軟膠囊填充用液態組合物的製作方法

2023-05-10 07:53:56

專利名稱：：軟膠囊填充用液態組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及軟膠囊填充用液態組合物。
背景技術：
：含有油難溶性、粉末狀的有效成分的軟膠囊通常如下製備在食用油脂中分散有效成分製備分散液，將該分散液填充到以明膠作為膜的膠囊中，製備上述軟膠囊。此時，作為用於將有效成分穩定地分散在食用油脂中的分散劑，以往使用甘油脂肪酸酯或蜂蠟(參照專利文獻1)。但是，已知如果分散劑使用蜂蠟，則在生物體內有可能不能充分發揮有效成分的效果。因此，作為不使用蜂蠟而使有效成分穩定地分散在食用油脂中的技術方案，例如提出了通過甘油脂肪酸酯和氫化加工油脂的組合而使有效成分懸浮化而成的組合物(參照專利文獻2)等。然而，與使用蜂蠟的現有物相比，上述技術中有效成分的分散性存在問題，未必能夠令人滿意。專利文獻1:日本特開平7-138151號公報、段落"0019"專利文獻2:日本特開2005-112753號公報、段落"0020"
發明內容本發明的目的在於，提供不使用蜂蠟，且具有與使用蜂蠟的現有處方同等以上的油難溶性成分的分散穩定性的軟膠囊填充用液態組合物。另外，本發明的目的在於，提供油難溶性成分在生物體內的分散性比分散劑使用蜂蠟的情況良好的軟膠囊填充用液態組合物。本發明人為了解決上述課題而進行了深入研究，結果得到以下發現。(i)通過使用反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯作為用於分散油難溶性成分的分散穩定劑，即使不使用蜂蠟也將油難溶性成分穩定地分散在食用油脂中。(ii)如果進一步使用單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯，則油難溶性成分在人工胃液中的分散性得到顯著提高。本發明是基於上述發現而完成的，提供下述軟膠囊填充用液態組合物。SP，本發明涉及(1)軟膠囊填充用液態組合物，其為在食用油脂中分散油難溶性成分而成的組合物，其特徵在於，含有作為用於分散該油難溶性成分的分散穩定劑的反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯，禾口(2)上述(1)所述的軟膠囊填充用液態組合物，其特徵在於，進一步含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯。另外，本發明涉及(3)油難溶性成分在食用油脂中的分散方法，其特徵在於，包括將含有食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯的組合物混合以及攪拌的工序，禾口(4)上述(3)所述的分散方法，其特徵在於，組合物進一步含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯。本發明的軟膠囊填充用液態組合物不含有蜂蠟。本發明的軟膠囊填充用液態組合物具有與分散劑使用蜂蠟的現有物同等以上的油難溶性成分的分散穩定性。進一步地，如果本發明的軟膠囊填充用液態組合物含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯，則與分散劑使用蜂蠟的現有物相比，油難溶性成分在人工胃液中的分散性得到顯著提高。具體實施例方式本發明的軟膠囊填充用液態組合物為在食用油脂中分散油難溶性成分而成的組合物，含有作為用於分散該油難溶性成分的分散穩定劑的反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯。優選為進一步含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯的組合物。由於通過含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯，油難溶性成分在生物體內的分散性得到顯著提高，在生物體內充分發揮油難溶性成分(有效成分)的效果。側薩本發明中使用的食用油脂如果是可以作為油難溶性成分的載體使用的食用油脂，則不特別限制，可以舉出例如橄欖油、芝麻油、米油、紅花油、大豆油、玉米油、菜籽油、棕櫚油、棕櫚油精、棕櫚仁油、向日葵油、葡萄油、棉籽油、椰子油、花生油等植物油脂，中和甘油三脂肪酸酯，角鯊烯，魚油等。本發明中的食用油脂優選為植物油脂，特別優選為植物油脂的色拉油，其中，優選為紅花色拉油。