5-氟尿嘧啶衍生物及製備方法和用途的製作方法

2023-05-10 08:15:51 1

專利名稱：5-氟尿嘧啶衍生物及製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新有機化合物、這類化合物的用途及製備方法。更確切地講是一種5-氟尿嘧啶衍生物，以及這種化合物的用途和製備方法。
背景技術：
1957年由Duschinsky等合成5-氟尿卩密唳(以下簡稱5_Fu),並同年由Curreri和Ausfield首先應用於臨床後，即成為人們熟知的一類抗瘤譜廣、有效率高的抗代謝藥物，對增殖性細胞均有殺傷性作用。在臨床上表現出了不可替代的重要作用。它是根據電子等排 概念，用氟原子取代尿嘧啶中的氫原子後，由於氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，因而是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑。5-Fu及其衍生物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP)，與TS結合，再與輔酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由於C-F鍵穩定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP)，使酶(TS)失活，從而抑制DNA的合成，最後腫瘤細胞死亡。5-Fu療效雖好，但主要缺點是口服吸收困難、毒副作用較大、脂溶性小，可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用。為了降低毒性，提高療效，多年來人們對5-Fu進行了大量的化學修飾工作，研製了大量的衍生物。根據5-Fu的結構特點，其分子中的N是主要的修飾部位。目前上市藥有以下幾種①替加氟(Tegafur)和雙呋氟尿喃唳(Difuradin)②卡莫氟(Carmofur)③去氧氟尿苷(氟鐵龍，Doxif Iuridine, 5』 -DUFR)。5-氟尿嘧啶作為應用較多的一類抗腫瘤抗代謝藥物，它是用氟原子取代尿嘧啶中的氫原子的產物，通過幹擾核酸的合成而抑制癌細胞的增生。5-氟尿嘧啶對正常組織細胞增生亦有一定的抑制作用，因而有很多毒副作用並且其選擇性低。5-氟尿嘧啶與載體相連的化學鍵強度是影響其抗腫瘤活性和毒性的重要因素，化學鍵越弱，抗腫瘤活性越高，但同時相應的毒性也越大。現有技術可參考Duschinsky R, Pleven E, HeidelbergerC. The synthesis of 5-fluoropyrimidines. J Am Chem Sci,1957,79 (16) :4559-4560.王彥廣，李景新等，氟尿嘧啶自旋標記衍生物的合成與抗腫瘤活性，高等學校化學學報，1993,14:1399。 L Caram,M Doeleman,J H Perrin,Synthesis of I-and 3-AryIcarbonylDerivatives of5_Fluorouracil[J], J Heterocyclic Chem 1999,36,397-401. Tai-ShunLin, Lin Wang, (o-and p-NitrobenzyloxycarbonyI)-5-Fluorouracil Derivativesas Potential Conjugated Bioreductive Alkylating Agents[J], J Med Chem,1986,29,84-9. K Kigasaws, M Hiiragi, K Wakisaka, et al, Studies on the Synthesis ofChemotherapeutics Synthesis and Antitumor Activity of N-AcyI-and N-(Alkoxycarbonyl)-5-Fluorouracil Derivatives[J],J Med Chem，1980，23，1324-9.

發明內容
本發明提供一類新的5-氟尿嘧啶衍生物，這類化合物可克服現有技術的不足，能夠提高5-氟尿嘧啶作用的選擇性和抗腫瘤活性，能夠更好地滿足臨床用藥的需求。同時本發明同時提供這種化合物的用途及其製備方法。本發明的化合物5-氟尿嘧啶衍生物如式I示，
權利要求
1.如式I示5-氟尿嘧啶衍生物，
2.權利要求I所述5-氟尿嘧啶衍生物的製備方法，其特徵是將5-氟尿嘧啶加入三乙胺和DMF的混合液中，攪拌，在冰浴條件下將相應的芳醯氯緩慢滴加到混合物中，攪拌均勻後在室溫下充分反應，除去DMF，殘留物中加入乙醚攪拌至出現固體，除去乙醚層後再次加入乙醚攪拌，再經過濾、水洗、乾燥後得到目標化合物。
3.權利要求2所述5-氟尿嘧啶衍生物的製備方法，其特徵是將IOmmol5氟尿嘧啶加A IOmmol三乙胺和15ml DMF中，攪拌和冰浴條件下將相應的芳醯氯Ilmmol緩慢滴加到上述混合物中，混合均勻後移去冰浴，在室溫下充分反應後除去DMF，在殘留物中加入30ml乙醚攪拌至出現固體，倒掉乙醚層再加入30ml乙醚攪拌，過濾，水洗，乾燥得到目標化合物。
4.權利要求I所述的5-氟尿嘧啶衍生物在製備抗腫瘤藥物上的應用。
全文摘要
本發明涉及一類新有機化合物、這類化合物的用途及製備方法。更確切地講是一種5-氟尿嘧啶衍生物，以及這種化合物的用途和製備方法。本發明的化合物5-氟尿嘧啶衍生物如下式所示，式1其中R為-COCH2C6H4NO2-o，或-COCH2CH2C6H4NO2-o或-COCH2CH2OC6H4NO2-o，或-COCH2OC6H4NO2-o，或-COC6H4NO2-o。
文檔編號C07D239/553GK102702113SQ20121017138
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月28日 優先權日2012年5月28日
發明者李曉軍, 楊歡, 賀殿, 黃金程 申請人:蘭州大學