠藥物組合物，其表觀pH調節至2.5-5.0以保證藥物有充分的保存期限。在該說明書中，已指出TA 2005製劑將有利地適於遞送2-10μg/劑量，優選3-5μg/劑量。3.5μg/劑量的包含12％w/w乙醇和1.0％IPM的HFA 134a製劑已在實施例7中作了報導。
許多其它專利和專利申請，即US 6221398、US 5874063、US6030604、WO 98/41193、WO 98/31352、WO 01/78693、WO 01/89480和WO 03/080939在處在含有其它類藥物如皮質類固醇、抗膽鹼能藥或磷酸二酯酶-4-抑制劑的組合物中的可能的β2-激動劑清單中提及TA 2005。
在現有技術的文獻中，均未公開TA2005產品與其它活性成分的特定組合提供如本發明組合產品那樣的有益藥理學特徵。

發明內容
本發明提供一種包含分別的或在一起的以下成分的藥物8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮和/或其生理學可接受鹽和/或溶劑化物(化合物A)和一種或多種其它活性成分，其中所述其它活性成分優選選自皮質類固醇、抗膽鹼能/抗毒蕈鹼藥或磷酸二酯酶-4-抑制劑。
用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的皮質類固醇可以優選選自布地奈德和它的差向異構體、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、環索奈德、曲安奈德、棕櫚酸羅氟奈德和糠酸莫美他松，用於在預防或治療炎性或阻塞性氣道疾病如哮喘或COPD中同時、連續或分別施用。
抗膽鹼能/抗毒蕈鹼藥可以選自可市購得到的化合物，例如異丙託溴銨、氧託溴銨或噻託溴銨或其它選擇性抗毒蕈鹼M3藥。
適宜的抗毒蕈鹼藥還為格隆溴銨或其3R-2′R差向異構體。
優選的磷酸二酯酶-4-抑制劑為ciclomilast和羅氟司特。
在另一方面，本發明提供一種藥物組合物，包含在一起的有效量的上文定義的(A)和一種或多種上文定義的其它活性物質，任選包含在一起的至少一種可藥用載體。
本發明還提供上文定義的(A)與一種或多種上文定義的其它活性物質組合用於製備通過同時、連續或分別施用(A)和其它活性物質來預防或治療任何炎性或阻塞性氣道疾病的藥物組合物或試劑盒的應用。
一種優選的組合產品包含化合物A的鹽酸鹽(TA 2005，還已知實驗代碼為CHF 4226)和皮質類固醇。實際上已發現，在與這種β2-激動劑和皮質類固醇聯合時，支氣管擴張和抗炎效果都增大。
目前關於COPD的藥理學治療的目標是緩解症狀並減少惡化。支氣管擴張藥僅導致肺量測定度量小幅改善，但可以改善症狀和運動耐受性，並減少感染惡化。
在COPD患者中，抗膽鹼能/抗毒蕈鹼藥的貢獻是重要的，因為它們緩解由於迷走神經膽鹼能緊張導致的氣道狹窄。
包含長效β2-腎上腺素受體激動劑如TA 2005和抗毒蕈鹼藥的組合產品是對COPD一種有效和非常令人感興趣的治療。在本發明的組合產品中，已在體外和體內動物模型中證明了TA 2005和噻託溴銨之間在支氣管痙攣控制方面的協同作用。
組合的效力可以通過加入可與TA 2005協同作用於炎性介質的皮質類固醇來增強。實際上，如以下實例證明，TA2005在控制氣道的血漿滲出方面產生協同的相互作用。
在這方面，另一種有用的組合包括磷酸二酯酶-4-抑制劑，它能夠松馳氣道平滑肌，抑制特定的炎性細胞的活化，並調節肺神經的活性。
因此，可以減少本發明組合產品中建議用於各組分的任何活性成分劑量，且不影響治療效果，從而減小與它的應用有關的副作用出現的風險。