在本發明中，可使用一種食用油脂，也可任意組合兩種以上來使用。油難溶性成分本發明中使用的油難溶性成分由親油性低的物質構成，構成了本發明的軟膠囊填充用液態組合物的有效成分。本發明中的油難溶性成分為粉末形態，指的是將該粉末lg加入到食用油脂100g中並在2(TC下混合時，在30分鐘內未溶解的物質。這種油難溶性成分可以舉出例如，維生素類(特別是抗壞血酸、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12等水溶性維生素)、擰檬酸、透明質酸、^粉等營養補充成分；蜂王漿提取物粉末(粉末)、蜂膠提取物粉末、篤斯越桔提取物粉末、傘菌提取物粉末、鯊魚軟骨提取物粉末、薑黃粉末、銀杏葉提取物粉末、武靴葉提取物粉末、其它動植物粉末、乳糖、低聚糖、殼聚糖、食物纖維等健康食品成分；或生藥提取物粉末、中藥、藥物組合物等藥效成分。其中，優選為篤斯越桔提取物粉末、銀杏葉提取物粉末、維生素類。油難溶性成分可使用一種或組合兩種以上來使用。反應甘油單酯本發明中使用的反應甘油單酯為從甘油與脂肪酸的酯化生成物或者甘油與油脂(甘油三酯)的酯交換反應生成物中儘可能地除去未反應的甘油而得到的，為含有甘油單酯(甘油單脂肪酸酯)、甘油二酯(甘油二脂肪酸酯)和甘油三酯(甘油三脂肪酸酯)的混合物。該反應甘油單酯100%中的甘油單酯的含量通常為約4060%，優選為約4555%。此外，反應甘油單酯100%中的甘油二酯的含量通常為約1540%，優選為約2030%。反應甘油單酯100%中的甘油三酯的含量通常為約110%，優選為約15%。上述反應甘油單酯的組成，即反應甘油單酯中的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的含量通過對反應甘油單酯用HPLC(高效液相色譜)進行分析來求得。具體地說，可以在以下所示的分析條件下分析反應甘油單酯，分析後，對於由數據處理裝置記錄在色譜圖上的對應於被檢樣品的各成分的峰，用積分儀測定峰面積。基於測定的峰面積，以面積百分率方式求得甘油單酯含量、甘油二酯含量和甘油三酯含量。以下示出HPLC分析條件。(HPLC分析條件)裝置高效液相色譜(型號LC-10AS;島津製作所社制)檢測器RI檢測器(型號RID-6A;島津製作所社制)色譜柱連接兩根GPC色譜柱(型號SH0DEXKF-802;昭和電工社制)柱溫40。C流動相THF流量1.0mL/min檢液注入量15iiL構成本發明中使用的反應甘油單酯的脂肪酸，優選舉出來源於可食用的動植物油脂的碳原子數為624的直鏈飽和脂肪酸(例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蠟酸等)等，更優選為棕櫚酸、硬脂酸、山嵛酸等。作為本發明中使用的反應甘油單酯的製法，可以舉出例如，(1)通過甘油與油脂的酯交換反應進行的製法、(2)通過甘油與脂肪酸的酯化反應進行的製法。以下(1)和(2)中分別簡要地示出了這些製法。(1)通過酯交換反應進行的反應甘油單酯的製法例如，將甘油和油脂以2:1的摩爾比加入到具有攪拌器、加熱用套管、擋板等的通常的反應容器中，例如加入氫氧化鈉作為通常催化劑並攪拌混合，在氮氣氣氛下，例如在約18026(TC、優選約20025(TC下加熱約0.515小時、優選約13小時進行酯交換反應。反應壓力條件優選為常壓下或減壓下。得到的反應液為含有甘油、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯等的混合物。反應結束後，中和殘留在反應液中的催化劑，接著，將反應液優選在減壓下蒸餾除去殘留的甘油，根據需要進行脫鹽、脫色、過濾等處理，最終得到相對於全部含有約4060%的甘油單酯的反應甘油單酯。(2)通過酯化反應進行的反應甘油單酯的製法例如，將甘油和脂肪酸以l:1的摩爾比加入到具有攪拌器、加熱用套管、擋板等的通常的反應容器中，根據需要添加酸或鹼作為催化劑，在氮氣或二氧化碳等任意惰性氣體氣氛下，例如在約18026(TC、優選約20025(TC下加熱約0.55小時、優選約13小時進行酯化反應。得到的反應液為含有甘油、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯等的混合物。反應結束後，中和殘留在反應液中的催化劑，接著，將反應液優選在減壓下蒸餾除去殘留的甘油，根據需要進行脫鹽、脫色、過濾等處理，最終得到相對於全部含有約4060%的甘油單酯的反應甘油單酯。