頭孢地尼的合成方法

2023-04-26 19:59:16 1

專利名稱：頭孢地尼的合成方法
頭孢地尼的合成方法
技術領域：
本發明描述了用於合成式(I)的頭孢地尼的新方法。
(I)
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頭孢地尼的合成描述於EP355821和EP874853。
具體而言，EP874853所述的頭孢地尼合成包括分離用對甲苯磺酸 (p-TsOH)鹽化並用N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)溶劑化的中間體；如該文 獻中所明確描述的，通過使7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVNA)與 (Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸的具體活化形式縮 合來獲得這種鹽化的中間體，所述特定活化形式作為根據EP620228 的教導合成的硫代磷酸衍生物的混合酸酐。
EP874853所述的方法也描述了 7-AVNA三甲基甲矽烷基酯與 (Z) - (氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸的2-苯並噻唑基硫 酯的縮合。
在這兩種情況下，EP874953總是包括添加對曱苯磺酸以獲得具有 可接受純度的縮合中間體。
分離這種鹽化的中間體必然需要用易燃有毒的有機溶劑稀釋其中 已經預先添加過對曱苯磺酸的反應溶液。
與上述已知技術中所述的不同，本發明人令人驚訝地證實，不必 使用另外的鹽化酸、例如對甲苯磺酸可從水溶液中分離足夠純的用於 合成頭孢地尼的有用中間體。
在這方面，本發明所要求的用於獲得式(I)的頭孢地尼的方法描述，使式(n)的化合物與式(iv)的甲矽垸基酯縮合，以獲得中間體，
其中式(II)中的兩個取代基Rl和R'獨立地選自苯基、C1-C4 烷基，X選自氧和硫，0 < m < 1，該化合物本身獲自式(III)的相 應羧酸，
■ y SOLV' (III)
其中S0LV'為選自下列的溶劑N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基 甲醯胺、N-曱基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和甲醯胺， Rl與式(II)中表達的意義相同，且0 < y < 2,
COOSi(R"):
其中式(IV)中的R〃選自相同或不同的Cl-C4烷基，從水溶液中 分離該中間體，其最後與選自三氟化硼、三氟乙酸、三氯化鋁、高氯 酸、鹽酸、氫溴酸和氫碘酸的酸反應，以產生作為相應的鹽化形式的 頭孢地尼，由其獲得頭孢地尼。
此外，通過過濾從反應環境中分離所述鹽化形式的頭孢地尼，然 後將其添加到其中已經預先溶解有碳酸鹽的一定體積的水中，從而獲 得pH為4. 0至8. 5的頭孢地尼水溶液，向其中添加選自下列的還原劑 硫化還原劑、有機還原劑和抗壞血酸、或它們的鹼金屬或鹼土金屬鹽， 其中硫化還原劑本身選自鹼金屬或鹼土金屬的亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫
鹽(metabisulphite)、亞石危酸氫鹽和減J戈亞石克酸鹽，然後用水不混 溶的非質子型有機溶劑洗滌該溶液並用碳脫色，最後通過酸化到pH
1.5至3. 5，在ox:至+44x:的溫度下沉澱產物，然後將通過這種方式
沉澱的頭孢地尼過濾並將其於減壓下乾燥。
特別地，本發明要求的方法包括製備新穎的關鍵前體，作為與硫 代磷酸酯或磷酸酯絡合併用N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 N-甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和甲醯胺溶劑化的中 間體，如式(V)所述，
其中式(V)中的兩個取代基R'和Rl獨立地選自苯基和Cl-C4烯 基或烷基，如果所述含磚絡合劑為磷酸酯，則X選自氧，如果所述含 磷絡合劑為硫代磷酸酯，則X選自硫，k為O < k < l的數字，包