在一個特定的方面，本發明提供這樣一種藥物，其中組合物中的化合物(A)作為鹽酸鹽(TA 2005)以適宜的數量存在以提供0.5-8μg，有利為1-6μg，優選為1-4μg的日劑量，用於每天同時、連續或分別地施用一次或兩次，優選每天一次，用於治療炎性或阻塞性氣道疾病如哮喘或COPD。
有用的組合產物包含TA2005和皮質類固醇和/或抗膽鹼能/抗毒蕈鹼藥和/或磷酸二酯酶-4-抑制劑。
優選的組合產品的實例包括-TA 2005和選自布地奈德和環索奈德的縮醛皮質類固醇；-TA 2005和噻託溴銨作為選擇性M1和M3毒蕈鹼受體拮抗劑；-TA 2005+皮質類固醇+抗毒蕈鹼藥；-TA 2005+抗毒蕈鹼藥+磷酸二酯酶-4-抑制劑。
組合產品中TA 2005的有效劑量可以為0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4μg。
實際上已發現，在這些劑量強度下，TA2005在吸入時是治療學有效的。
TA 2005的支氣管擴張效力，定義為通過肺量測定法測定一秒內強迫呼氣體積(FEV1)相對於基線的增量，已在臨床預試驗中在一小組哮喘患者身上進行評價。
結果表明，在施用1μg的單一劑量之後已能夠實現FEV1比基線大約大30％的平均和持久的增加。
如上述，化合物(A)優選以其鹽酸鹽(TA 2005)形式應用。化合物(A)的其它適宜的生理鹽包括溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽(acorbate)、水楊酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽或葡萄糖酸鹽。鹽的溶劑化物如水合物、半水合物或其它，可藥用的有機溶劑也包含在本發明中。
在皮質類固醇中，特別優選縮醛皮質類固醇如布地奈德和它的22R-差向異構體，羅氟奈德和環索奈德。本發明的藥物可以包含抗膽鹼能藥阿託品樣衍生物如異丙託溴銨、氧託溴銨、噻託溴銨或格隆溴銨或它的3R，2′R-對映異構體，以提供一種特別有效地用於治療COPD的藥物。
優選的抗膽鹼能、抗毒蕈鹼藥為噻託溴銨。
可以用於本發明組合物的化合物(A)和皮質類固醇的比率是變化的。根據所選擇的類固醇，可以用於本發明範圍的重量比根據各種類固醇的不同分子量和它們的不同效力而變。
根據本發明的藥物組合物可以包含重量比範圍為1∶3200-1∶10的化合物(A)和皮質類固醇。特別對於布地奈德和環索奈德而言，重量比範圍為1∶1600-1∶50，優選1∶1000-1∶50。
可以有利地用於組合的另一種皮質類固醇為糠酸莫米松，且在這種情況下重量比範圍為1∶800-1∶50，優選1∶400-1∶100，更優選1∶200-1∶100。
關於噻託溴銨，重量比範圍為1∶100，優選為1∶50，更優選為1∶20。
期望的劑量方案為每天一次或兩次，優選每天一次，其中化合物(A)的適宜的日劑量範圍適宜為0.5-8μg，優選1-4μg，更優選1-2μg或2-4μg，這取決於患者(年齡、體重等)和疾病的種類與嚴重程度。
本發明的組合優選通過吸入給藥。可吸入的製劑包括可吸入粉末、含拋射劑的計量氣溶膠或不含拋射的可吸入製劑。
對於乾粉給藥，可以使用根據現有技術已知的單一或多劑量吸入器，其中該粉末可以填充在明膠、塑料或其它膠囊、藥包或泡罩包裝或儲器中。
可以將通常無毒且對藥物是化學惰性的稀釋劑或載體，例如乳糖和適於改善可呼吸部分的其它成分加到粉末藥物中。
包含拋射劑氣體如氫氟烷烴的吸入氣溶膠可以包含溶液或分散形式的本發明組合物的活性成分。
拋射劑驅動的製劑還可以包含其它成分，例如助溶劑、穩定劑或任選的其它賦形劑。
包含本發明組合物的不含拋射劑的可吸入製劑可以是在水性、醇性或水醇性介質中的溶液或懸浮液形式，且它們可以通過現有技術中已知的噴射或超聲噴霧器或軟薄霧噴霧器如Respimat遞送。