反應甘油單酯例如為在商業上製備並銷售的水-AP-200(產品名，甘油單酯含量約52%，理研維他命株式會社制)、水-AV-200(產品名，甘油單酯含量約50%，理研維他命株式會社制)和*°工AB_200(產品名，甘油單酯含量約47%，理研維他命株式會社制)等，本發明中可使用這些市售品作為反應甘油單酯。細她輔本發明中使用的蒸餾甘油單酯為對上述反應甘油單酯進行純化、提高單酯體的含量而得到的，蒸餾甘油單酯100%中的單酯體的含量通常為約90%以上。蒸餾甘油單酯100%中的甘油單酯含量通過對蒸餾甘油單酯用HPLC在上述分析條件下進行分析來求得。具體地說，可以在上述HPLC分析條件下分析蒸餾甘油單酯後，對於由數據處理裝置記錄在色譜圖上的對應於被檢樣品的各成分的峰，用積分儀測定峰面積，基於測定的峰面積，以面積百分率方式求得甘油單酯的含量。本發明中使用的蒸餾甘油單酯的製備方法可以舉出例如用降膜式分子蒸餾裝置或離心式分子蒸餾裝置等真空蒸餾上述反應甘油單酯的方法。通過使用這些方法進行純化，可得到含有全部的約90%以上的甘油單酯的蒸餾甘油單酯。蒸餾甘油單酯中的甘油單酯含量的上限通常為99%左右。雙#薩隨酉旨本發明中使用的雙甘油脂肪酸酯為用業已公知的方法將作為雙甘油與脂肪酸的酯化生成物的雙甘油脂肪酸酯純化，使該雙甘油脂肪酸酯中的單酯體的含量相對於全部提高至約50%以上而得到的。優選單酯體的含量相對於全部為約70%以上。單酯體的含量的上限通常為96%左右。雙甘油脂肪酸酯中的單酯體的含量通過對雙甘油脂肪酸酯用HPLC在上述分析條件下進行分析來求得。具體地說，可以在上述HPLC分析條件下分析雙甘油脂肪酸酯後，對於由數據處理裝置記錄在色譜圖上的對應於被檢樣品的各成分的峰，用積分儀測定峰面積，基於測定的峰面積，以面積百分率的方式求得單酯體的含量。作為用作本發明中使用的單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯(以下也簡稱為雙甘油脂肪酸酯)的原料的雙甘油，可以舉出通常將少量的酸或鹼作為催化劑添加到甘油中，使其在氮氣或二氧化碳等任意惰性氣體氣氛下、例如在約18(TC以上的溫度下加熱，發生縮聚反應得到的甘油的平均聚合度為約1.52.4、優選平均聚合度為約2.0的雙甘油混合物。此外，雙甘油也可以為將縮水甘油或環氧氯丙烷等作為原料得到的雙甘油。反應結束後，根據需要可進行中和、脫鹽、脫色等處理。在本發明中，優選使用例如用蒸餾或柱色譜法等業已公知的方法將上述雙甘油混合物純化，使含有兩分子甘油的雙甘油含量高濃度化至全部的約50%以上、優選約70%以上、更優選約90%以上而得到的高純度雙甘油。作為用作本發明中使用的雙甘油脂肪酸酯的原料的脂肪酸，可以舉出例如碳原子數為624的直鏈飽和脂肪酸(例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蠟酸等)，不飽和脂肪酸(例如棕櫚油酸、油酸、反油酸、亞油酸、Y-亞麻酸、a-亞麻酸、花生四烯酸、蓖麻油酸、縮合蓖麻油酸等)，優選舉出癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸等。作為該脂肪酸，含有70%以上的癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸或油酸的脂肪酸可在6商業上購得，本發明中優選使用它們。該可在商業上購得的脂肪酸可以舉出例如商品名為(1)磁-122(日油社制)、(2)財"L-98(花王社制)、(3)肉豆蔻酸98(S3)油脂社制)、(4)NAA-142(日油社制)、(5)Af夕MY-98(花王社制)、(6)工*^卜，才^(日油社制)、(7)A*7夕0-V(花王社制)、(8)A*7夕0-P(花王社制)等。本發明中使用的雙甘油脂肪酸酯的優選製法簡要地如下所述。例如，將雙甘油和脂肪酸以約i:o.8i:1.2、優選約i:i的摩爾比加入到具有攪拌器、加熱用套管、擋板等的通常反應容器中，加入催化劑氫氧化鈉並進行攪拌混合，在氮氣氣氛下，將由酯化反應生成的水排出到體系外，同時在規定溫度下加熱。反應溫度通常為約18026(TC，優選為約200250°C。此外，反應壓力條件為減壓下或常壓下，反應時間為約0.515小時、優選約13小時。反應終點通常測定反應混合物的酸值，以酸值約12以下為基準來確定。得到的反應液為含有未反應的脂肪酸、未反應的雙甘油、雙甘油單脂肪酸酯、雙甘油二脂肪酸酯、雙甘油三脂肪酸酯、雙甘油四脂肪酸酯等的混合物。反應結束後，將得到的反應液冷卻至約12(TC以上且低於18(TC，優選約130°C150°C，接著加入酸來中和催化劑，優選放置約15分鐘1小時，未反應的雙甘油分離在下層時將其除去，得到雙甘油脂肪酸酯。