括分數，它指示含磷絡合劑相對於與它所締合的頭孢烷酸的摩爾當量， 而SOLV可以是選自N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、 N-曱基甲醯胺、N-甲基乙醯胺和N-曱基吡咯烷酮的溶劑，因此n也可 以理解為0 < n < 2的非整數，它指示溶劑SOLV相對於其與之締 合的頭孢烷酸的摩爾當量。
如前所述，這樣合成式(V)的化合物最初將7-AVNA甲矽烷基化， 以獲得未分離的式(IV)化合物，然後使該化合物與式(II)的化合物縮 合。
當產物(II)與產物(IV)之間的縮合結束時，將反應溶液添加到合
適體積的水中，然後通過過濾分離式(v)的產物。
由式(III)的相應羧酸開始適當地獲得中間體(II)，在+10匸至+25
COOH
。C的溫度下，可能在相對於所用底物(III)在0至2摩爾當量之間的變
化量的醯胺的存在下，將式(ni)羧酸懸浮於二氯甲烷中，所述醯胺選
自N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基甲醯胺、曱醯胺、 N-曱基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮，同時將溫度保持在該範圍內，可以 添加相對於(III)在1 moiy。至5 moiy。之間的變化的催化量1，4-二氮雜 雙環[2. 2. 2]辛烷或通常用於親核醯化或烷基化的其它催化劑，所述催 化劑選自例如某些叔胺，包括各種取代的N，N-二烷基氨基吡啶、各種 取代的N，N-二烷基苯胺、脂環或雜環叔胺，以及1. 0-1. 5摩爾當量不 同於被選作催化劑的叔胺，例如三乙胺、吡啶、N-曱基嗎啉、二異丙 基乙胺或三丁胺。攪拌混合物直到完全溶解為止。將它冷卻到小於+10 。C的溫度，相對於(III),添加1.0-1.5摩爾當量式(VI)所述的氯硫代 膦酸酯或氯代膦酸酯，
其中X為硫或氧，其中R'基團具有式(V)中所述的意義；使混合 物在-10。C至+10。C的溫度下反應1小時至5小時，然後在添加任選合 適的非質子型共溶劑以促進沉澱後，濾除產物(n)並減壓乾燥至恆重。
因此，式(V)所述的SOLV與用於縮合的溶劑是一致的，從而產物 (V)中所得的SOLV取針對該式已經描述過的意義。在(II)與(IV)的縮 合反應中，如果源自用於將7-AVNA甲矽烷基化的試劑的醯胺不同於用 作反應溶劑的醯胺，則在任何情況下，式(V)化合物的SOLV與用作反 應溶劑的醯胺是一致的。
因此，通過在水中簡單稀釋，以高收率從有機反應溶液中荻得了 固體形式的產物(V),從而避免了添加不同於反應溶劑的其它有機溶 劑，其作為替代被描述用於分離EP874853所要求的中間體。
從前面可以看到，本發明人因此證實，通過合成式(V)的中間體， 可以有益地執行用於獲得頭孢地尼的方法，如下面的方案l所述。
方案1
(III) + (VI)——> (II) 7-AVNA——> (IV)未經分離
(IV) 未經分離+ (II)——> (V)
(V) —--> (I)
其中一旦形成產物(IV)，不將其分離，而是直接與分開製備的中
間體(II)進行反應。
所迷方法包括通過在環境溫度下將7-AVNA懸浮在相對於所選底 物重量為4-15倍體積的溶劑中，最初將7-AVNA甲矽烷基化以獲得甲 矽烷基酯(IV)，所述溶劑選自N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、 N-曱基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮和甲醯胺。將混合物
冷卻到0x:至+251c的溫度(下文用單字母"T"表示)，如果認為必須
要避免試劑7-AVNA雙鍵的異構化，可以添加基於7-AVNA不大於10 moiy。的催化量的酸，所述酸選自烷基磺酸、芳基磺酸、98 wt。/。硫酸和
氯代三甲基矽烷。
然後，使溫度自然升至最高+40X:，相對於7-AVNA，添加至少一 摩爾當量選自下列的曱矽烷化試劑N， O-雙三甲基曱矽烷基乙醯胺、 N，N'-雙三甲基甲矽烷基脲、六甲基二矽氮烷、N-三甲基甲矽烷基乙醯 胺、N-(叔丁基二甲基甲矽烷基)乙醯胺、l-(三曱基甲矽烷基)咪唑、 叔丁基二曱基甲矽烷基三氟乙醯胺。然後使混合物反應10分鐘至240 分鐘，直到7-AVNA完全轉化為式(IV)的化合物為止。將溫度保持在+15 。C至+40。C，添加中間體(II)以獲得式(IV)的溶液，並使其在該溫度範 圍內反應4小時至30小時。