根據本發明的炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是針對症狀的或預防性的。
要求專利保護的組合物可應用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或來源的哮喘，包括固有的(非過敏性)哮喘和非固有的(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、嚴重哮喘、支氣管炎哮喘、鍛鍊誘導的哮喘、職業性哮喘和哮喘誘導的以下細菌感染。哮喘的治療還可以理解為包括治療受試者，例如小於4或5歲，表現出喘息症狀和診斷或可診斷為「喘息嬰兒」的受試者，一種確定種類的主要醫學關注的患者類別。治療哮喘的預防效力表現為症狀發作，例如急性哮喘或支氣管收縮發作的頻率或嚴重程度降低，肺功能改善或氣道反應過度改善。還可以表現為對其它症狀治療的需求降低。哮喘的預防疾病的效果對易於「早晨急壓觸診(Morning dipping)」的受試者來說特別明顯。「早晨急壓觸診」是一種確認的哮喘症狀，它對於基本哮喘百分率而言是常見的，且特徵是哮喘發作，例如在大約4-6a.m的小時內，即通常在基本上離任何先前施用症狀性哮喘治療較遠的時候發作。
可以應用本發明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和症狀包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、細支氣管炎，支氣管擴張和其它藥物治療，特別是其它吸入藥物治療之後的氣道反應過度惡化。
可以應用本發明的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或來源的塵肺病(一種炎性、通常職業性的肺病，常伴有氣道阻塞，無論是慢性或急性，並與重複吸入灰塵有關)，例如包括礬土肺、煤肺病、石棉沉著病、石末肺、駝鳥毛塵肺、肺鐵末沉著症、矽肺病、菸草中毒和棉屑肺。
本發明還提供一種如下文所述的在單獨的單元劑型中的包含化合物(A)和至少一種其它化合物(組合化合物)的藥物試劑盒，該劑型適於施用有效量的(A)和組合化合物。這種試劑盒還適於包含一個或多個施用(A)和組合化合物的吸入裝置。例如，該試劑盒可以包含一個或多個適於從膠囊中遞送乾粉的乾粉吸入裝置，以及一個包含含有(A)的劑量單元的乾粉的膠囊和包含含有組合化合物的劑量單元的乾粉的膠囊。在另一個實例中，該試劑盒可以包含在其儲器中含有含(A)的乾粉的多劑量乾粉吸入裝置，和在其儲器中包含含組合化合物的乾粉的多劑量乾粉吸入裝置。在另一個實例中，該試劑盒可以包括含有包含在拋射劑中的(A)的氣溶膠的計量吸入器和含有包含在拋射劑中的組合化合物的氣溶膠的計量吸入器。
具體實施例方式
參照以下實例例示本發明。
在以下試驗中證明根據本發明的TA 2005與皮質類固醇組合產品的意外特徵根據Kublin R等人，Int Arch Allergy Immunol 1992；98266-272報導的方法在Sephadex誘導的肺炎體內模型中；在如Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，362184-189，2000所述的由人U-937衍生的巨噬細胞系的體外試驗中；以及在乙醛誘導的支氣管收縮模型中(Berti等人，Arzneim-Forsch/Drug Res1994；44323-326)。
而且，已在體外和體內方法中證明了TA 2005和毒蕈鹼M3-受體拮抗劑，噻託溴銨之間的藥理學相互作用。