進一步地，通過對該雙甘油脂肪酸酯例如用降膜式分子蒸餾裝置或離心式分子蒸餾裝置等進行分子蒸餾，或者用柱色譜法或液液萃取等業已公知的方法進行純化，可得到相對於全部，含有單酯體約50%以上、優選約70%以上的雙甘油脂肪酸酯。單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯例如為在商業上製備以及銷售的*°-A匿-100(商品名，理研維他命株式會社制)、*°工AD0-100V(商品名，理研維他命株式會社制)、水-ADL-100(商品名，理研維他命株式會社制)等，本發明中可使用這些市售品作為單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯。其它成分本發明的軟膠囊填充用液態組合物只要起到本發明的效果，則根據需要還可以含有上述食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯以及單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯以外的成分。其它成分可以舉出抗氧化劑(例如提取的生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯等)等。其它成分可使用一種或組合兩種以上來使用。組合物的製備方法本發明的軟膠囊填充用液態組合物通過將上述食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯混合併攪拌，同時使這些成分均勻地分散來製備。本發明的軟膠囊填充用液態組合物含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯時，通過將食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯和該雙甘油脂肪酸酯混合併攪拌，同時使這些成分均勻地分散來製備。具體地說，例如將食用油脂、反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯以及根據需要的雙甘油脂肪酸酯加熱至例如約609(TC、優選約708(TC並均勻地混合、攪拌後，將其冷卻至例如約406(TC，進而加入油難溶性成分並均勻地混合、攪拌，從而製備本發明的組合物。而且，反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯和雙甘油脂肪酸酯可使用預先將它們混合、加熱並使其熔融的混合物。對用於混合、攪拌的裝置不特別限制，例如可使用細胞破碎機、均相混合機(水壬-工'7夕一)等高速攪拌機或高速粉碎機。成分比例對本發明的軟膠囊填充用液態組合物100質量％中的食用油脂的含量不特別限定，但是例如通常為約2095質量％，優選為約2590質量％，更優選為約3080質量％。在本發明中，如果食用油脂的含量為上述範圍，則可使油難溶性成分充分地分散在食用油脂中，同時油難溶性成分在食用油脂中的分散穩定性良好。對本發明的軟膠囊填充用液態組合物100質量％中的油難溶性成分的含量不特別限制，但是例如通常為約170質量％，優選為約360質量％，更優選為約1050質量％。在本發明中，如果油難溶性成分的含量為上述範圍，則可使油難溶性成分充分地分散在食用油脂中。此外，由於油難溶性成分在食用油脂中的分散穩定性良好，在軟膠囊中不會產生油難溶性成分的分離。進一步地，使用軟膠囊填充用液態組合物製備的軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量充分，如果攝取該軟膠囊，則在生物體內充分發揮油難溶性成分的效果、例如生理活性等。對本發明的軟膠囊填充用液態組合物100質量％中的反應甘油單酯的含量不特別限制，但是例如通常為約O.515質量％，優選為約0.510質量％，更優選為約18質量％。在本發明中，如果該反應甘油單酯的含量為上述範圍，則油難溶性成分在食用油脂中的分散穩定性良好，因此在軟膠囊中不會產生油難溶性成分的分離。進一步地，軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量充分，如果攝取該軟膠囊，則在生物體內充分發揮油難溶性成分的效果。對本發明的軟膠囊填充用液態組合物100質量％中的蒸餾甘油單酯的含量不特別限制，但是例如通常為約O.515質量％，優選為約0.510質量％，更優選為約18質量％。