在反應結束時，可以添加相對於所用7-AVNA在5 wt。/。至15 wt% 之間變化的一定量的脫色碳，使混合物再攪拌15-30分鐘，然後在+5 。C至+40C的溫度下過濾，在30-60分鐘內將由此脫色的反應溶液緩慢 傾入攪拌的水中，水的體積在所用反應溶劑的總體積的5至IO倍之間 變化。
將包含沉澱物的所得懸浮液再攪拌30-90分鐘，然後通過過濾分 離產物(V)並減壓乾燥至恆重。
可以通過各種已知方法將產物(V)轉化為頭孢地尼，所述方法為將
結合有叔丁基或三苯甲基的官能團水解或脫保護的常用方法，例如通 過在存在或不存在苯酚或苯甲醚的情況下使用路易斯酸或布朗斯臺德 酸，例如三氟化硼、三氯化鋁、高氯酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸和
氫碘酸；特別地，對所述方法的調整描述於Bioorganic and Medicinal Chemistry 11(4)， 591-600， 2003，該文獻提議最初分離作為三氟乙 酸鹽的頭孢地尼，已經證明這種調整在提高方法的摩爾收率和所得頭 孢地尼的數量方面具有優異效果。
通過簡單過濾，從水解反應環境中分離作為三氟乙酸鹽的頭孢地 尼，將其作為原樣的固體或預溶於合適的非質子型有機溶劑中，在+2 1C至+401C的溫度下添加到足夠的水中，即相對於產生頭孢地尼的相應 產物(V)的重量為5-40倍體積的水，相對於用於產生孢地尼的產物 (V)，水中已經預先添加了 2-10摩爾當量的碳酸氫鈉或鹼金屬或鹼土 金屬的其它碳酸鹽。
通過這種方式，獲得作為鹼金屬或鹼土金屬的羧酸鹽的頭孢地尼 水i^液，i^液的pH為4. 0至8. 5，可以用水不混'溶的非質子型i^劑如 乙酸乙酯和/或二氯曱烷洗滌它，並且用相對於底物(V)的重量為5 wt% - 15 wt。/。的碳量脫色。如果必要，可以向該溶液中添加相對於所用底 物(V)為0. 0 01 -0. 1摩爾當量的催化量還原劑，所述還原劑可以是無機 性的，例如鹼金屬或鹼土金屬的硫化還原劑，所述硫化還原劑選自亞 硫酸鹽、偏亞硫酸氬鹽、亞硫酸氫鹽、硫代亞硫酸鹽，或者所述還原 劑可以是有機還原劑，例如抗壞血酸或其與鹼金屬或鹼土金屬的鹽。
也可以在+i5t:至+4ox:的溫度下，對通過以這種方式處理而獲得的溶 液進行減壓蒸發，以除去任何殘餘的有機溶劑，這些殘餘的有機溶劑
可能負面幹擾以其可能限定的晶形之一分離頭孢地尼。最後在(TC至
+40°(:的溫度下，通過用無機鹽如鹽酸、硫酸或磷酸、或有機酸如甲酸
酸化到pH 1. 5至3. 5，從該溶液中沉澱出產物。最後通過過濾和減壓 乾燥回收頭孢地尼。通過US4935507和專利申請US2005/0209451A1 中所述的試驗實施例的方法，可以從富集頭孢地尼的水溶液中回收作
為鹼金屬或鹼土金屬的鹽的各種晶形，包括US4935507要求的晶體A 和專利申請US2005/0209451A1要求的晶體B。
因此已經證實，通過下列方法，可以由(V)式的中間體獲得頭孢地 尼在IO分鐘至240分鐘的反應時間內，在相對於底物(V)在1至20
摩爾當量之間的變化量的三乙基矽烷的存在下，在-i5x:至+Mr;的溫
度下，使用相對於溶於二氯曱烷的底物(V)在4至65摩爾當量之間的
變化量的三氟乙酸進行反應。
下面描述本發明的非限制性的建議試驗實施例。
實施例1
(Z) 一 (2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸N， N-二曱基 乙醯胺溶劑化物的製備
(式(III)的化合物，其中R1為苯基，y為l，且SOLV'為N，N-二 甲基乙醯胺)。
根據卡爾-費歇爾滴定法(以下將該滴定法簡寫為"K.F.")確定， 按照US5637721獲得但沒有用？205乾燥的139g (Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯曱氧基亞氨基乙酸的總含水量為約10%,在攪拌下將其懸 浮於264 ml N，N-二曱基乙醯胺中，然後加熱到T =+50°C ，沒有發生 可見的溶解，在該溫度下攪拌30-45分鐘。