實施例1-在人U-937衍生的巨噬細胞系上進行本發明組合的物的抗炎效力的體外試驗通過10ng/ml佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯將U-937細胞培養並進行巨噬細胞鑑別，持續48小時。
然後將細胞與1μg/ml脂多糖(LPS)或LPS和濃度範圍的β2-激動劑、皮質類固醇或組合一起培養。在培養不同的時間之後測定TNFα和IL-10。收集介質，並將細胞溶解以進行環腺苷3′，5′-單磷酸酯(cAMP)測定。
通過可商購得到的ELISA試驗在培養基中測定TNFα和IL-10，同時通過商購的3H-cAMP試驗系統測定cAMP。
在不存在和存在以10-10和10-8M的濃度提供的TA 2005的情況下確定皮質類固醇的劑量-反應曲線。由布地奈德單獨抑制TNFa和IL-10釋放，但不影響cAMP的含量。TA 2005的加入加強TNFα的效果並抵消布地奈德對IL-10釋放的副作用。
令人感興趣的是，加入TA 2005導致布地奈德對cAMP強刺激。
實施例2-在Sephadex誘導的肺水腫模型中進行的本發明組合物的抗炎效力的體內試驗由Sephadex誘導的大鼠肺水腫是一種導致炎性細胞浸潤和持久的間質性水腫的模型。評價與另一種長效β2腎上腺素受體激動劑，福莫特羅相比，TA 2005的單獨抗炎活性和與布地奈德組合的抗炎活性。
以1ml/kg的劑量體積給麻醉的大鼠(200-250g)氣管內施用Sephadex珠(5mg/ml)。對照組接受1ml/kg鹽水。
將試驗物質懸浮在鹽水中，並在Sephadex懸浮液中適宜地稀釋進行氣管內施用。
施用後24小時，處死動物，取出肺並稱重。然後測定Sephadex誘導的水腫的百分抑制率。
Sephadex珠的氣管內灌輸導致與對照動物相比肺重量發生統計學上顯著的增加(33±3％)。
施用TA 2005(0.001，0.01，0.05和0.1nmol/kg)、福莫特羅(0.01、0.1、1和2nmol/kg)和布地奈德(15、30、60、120、240和480nmol/kg)產生Sephadex誘導的肺水腫的劑量依賴性的緩解。根據劑量-反應曲線，選擇無效劑量的TA2005(0.01nmol/kg)和福莫特羅(0.1nmol/kg)與低的無效劑量的布地奈德(15、30、60和120nmo l/kg)組合。在TA 2005存在下，低至15nmol/kg劑量的布地奈德已能夠顯著抑制Sephadex誘導的肺水腫，而當不存在TA 2005的情況下需要240nmol/kg。在福莫特羅存在下，增強作用非常不明顯，僅在使用120nmol/kg劑量的皮質類固醇時觀察到Sephadex誘導的肺重量增量的顯著減小。
實施例3-TA 2005和布地奈德組合對幾內亞豬的乙醛誘導的支氣管收縮的效果已根據Berti等人，Arzneim-Forsch/Drug Res 1994；44323-326所述的實驗動物模型，在麻醉的人工通風的幾內亞豬上研究了TA 2005控制由乙醛(AcCHO)引起的支氣管收縮和神經性炎症的能力。
靜脈內注射AcCHO導致劑量依賴性的支氣管收縮，並伴有血液組胺和氣管組織中伊文思藍溢出的增加，表明改變了血管滲透性。
在氣管內進行單獨或組合的表面灌流之後測定TA 2005(0.1-10pmol)、福莫特羅(0.3-30pmol)或布地奈德(31.25-500nmol)的保護活性。
AcCHO的所有作用被TA 2005和福莫特羅有效地拮抗。但是，在防止支氣管收縮、組胺釋放和血漿溢出方面，TA 2005的效力幾乎是福莫特羅的兩倍。TA 2005在所有選擇的劑量下還表現明顯較長的持續作用時間。例如，當在幾乎相同有效的劑量如峰值劑量(10和30pmol)下比較二種β2-腎上腺素受體激動劑時，TA--2005的抗支氣管收縮作用在24分鐘後仍完全表現出來，而福莫特羅的作用降低大約50％。