在本發明中，如果該蒸餾甘油單酯的含量為上述範圍，則油難溶性成分在食用油脂中的分散穩定性良好，因此在軟膠囊中不會產生油難溶性成分的分離。進一步地，軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量充分，如果攝取該軟膠囊，則在生物體內充分發揮油難溶性成分的效果。本發明的軟膠囊填充用液態組合物含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯時，對該組合物100質量％中的該雙甘油脂肪酸酯含量不特別限制，但是例如通常為約0.051.5質量％，優選為約0.051質量％，更優選為約0.11質量％。在本發明中，如果該雙甘油脂肪酸酯含量為上述範圍，則在實施了下述人工胃液中的分散性試驗的情況下，油難溶性成分在人工胃液中的分散穩定性良好。即，油難溶性成分在生物體內的分散性充分。此外，軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量充分，因此如果攝取該軟膠囊，則在生物體內充分發揮油難溶性成分的效果。軟膠囊的製備按照常規方法，用以明膠為主要成分的膜包裹如此得到的軟膠囊填充用液態組合物，由此可製備軟膠囊。具體地說，例如可通過衝壓法將一定量的作為內容物的軟膠囊填充用液態組合物注入到兩塊明膠片之間來製備軟膠囊。油難溶性成分的分散方法通過將含有食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯的組合物混合併攪拌，可使油難溶性成分良好地分散在食用油脂中。包括這種將含有食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯的組合物混合併攪拌的工序的將油難溶性成分分散到食用油脂中的方法也為本發明的一種方案。優選將含有食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯以及單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯的組合物混合併攪拌。本發明的分散方法中的食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯和單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯、以及它們的優選方式與上述軟膠囊填充用液態組合物中的情況相同。作為將含有這些成分的組合物混合併攪拌的方法，與軟膠囊填充用液態組合物的製備中將含有食用油脂、油難溶性成分、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯以及單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯混合併攪拌的方法相同。例如，優選將食用油脂、反應甘油單酯、蒸餾甘油單酯以及單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯加熱至例如約6090°C、優選約708(TC並均勻地混合、攪拌後，將其冷卻至例如約4060°C，進而加入油難溶性成分並均勻地混合、攪拌。實施例以下根據實施例更具體地說明本發明，但本發明不限於這些實施例。1.柳衝絲船夜雄A麵燃實施例1將反應甘油單酯(商品名水-AB-200，甘油單酯含量約47%，理研維他命株式會社制)5.0g和蒸餾甘油單酯(商品名*°工AS-100，甘油單酯含量約98X，理研維他命株式會社制)5.Og加入到紅花色拉油(力一￥A-V、°>社制)80.0g中，將其加熱至80。C攪拌並溶解。將該溶液自然冷卻至5(TC，向其中加入核黃素(理研維他命株式會社制)O.3g和L-抗壞血酸(BASF武田e夕S>社制)9.7g並用混合機(型號々A卜，夕，？夕^T-25《一-〉'7夕，IKA-^">社制)進一步在8000rpm下混合、攪拌10分鐘。對得到的分散液進行真空脫氣處理後，冷卻至室溫，得到軟膠囊填充用液態組合物約100g(實施品1)。實施例2除了用反應甘油單酯(商品名水-Ap-200，甘油單酯含量約52%，理研維他命株式會社制)5.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約100g(實施品2)。實施例3除了用蒸餾甘油單酯(商品名水-AP400，甘油單酯含量約98%，理研維他命株式會社制)5.Og來替代實施例1中記載的蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約100g(實施品3)。