將混合物冷卻到T - +15"C，在約30分鐘內添加400 ml 二異丙
醚。將溫度進一步降至t = ox:,在該溫度下攪拌1小時。將混合物
過濾，濾液部分用300 ml二異丙醚洗滌。在T = +55匸減壓乾燥至恆 重。獲得作為白色固體的144 g產物。
力NMR-DMS0-d6:通過積分2. 92 ppm、 2.77 ppm和1.94 ppm的信 號，產物為經乾燥的N，N-二甲基乙醯胺一溶劑化物，K.F.小於或等於 1. 0%。
實施例2
二乙基磷醯基(Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙
酸二氯甲烷半溶劑化物的製備
(式(II)的化合物，其中R1為苯基，X為硫，且m為O. 5)。 在T-20X:,將獲自實施例1的100 g產物懸浮於1000 ml 二氯甲 烷中，添加0. 217 g 1，4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷。在1 = +15*€/+20 。C ，迅速滴加46. 6 g三丁胺並在T = +20匸攪拌15分鐘直到溶解為
止。將混合物冷卻到t - ox:/+5x:。將其過濾，用預冷至t = ox:的
200 ml 二氯甲烷洗滌濾液部分。產物在+25C減壓乾燥至恆重。獲得 作為白色固體的118.0 g產物。
實施例3
7 P -[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氣基亞氨基乙醯 胺]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸1/3 二乙基硫代磷酸酯N， N-二甲基乙醯 胺一溶劑化物的製備
(式(V)的化合物，其中R1為苯基，R'為乙基，X為硫，k為l/3， n為l，且SOLV為N，N-二甲基乙醯胺)。
在T - +15°C，將1132. 8 g 7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸溶 於705 ml N，N-二甲基乙醯胺。緩慢滴加3. 5 g 98 wt。/。石危酸。在該溫 度下攪拌至少1-2分鐘。在IO分鐘內添加119. 2 g N，0-(雙三曱基甲 矽烷基)乙醯胺，注意不要超過T = +30X:。將混合物攪拌3小時或直 到獲得清澈的溶液為止。
添加獲自實施例2的391. 0 g產物，使之在T = +24匸/+26\:反 應22小時。然後添加16. 6 g碳脫色，在T = +24'0/+26^再攪拌15 分鐘。濾除碳，過濾器用總共360 ml N，N-二甲基乙醯胺分次洗滌。 在約40分鐘內，將由此脫色的溶液添加到在T = +15"€/+20^:劇烈攪 拌的6250 ml軟化水中。放慢攪拌，將溫度保持在+20X:約一小時。將 混合物過濾，濾液用3150ml軟化水分次洗滌。產物在7 = +3\:/+35 。C減壓乾燥，得到453. 0 g產物。
實施例4
頭孢地尼晶形A和晶形B的製備
將按照實施例3合成的30 g產物添加到冷卻至T = -15X:的溶液 中，所述溶液由180 ml 二氯甲烷、80, 3 g三氯乙酸和112. 0 g三乙
基矽烷組成，注意溫度不要超過-5c。然後使混合物在t = ox:/-5t:
反應約60分鐘，得到大量沉澱物，將其濾除並用預冷至OX:的4 x 25 ml 份的二氯曱烷分次洗滌。由此過濾的產物為頭孢地尼三氟乙酸鹽，在 環境溫度下，將其溶於由100 ml丙酮和IOO ml乙酸乙酯組成的溶液 中。向所得溶液中添加3 g碳，在環境溫度下攪拌IO分鐘。濾除碳， 濾液用50 ml丙酮洗滌，然後用50 ml乙酸乙酯洗滌。
在丁-+15^/+25"€，將脫色溶液緩慢添加到23g碳酸氫鈉在250 ml軟化水中的懸浮液中，注意在操作過程中絕不要將溶液pH降至低 於7. 2。