皮質類固醇布地奈德還能減小AcCHO在幾內亞豬氣道中的作用。但是如預期的那樣，它的效力在納摩爾範圍內，且明顯小於用TA2005和福莫特羅時觀察到的效力。
TA 2005與布地奈德組合的氣管表面灌流在幾內亞豬氣道中產生支配AcCHO的三個主要效應如支氣管收縮、組胺釋放和血漿溢出的協同相互作用。考慮參數支氣管收縮，單獨的布地奈德ED50值(396nmol)在與0.1和0.3pmol的TA 2005組合時分別減小5.3和14.3倍。還通過將福莫特羅加到皮質類固醇實現協同相互作用。但是，這種組合的效力小於用TA 2005獲得的效力。實際上，布地奈德在與0.3和1pmol的福莫特羅組合時其ED50值分別減小3.0和5.9倍。
實施例4-布地奈德對TA 2005誘導的對來自卵清蛋白致敏的幾內亞豬的分離的氣管條的脫敏作用的影響長期使用β2-激動劑導致肺β2-腎上腺素受體下調。這種現象可能被用皮質類固醇進行的同時治療抵消。
在本研究中，通過與超大濃度的沙丁胺醇(5*10-6M)接觸二個20分鐘的時間段使得自卵清白蛋白致敏(100mg/kgip和100mg/kg sc，處死前20天)的幾內亞豬的氣管條β2-脫敏。在某些實驗中，在處死前24和1.5小時使幾內亞豬腹膜內接受50mg/kg的布地奈德。
在β2脫敏之後，TA 2005松馳卡巴可誘導的收縮的效力減小大約3倍。布地奈德預處理逆轉TA 2005劑量-反應曲線右移，甚至將它的松馳作用增強大約6倍。
實施例5-TA 2005/噻託溴銨組合對卡巴可誘導的幾內亞豬分離的氣管條收縮的作用在用卡巴可收縮的分離的幾內亞豬氣管帶上研究β2-腎上腺素受體激動劑TA 2005和M3-受體拮抗劑噻託溴銨之間的藥理學相互作用。
TA 2005(10-12M)和噻託溴銨(3*10-1M)將卡巴可誘導的收縮分別抑制29.3±6.1％和17.1±2.2％。當將兩種處理合併時，松馳作用大得多(59.1±7.7％)。
結果顯示在

圖1(注意CHF 4226為TA 2005的同義詞)。
實施例6-TA 2005和噻託溴銨組合控制乙醯膽鹼誘導的幾內亞豬支氣管收縮的作用如最初由Konzett和Rsser，Naunyn-Schmiedeberg′s ArchPharmacol，1940；195556-557所述預備幾內亞豬。
通過靜脈內施用乙醯膽鹼(20μg/kg)誘導支氣管收縮。研究單獨或組合的不同濃度的噻託溴銨(0.1-30pmol)或TA 2005(0.3-100pmol)的抗支氣管痙攣活性。
TA 2005和噻託溴銨都能劑量依賴性地拮抗乙醯膽鹼誘導的支氣管收縮。噻託溴銨產生比TA2005大5.2倍(P＜0.001)的效力(分別為ED50＝3.2和16.7pmol)。
如果組合的話，觀察到協同相互作用(圖2)。
當0.1pmol噻託溴銨與3pmol TA 2005組合時相互作用特別明顯。在這種情況下，乙醯膽鹼的作用減小63％(P＜0.001)，而在不存在噻託溴銨的情況下，抑制作用僅達18％。
根據目前的結果，表明在麻醉的幾內亞豬的氣管黏膜上用M3-毒蕈鹼受體拮抗劑噻託溴銨和β2-激動劑TA2005組合進行表面灌流，在限制乙醯膽鹼誘導的支氣管收縮方面提供協同相互作用。
實施例7-用幹計量吸入器的包含TA 2005和布地奈德的製劑用如下的組合製備用於計量吸入器的HFA製劑

製劑的pH已用適量的無機酸調節。
將製劑(120噴/罐，超額30噴)填充在具有塗布Teflon的內表面的鋁罐(兩步加壓填充)中，並配備具有63μl計量室的計量閥。
實施例8-用於乾粉吸入器的包含TA 2005和布地奈德的粉末製劑用如下組合物製備用於乾粉吸入器的粉末製劑