比較例1除了用蜂蠟(商品名脫臭精製S'7口々高酸，七，'J力野田社制)5.0g來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約100g(比較品1)。比較例2除了用蒸餾甘油單酯(商品名水-AS-100，甘油單酯含量約98%，理研維他命株式會社制)10.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og和蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約100g(比較品2)。比較例3除了用反應甘油單酯(商品名水-AB-20Q，甘油單酯含量約47%，理研維他命株式會社制)10.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og和蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約lOOg(比較品3)。比較例4除了用反應甘油單酯(商品名水-AV-200，甘油單酯含量約50%，理研維他命株式會社制)10.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og和蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約lOOg(比較品4)。比較例5除了用反應甘油單酯(商品名水-Ap-200，甘油單酯含量約52%，理研維他命株式會社制)10.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og和蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約lOOg(比較品5)。比較例6除了用蒸餾甘油單酯(商品名水-AP-100，甘油單酯含量約98X，理研維他命株式會社制)10.Og來替代實施例1中記載的反應甘油單酯5.Og和蒸餾甘油單酯5.Og以外，與實施例1同樣地實施，得到軟膠囊填充用液態組合物約lOOg(比較品6)。2.試驗例軟膠囊填充用液態組合物的分離的評價分別將通過上述方法製備的各軟膠囊填充用液態組合物(實施品13和比較品16)30g加入離心管(容量50ml、帶塞)中，用離心機(型號SL-05，佐久間製作所社制)在轉數1500rpm下將其離心20分鐘。之後，從離心分離機中取出離心管，對離心管的樣品目視觀察有無油難溶性成分(核黃素和L-抗壞血酸)的分離。結果示於表l中。[表l]tableseeoriginaldocumentpage10實施品13中都完全沒有發生油難溶性成分的分離。由此可知，本發明的軟膠囊填充用液態組合物儘管未使用蜂蠟，也具有與使用有蜂蠟的軟膠囊填充用液態組合物(比較品l)同等的油難溶性成分的分散穩定性。另一方面，僅使用蒸餾甘油單酯的軟膠囊填充用液態組合物(比較品2和6)和僅使用反應甘油單酯的軟膠囊填充用液態組合物(比較品35)都發生油難溶性成分的分離，與實施品相比顯著差。3.碰魏細夜雄A麵燃實施例49和比較例79(1)用於製備軟膠囊填充用液態組合物的原材料1)紅花色拉油(力一年'A-Y">社制)2)核黃素(理研維他命株式會社制)3)l-抗壞血酸(basf-^">社制)4)反應甘油單酯(商品名水工Ab-200，甘油單酯含量約47X，理研維他命株式5)反應甘油單酯(商品名水工Ap-20q，甘油單酯含量約52%，理研維他命株式6)蒸餾甘油單酯(商品名水工As-100，甘油單酯含量約98X，理研維他命株式7)蒸餾甘油單酯(商品名水工Ap-100，甘油單酯含量約98X，理研維他命株式會社制)會社制)會社制)會社制)8)雙甘油脂肪酸酯(商品名*°工Adm-k)o，單酯體含量約81%，理研維他命株式會社制)9)雙甘油脂肪酸酯(商品名水工Ado-100V，單酯體含量約88%，理研維他命株式會社制)10)雙甘油脂肪酸酯(商品名水工Adl-100，單酯體含量約77%，理研維他命株式會社制)11)雙甘油脂肪酸酯(商品名水工Aj-208!v，單酯體含量約38%，理研維他命株式會社制)12)雙甘油脂肪酸酯(商品名*°工A0-71-de，單酯體含量約38%，理研維他命株式會社制)13)蜂蠟(商品名脫臭精製s'7口々高酸，七，'j力野田社制)(2)原材料的配合組成表2示出了實施例49和比較例79中的軟膠囊填充用液態組合物(實施品49和比較品79)的製備中使用的原材料的配合組成。