分離兩相溶液，並用150ml二氯曱烷洗滌溶解有產物的下層水相。 通過減壓蒸發除去溶液中存在的殘餘溶劑，同時將溶液溫度保持在+20 匸/+25°(:左右。將溫度升至+30匸/+35'(:，保持該溫度直到過程結束， 在300-400 r. p. m.快速攪拌溶液，同時滴加15% w/w鹽酸水溶液，直 到產物在pH = 3. 5/3. 8開始沉澱為止。將混合物快速攪拌15分鐘， 注意通過添加幾滴15% w/w鹽酸將pH值保持在3. 5-3. 8。然後在持續 攪拌下滴加15。/。w/w鹽酸，直到pH 1. 8/2. 0為止。最後將混合物攪拌 15-30分鐘，濾除產物並用50 ml軟化水洗滌。產物在T =+30"C/+35 。C減壓乾燥。獲得IO. 3 g頭孢地尼晶體A (K.F. = 0. 73%/未處理樣 品滴定為95. 5%),其X-射線衍射圖與US4935507中所述吻合。(K. F.= 0. 72/未處理樣品滴定為94.9%)，其X-射線衍射圖與US4935507中所 述吻合。
或者，將4. 2 ml三乙基矽烷添加到冷卻至T = -5t:的溶液中， 該溶液由45 ml 二氯甲烷和13. 1 ml三氟乙酸組成。將在實施例3中 合成的7.5 g產物分次添加到所得溶液中，冷卻到T = -15X:，注意 溫度不要超過-5。C。
然後使混合物在1 = +0。(/-5°(:反應約60分鐘，得到大量沉澱物，
用預冷至OX:的4 x 6 ml份的二氯甲烷分次將其濾除。在T = +15C/+25 °C,將由此過濾和壓緊的產物緩慢添加到5.75 g碳酸氫鈉在63 ml 軟化水中的懸浮液中，注意在操作過程中絕不要將溶液pH降至低於 7. 20。
用0. 75 g碳將溶有產物的溶液脫色，濾除碳，每次用10ml軟化 水將濾液洗滌兩次。然後連續用37 ml乙酸乙酯和37 ml二氯甲烷洗 滌脫色的溶液。通過減壓蒸發除去水溶液中存在的殘餘溶劑，同時將 溶液溫度保持在+20<€/+25匸左右。將溫度降至+0t7+5X:,保持該溫 度直到過程結束，極快地滴加15% w/w鹽酸水溶液，同時攪拌溶液， 直到pH為2. 0至2. 2並形成了大量沉澱物為止。最後將產物攪拌15-30 分鐘，用預冷至1 = +0°(:/+5°(:的12. 5 ml軟化水洗滌。產物在Ts+30 匸/+32<€減壓千燥。獲得2. 41 g頭孢地尼晶體B的(K.F. = 5.82%/ 未處理樣品滴定為89.7°/。)，其X-射線衍射圖與US2005/0209451A1中 所述吻合。
權利要求
1.獲得式(I)的頭孢地尼的方法，其中使式(II)的化合物與式(IV)的甲矽烷基酯縮合，以獲得中間體，其中式(II)中的兩個取代基R1和R′獨立地選自苯基、C1-C4烷基，X選自氧和硫，0≤m≤1，該化合物本身獲自式(III)的相應羧酸，其中SOLV′為選自下列的溶劑N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和甲醯胺，R1與式(II)中表達的意義相同，並且0≤y≤2，其中式(IV)中的R″選自相同或不同的C1-C4烷基，從水溶液中分離該中間體，其最後與選自三氟化硼、三氟乙酸、三氯化鋁、高氯酸、鹽酸、氫溴酸和氫碘酸的酸反應，以產生作為相應的鹽化形式的頭孢地尼，由其獲得頭孢地尼。
2. 如權利要求1所要求保護的方法，其中通過過濾從反應環境中 獲得所述鹽化形式的頭孢地尼，然後將其添加到其中已經預先溶解有 碳酸鹽的一定體積的水中，從而獲得pH為4. 0至8. 5的頭孢地尼水溶 液，向其中添加選自下列的還原劑石危化還原劑、有才幾還原劑和抗壞 血酸、或它們的鹼金屬或鹼土金屬鹽，其中硫化還原劑本身選自鹼金 屬或鹼土金屬的亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽和硫代亞硫酸 鹽，然後用水不混溶的非質子型有機溶劑洗滌該溶液並用碳脫色，最 後通過酸化到pH 1. 5至3. 5，在0匸至+44X:的溫度下沉澱產物，然後 將通過這種方式沉澱的頭孢地尼過濾並將其於減壓下乾燥。
3. 如權利要求1所要求的方法，其中通過將其相應的鹽化形式在 溶液中鹼化，隨後酸化來獲得頭孢地尼。
4. 如權利要求1所要求的方法，其中以晶體形式獲得頭孢地尼。
全文摘要
通過合成新穎的關鍵中間體來製備頭孢地尼，所述中間體可以作為與硫代磷酸衍生物或與磷酸衍生物絡合的各種溶劑化物被分離。
文檔編號C07D501/22GK101362769SQ20081014541
公開日2009年2月11日 申請日期2008年8月5日 優先權日2007年8月6日
發明者A·曼卡, B·M·薩拉, G·福利亞託, M·菲利蒂, R·A·蒙古齊 申請人:艾斯.多伯法股份公司