製劑的製備如下得到預混合物將初始粒徑為50-400μm的α-乳糖一水合物SpheroLac 100(Meggle EP D30)與初始粒徑為3-35μm的硬脂酸鎂以比率98∶2w/w在噴磨機中共研磨。
將大約86％w/w α-乳糖一水合物CapsuLac(212-355μm)置於2.51不鏽鋼容器，然後加入10％w/w的預混合物。將該粉末在Turbula混合器中在32r.p.m.下混合4小時。將TA-2005和布地奈德加到粉末中，並在Turbula混合器中混合以分別得到1μg和400μg的活性成分比10mg的載體的比率。
權利要求
1.一種組合製劑，包含-8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物A)和/或其生理學可接受鹽和/或溶劑化物-至少一種用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的其它活性成分，用於同時、連續或分別用於治療炎性或阻塞性氣道疾病，其中化合物(A)的日劑量範圍為0.5-8μg。
2.根據權利要求1的製劑，其中化合物(A)為鹽酸鹽的形式。
3.根據權利要求1和2的製劑，其中該日劑量範圍為1-6μg。
4.根據權利要求3的製劑，其中該日劑量範圍為1-2μg。
5.根據權利要求3的製劑，其中該日劑量範圍為2-4μg。
6.根據權利要求1-5的製劑，其中所述其它活性成分包含皮質類固醇，選自布地奈德和它的差向異構體、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、環索奈德、曲安奈德、棕櫚酸羅氟奈德和糠酸莫美他松。
7.根據權利要求6的製劑，其中該皮質類固醇為布地奈德、布地奈德的差向異構體22R、環索奈德或羅氟奈德。
8.根據權利要求5的製劑，其中化合物(A)和皮質類固醇之間的重量比為1∶3200至1∶10。
9.根據權利要求1-5的製劑，其中所述其它活性成分包括選自異丙託溴銨、氧託溴銨、噻託溴銨或格隆溴銨的抗膽鹼能/抗毒蕈鹼藥。
10.根據權利要求9的製劑，其中該抗毒蕈鹼藥為噻託溴銨。
11.根據權利要求1-5的製劑，其中所述其它活性成分包含磷酸二酯酶-4-抑制劑。
12.根據權利要求1-5的製劑，其中所述其它活性成分包含皮質類固醇和抗毒蕈鹼藥。
13.根據權利要求1-5的製劑，其中所述其它活性成分包含抗毒蕈鹼藥和磷酸二酯酶-4-抑制劑。
14.一種包含有效量的化合物(A)和至少一種其它活性成分以及至少一種可藥用載體的吸入藥物組合物。
15.待通過加壓計量吸入器施用的根據權利要求14的藥物組合物，其中該活性成分在拋射劑氣體溶液或懸浮液中。
16.待通過噴霧器施用的根據權利要求14的藥物組合物，所述組合物包含在水性、醇性或水醇性介質中的化合物(A)和皮質類固醇的溶液或懸浮液。
17.待通過乾粉吸入器施用的根據權利要求14的藥物組合物，其中化合物(A)和其它活性成分為乾粉形式。
18.一種藥用試劑盒，包含單獨的單元劑型的化合物(A)和至少一種其它活性成分，以及一個或多個用於施用(A)和其它活性成分的吸入裝置，所述劑型適於施用有效量的(A)和其它活性成分。
全文摘要
本發明涉及支氣管擴張藥與一種或多種其它活性成分組合用於治療呼吸疾病，特別是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的應用，並涉及包含該活性成分的藥物組合物。具體而言，本發明涉及長效β
文檔編號A61P11/08GK1753678SQ200480005371
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月27日 優先權日2003年2月27日
發明者R·拉澤蒂, F·帕斯託雷 申請人:奇斯藥製品公司