其中，實施品49為本發明的實施例49中製備的組合物，比較品79為與它們相對的在比較例79中製備的組合物。[表2]tableseeoriginaldocumentpage12(3)製備方法根據表2所示的配合J餾甘油單酯和/或雙甘油脂肪!使這些成分溶解於該色拉油中,維他命株式會社制)和L-抗壞血酸(BASF-^">社制)並用混合機(型號々A卜，夕，夕^t-25《一-〉7夕，ika-y"°>社制)進一步在8000rpm下混合、攪拌10分鐘。對得到的分散液進行真空脫氣處理後，冷卻至室溫，得到軟膠囊填充用液態組合物約lOOg(實施品49和比較品79)。4.軟膠囊填充用液態組合物的評價對用上述方法製備的各軟膠囊填充用液態組合物(實施品49和比較品79)實施下述試驗。結果示於表3中。(1)油難溶性成分的分離的評價分別將各軟膠囊填充用液態組合物(實施品49和比較品79)30g加入到離心管(容量50ml、帶塞)中，用離心機(型號SL-05，佐久間製作所社制)在轉數1500rpm下將其離心20分鐘。之後，從離心分離機中取出離心管，對離心管的樣品目視觀察有無油難溶性成分(核黃素和L-抗壞血酸)的分離。(2)油難溶性成分在人工胃液中的分散性評價將軟膠囊填充用液態組合物(實施品49和比較品79)lg和約36°C的人工胃液(使鹽酸/NaC1/離子交換水的質量比為7/2/991來製備的人工胃液)99g加入到200ml容量玻璃制燒杯中，用攪拌機(產品名'J一7>壬一夕一，型號BL-600，新東科學社制，裝配5cm直徑4葉片型攪拌翼1段)在約36°C的溫水浴中攪拌30分鐘，使軟膠囊填充用液態組合物分散在人工胃液中。用分析用濾紙No.2(直徑125mm，7卜'K>於7夕社制)自然過濾得到的分散液，分離殘留在該濾紙上的殘渣和濾液。將得到的濾液10g量取到皿(直徑70mm，高度50mm)中，在IO(TC的培養箱內熱風乾燥1小時後，測定殘留在該皿上的乾燥物的質量。根據測定的乾燥物的質量和下式，求出油難溶性成分的溶出率(％)。此外，對通過上述攪拌機進行的攪拌時間為60分鐘的情況也實施相同的評價試驗，求出溶出率(％)。[數學式l]溶出率w)-乾燥物的質量(mg)xH)-m(mg、謂320(mg)而且，上述式中的數值之中，"198(mg)"相當於人工胃液99g中含有的NaCl的質量，"320(mg)"相當於軟膠囊填充用液態組合物lg中含有的油難溶性成分的質量。[表3]tableseeoriginaldocumentpage14由表3的結果可知，實施品47都完全未發生油難溶性成分的分離，此外與分散劑使用蜂蠟的情況(比較品9)相比，油難溶性成分在人工胃液中的溶出率顯著提高。另一方面，雖然含有反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯、但使用單酯體含量未在50%以上的雙甘油脂肪酸酯的情況(實施品8和9)下，未產生分離，但是溶出率差，此外，在未使用蒸餾甘油單酯或反應甘油單酯中的任意一種的情況(比較品7和8)下，都產生油難溶性成分的分離。產業上的可利用性本發明的軟膠囊填充用液態組合物不含有蜂蠟，但油難溶性成分的分散穩定性良好，在軟膠囊中不發生油難溶性成分的分離。進一步地，本發明的軟膠囊填充用液態組合物如果含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯，則油難溶性成分在生物體內的分散性得到顯著提高，所以在生物體內充分發揮油難溶性成分的效果，例如生理活性等。因此，本發明的軟膠囊填充用液態組合物對於將油難溶性成分作為有效成分的軟膠囊的製備是有用的。1權利要求一種軟膠囊填充用液態組合物，其為在食用油脂中分散油難溶性成分而成的組合物，其特徵在於，含有作為用於分散該油難溶性成分的分散穩定劑的反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯。2.根據權利要求1所述的軟膠囊填充用液態組合物，其特徵在於，進一步含有單酯體含量為50%以上的雙甘油脂肪酸酯。全文摘要本發明涉及軟膠囊填充用液態組合物，其為在食用油脂中分散油難溶性成分而成的組合物，其特徵在於，含有作為用於分散該油難溶性成分的分散穩定劑的反應甘油單酯和蒸餾甘油單酯。文檔編號A61K47/44GK101772352SQ20088010185公開日2010年7月7日申請日期2008年4月28日優先權日2007年9月27日發明者飯塚正男申請人:理研維他命株式會社